жевательные составы с экстрактом коры магнолии быстрого высвобождения

Формула изобретения

1. Жевательный продукт для освежения дыхания, включающий основу и нанесенный на нее по меньшей мере один слой покрытия, который содержит противомикробное средство быстрого высвобождения, представляющее собой синергическое соотношение экстракта коры магнолии и поверхностно-активного вещества, находящееся в пределах от приблизительно 1 части экстракта коры магнолии на 1 часть поверхностно-активного вещества до приблизительно 4 частей экстракта коры магнолии на 1 часть поверхостно-активного вещества.

2. Жевательный продукт по п.1, где поверхностно-активное вещество является бактерицидным.

3. Жевательный продукт по п.1, где поверхностно-активное вещество представляет собой соль, выбранную из группы, включающей натриевую соль и аммониевую соль.

4. Жевательный продукт по п.1, где поверхностно-активное вещество является анионным.

5. Жевательный продукт по п.1, где поверхностно-активное вещество представляет собой натрий лаурилсульфат и содержится в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 2% веса жевательного продукта.

6. Жевательный продукт по п.5, где указанное синергическое соотношение экстракта коры магнолии и натрий лаурилсульфата составляет приблизительно 2 части экстракта коры магнолии на 1 часть натрий лаурилсульфата.

7. Жевательный продукт по п.1, где поверхностно-активное вещество составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 1,0% жевательного продукта.

8. Жевательный продукт по п.1, где поверхностно-активное вещество представляет собой жирную кислоту или глицерид.

9. Жевательный продукт по п.1, представляющий собой жевательную резинку или жевательную конфету.

10. Жевательный продукт по п.1, где быстро высвобождаемое противомикробное средство инкапсулировано в гуммиарабик.

11. Жевательный продукт по п.1, где быстро высвобождаемое противомикробное средство инкапсулировано в глазировочную матрицу, затем включаемую в покрытие указанного жевательного продукта.

12. Жевательный продукт по п.1, где быстро высвобождаемое противомикробное средство включено в глазурь, нанесенную распылением на поверхность жевательного продукта.

13. Жевательный продукт по п.1, где быстро высвобождаемое противомикробное средство включено в многослойную глазурь, нанесенную на жевательный продукт.

14. Жевательный продукт по п.1, где указанное быстро высвобождаемое противомикробное средство инкапсулировано в жевательный продукт путем двойного или тройного прессования.

15. Жевательный продукт по п.1, где он представляет собой многозвенную систему.

16. Жевательный продукт по п.1, где указанное быстро высвобождаемое противомикробное средство инкапсулировано в биологически разлагаемую полимерную матрицу, затем включенную в глазурь, нанесенную на жевательный продукт.

17. Жевательный продукт для освежения дыхания, содержащий:

а) основу, включающую нерастворимую в воде часть и часть, растворимую в воде; и

б) слой глазури на указанной основе, содержащий эффективное количество противомикробного средства, включающего синергическое соотношение экстракта коры магнолии и поверхностно-активного вещества, находящееся в пределах от приблизительно 1 части экстракта коры магнолии на 1 часть поверхностно-активного вещества до приблизительно 4 частей экстракта коры магнолии на 1 часть поверхостно-активного вещества.

18. Жевательный продукт по п.17, где он представляет собой жевательную резинку.

19. Жевательный продукт по п.17, где он представляет собой жевательную конфету.

20. Способ получения жевательного продукта для освежения дыхания, включающий получение основы продукта и последующее нанесение на основу жевательного продукта глазури из однородной смеси, включающей синергическое соотношение по меньшей мере 1 части экстракта коры магнолии на 1 часть поверхностно-активного вещества, в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 10% общего веса жевательного продукта.

21. Способ по п.20, где жевательный продукт представляет собой жевательную резинку.

Описание изобретения к патенту

Родственные заявки США

Утверждается приоритет временной заявки США с серийным номером № 60/742361, поданной 2 декабря 2005 года.

Техническая область

Настоящее изобретение в основном касается кондитерских составов, более конкретно оно касается кондитерских составов для ухода за полостью рта, содержащих экстракт коры магнолии, а также способов получения и использования указанных кондитерских составов.

Предпосылки настоящего изобретения

Существует значительный потребительский спрос на продукты, которые освежают дыхание и уничтожают бактерии в полости рта. Продукт для ухода за полостью рта, обладающий эффектом освежения дыхания и бактерицидным эффектом, представляет собой удобный способ доставки в целях дезинфекции полости рта и освежения дыхания. Бактерии полости рта, в частности бактерии, находящиеся на языке, продуцируют летучие серные соединения, которые являются причиной неприятного дыхания. Освежение дыхания, безусловно, представляет собой очень важную часть будничной жизни.

Для того чтобы поддерживать необходимую гигиену полости рта, на протяжении всего дня следует неоднократно проводить дезинфекцию полости рта, а также освежение дыхания. Однако проведение дезинфекции полости рта или освежения дыхания может быть трудным или неудобным, это зависит от характера требуемого освежения, а также от той ситуации, в которой этот процесс должен происходить. Общеизвестными способами ухода за полостью рта, пригодными для домашних условий, являются: чистка зубной щеткой, использование зубных нитей (флоссов), очистка языка или полоскание горла с применением разнообразных приспособлений и составов. Однако такие приспособления и составы менее удобны вне дома, где «удобства» ванной и туалета могут быть недостаточны, недоступны или негигиеничны.

Зубной налет представляет собой микробные отложения, образующиеся на зубах при коротком времени их чистки щеткой. Исследователи описывают этот налет как мягкую, плотную массу, которая в основном содержит разнообразные бактерии, а также определенное количество остатков клеток, образующихся за то непродолжительное время, в течение которого воздерживаются от чистки зубов щеткой. При полоскании водой зубной налет не удаляется. Позже исследователи признали, что этот налет представляет собой биологическую пленку. Зубной налет описывают как разнотипное сообщество микроорганизмов, находящихся на поверхности зубов в виде биологической пленки. Эта биологическая пленка встроена во внеклеточную матрицу полимеров, создаваемую как поверхностью зуба, так и микроорганизмами. Общепризнано, что уменьшению зубного налета способствуют чистка зубов, свежесть дыхания, а также здоровые десны. Однако биологическая пленка зубного налета очень стойка к воздействию противомикробных средств.

Противомикробные средства, продемонстрировавшие способность уменьшать зубной налет, включают в себя хлоргексидин, цетилпиримидинхлорид (СРС), триклозан и дельмопинол. Все они представляют собой лекарственные и синтетические средства. Было также обнаружено, что наряду с другими эфирными маслами в носителе на основе спирта, налет уменьшают эфирные масла, типа тимола, эвкалиптового масла, метилсалицилата и ментола. Несмотря на то, что тимол наиболее эффективен в уменьшении налета, однако у него неприятный вкус. Обычно полезное действие этих масел определяется присутствием спирта, увеличивающего растворимость указанных масел, а также проницаемость их сквозь пленку налета. Несмотря на то, что высокие концентрации спирта пригодны для гигиены полости рта (например, в виде средств для очистки полости рта), при их применении в оральных составах (типа жевательных резинок, съедобных пленок и кондитерских изделий и т.п.) может оставаться горькое послевкусие.

Активнодействующий ингредиент или его комбинация, полезное действие которой может заключаться или в удалении налета, предотвращении или замедлении его образования, или в противовоспалительном действии, которое должно помогать поддерживать здоровое состояние десен и способствовать их оздоровлению, а также освежению дыхания. Известно о включении активнодействующих агентов в состав жевательных резинок, это делается для того, чтобы обеспечить полезные для полости рта эффекты, включая освежение дыхания и бактерицидные свойства. Такие системы имеют преимущества, обеспечивая быстрый, эффективный и удобный способ доставки.

Краткое содержание настоящего изобретения

Настоящее изобретение ориентировано на освежающие дыхание составы, которые можно использовать в различных съедобных кондитерских продуктах. Один аспект настоящего изобретения ориентирован на использование съедобных продуктов (типа жевательной резинки, жевательной карамели и мягких таблеток) человеком, а продуктов, типа собачьих бисквитов - животными, причем указанные кондитерские продукты содержат состав, освежающий дыхание по настоящему изобретению.

В соответствии с настоящим изобретением неожиданно было обнаружено, что экстракт коры магнолии в сочетании с определенными поверхностно-активными агентами обладает синергическим действием, подавляя рост бактерий, вызывающих образование зубного налета. Сочетание экстракта коры магнолии с отобранными поверхностно-активными агентами демонстрирует усиление активности против роста налета, указанное усиление происходит как при избытке экстракта коры магнолии, так и при избытке поверхностно-активного вещества.

Настоящее изобретение касается также кондитерских составов, содержащих экстракт коры магнолии в сочетании с поверхностно-активным агентом и предназначенных для бактерицидного действия, и обладающих свойствами освежать дыхание. Более конкретно, настоящее изобретение касается таких средств доставки в полость рта, имеющих быстрое высвобождение, как жевательная резинка, жевательная карамель, мягкие таблетки или других съедобных продуктов, которые содержат эффективное количество экстракта коры магнолии и поверхностно-активного агента, и при потреблении которых заявляемый состав эффективно инактивирует или уничтожает микробы в полости рта, а также освежает дыхание. В состав жевательного съедобного продукта дополнительно, в целях синергического увеличения эффективности экстракта коры магнолии, добавляют поверхностно-активное вещество.

В одном аспекте настоящего изобретения кондитерский состав, предназначенный для освежения дыхания потребителя жевательной резинки, включает быстро высвобождаемое средство доставки в полость рта, а также эффективное количество противомикробного средства, включающего синергическое соотношение экстракта коры магнолии и поверхностно-активного агента, причем указанное синергическое соотношение составляет по меньшей мере приблизительно 1 часть экстракта коры магнолии на 1 часть поверхностно-активного агента.

Пригодные поверхностно-активные агенты включают (но ими не ограничены): соли калия, аммония или натрия. Соли натрия включают анионактивные ПАВ, типа алкилсульфатов, включая натрий лаурилсульфат, натрий лауретсульфат и т.п. Другие соли натрия включают натрий лауроилсаркосинат, натрий брасслат и им подобные. Подходящие соли аммония включают аммоний лаурилсульфат, аммоний лауретсульфат, аммоний лауроилсаркосинат, аммоний брасслат, аммоний кокамидопропилбетаин и им подобные. Другие пригодные поверхностно-активные агенты включают эмульгаторы, которыми могут быть жирные кислоты (например, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, олеиновая кислота и линолевая кислота), их соли, глицеролмоностеарат, глицеролтриацетат, лецитин, моно- и триглицериды, а также ацетилированные моноглицериды. Как будет описано ниже, некоторые подходящие поверхностно-активные агенты демонстрируют также индивидуальные бактерицидные (уничтожающие микроорганизмы) свойства.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается процесс получения состава для ухода за полостью рта. Этот процесс предусматривает: включение в рецептуру противомикробного средства экстракта коры магнолии и поверхностно-активного агента в виде синергического соотношения, при их количестве от приблизительно 0,05 весовых % до приблизительно 10 весовых % от общего веса состава; смешивание всех ингредиентов вплоть до получения однородной смеси; и последующее формование из полученной смеси требуемой оболочки для состава для ухода за полостью рта.

В еще одном аспекте настоящего изобретения процесс получения состава для ухода за полостью рта предусматривает: включение в рецептуру противомикробного средства экстракта коры магнолии и поверхностно-активного агента в виде синергического соотношения при их количестве от приблизительно 0,05 весовых % до приблизительно 10 весовых % от общего веса состава; и инкапсулирование указанного противомикробного средства в состав для ухода за полостью рта.

Подробное описание настоящего изобретения

Известно, что жевательные кондитерские продукты (типа жевательных резинок) можно использовать в качестве носителей для доставки в полость рта компонентов, обеспечивающих такие полезные свойства, как освежение дыхания и бактерицидные действия в полости рта. Преимущество таких систем состоит в том, что потребитель обеспечивается удобным и недорогим способом поддержания гигиены полости рта и свежего дыхания на протяжении всего дня. Настоящее изобретение ориентировано на обладающие противомикробными свойствами жевательные кондитерские составы, содержащие быстро высвобождающийся экстракт коры магнолии и поверхностно-активный агент.

Настоящее изобретение ориентировано также на способ снижения или уничтожения находящихся в полости рта микроорганизмов, который происходит путем пережевывания жевательного кондитерского продукта, содержащего кондитерский состав, включающий экстракт коры магнолии и поверхностно-активный агент. Подходящие кондитерские продукты включают жевательные резинки, жевательную карамель, мягкие таблетки и бисквиты, которые согласно настоящему изобретению содержат быстро высвобождающийся экстракт коры магнолии и поверхностно-активный агент.

Термин «пережевывание» включает действия, при которых съедобный продукт целиком или частично расходуется при его помещении в рот, путем жевания, сосания или растворения. Ожидается, что более продолжительное удерживание указанного продукта во рту должно быть связано с более сильным уменьшением количества микроорганизмов, находящихся в полости рта. Эффективная продолжительность пережевывания составляет от 3-5 мин до 20-30 мин.

Используемый в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения термин «быстрое высвобождение» касается действия съедобных ингредиентов, скорость высвобождения которых выше, чем скорость высвобождения жевательных съедобных продуктов, например жевательных резинок, полученных стандартным процессом нанесения покрытий. Обычно быстрое высвобождение создается ингредиентами, которые первыми высвобождаются из съедобного ингредиента (например, противомикробного ингредиента), включенного согласно настоящему изобретению в жевательную резинку.

Настоящее изобретение включает быстро высвобождаемый экстракт коры магнолии в качестве активного компонента, имеющего бактерицидное действие в полости рта. Известно, что экстракт коры магнолии обладает бактерицидными свойствами и противогрибковым действием. Например, магнолол и гонокиол являются двумя компонентами экстракта коры магнолии, обладающими противомикробной активностью.

Используемый в настоящем изобретении экстракт коры магнолии может быть получен от O'Laughlin Industries Co., LTD, Guang Zhou Masson Pharmaceutical Co., Honsea Sunshine Bioscience and Technology Co. Экстракт коры магнолии получают в виде порошка. Указанный экстракт растворяют вместе с ароматизатором, и, перед тем, как приготовить продукт для ухода за полостью рта, в целях растворения его можно нагреть. Из экстракта коры магнолии, используя стандартную технологию составления рецептур, можно приготовить разнообразные продукты для ухода за полостью рта.

В то время как уничтожить бактерии в растворе сравнительно легко, биологическая пленка в виде зубного налета представляет собой сложную среду, обеспечивающую защиту от окружающей угрозы как отдельным бактериям, а также синергию между видами бактерий (Sharma A. et al., 2005, Oral Microbiology and Immunology, 20: 39-42). Поэтому по сравнению с простым тестом на уничтожение микроорганизмов намного труднее показать реальную эффективность противомикробного средства в отношении зубного налета, закончившего начальный рост. Диффузия в биологическую пленку ограничена, а бактерии внутри объема этой пленки защищены от воздействия противомикробного средства внеклеточным веществом, типа глюкана и полисахаридов декстрана. Поэтому, вероятно, легче предотвратить образование налета, чем удалить его по окончании начального роста.

В соответствии с настоящим изобретением противомикробное действие экстракта коры магнолии усиливается за счет объединения с поверхностно-активным агентом. Несмотря на то, что не подразумевается, что настоящее изобретение ограничено какой-либо определенной теорией, предполагается, что сочетание поверхностно-активного вещества с эффективным количеством экстракта коры магнолии способно обеспечить такой жевательный продукт, который способствует уменьшению биологической пленки налета на зубах, а также в других зонах полости рта, типа языка. Предполагается, что комбинация экстракта коры магнолии с подходящим поверхностно-активным агентом может предотвратить прикрепление бактерий к пелликуле. Такая жевательная резинка способна замедлить или предотвратить увеличение налета. Далее жевательный продукт по настоящему изобретению, объединенный с ферментами, дополнительными поверхностно-активными агентами, абразивами и их комбинациями, может быть эффективен в удалении уже существующего зубного налета.

Предпочтительным поверхностно-активным агентом является такое средство, которое увеличивает растворимость экстракта коры магнолии и которое можно использовать в качестве пищевой добавки. Пригодные поверхностно-активные агенты включают (но ими не ограничены): стандартные ПАВ, мыла, смачивающие средства, а также эмульгаторы. Некоторые примеры ПАВ включают (но ими не ограничены): соли калия, аммония или натрия. Соли натрия включают анионактивные ПАВ, типа алкилсульфатов, включая натрий лаурилсульфат, натрий лауретсульфат и т.п. Другие соли натрия включают натрий лауроилсаркосинат, натрий брасслат и им подобные. Подходящие соли аммония включают аммоний лаурилсульфат, аммоний лауретсульфат, аммоний лауроилсаркосинат, аммоний брасслат, аммоний кокамидопропилбетаин и им подобные. Другие пригодные поверхностно-активные агенты включают эмульгаторы, которые могут представлять собой жирные кислоты (например, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, олеиновую кислоту и линолевую кислоту), их соли, глицеролмоностеарат, глицеролтриацетат, лецитин, моно- и триглицериды, а также ацетилированные моноглицериды. Как это будет описано ниже, некоторые подходящие поверхностно-активные агенты демонстрируют также индивидуальные бактерицидные (уничтожающие микробов) свойства.

Жевательный продукт может также включать в себя дополнительные ингредиенты, которыми могут быть противомикробные средства. Помимо этого указанные дополнительные ингредиенты, освежающие дыхание и осуществляющие гигиену полости рта, могут содержать приемлемые с пищевой точки зрения соли цинка или меди, охлаждающие агенты, пирофосфаты или полифосфаты, а также им подобные.

Настоящее изобретение включает также способ лечения, осуществляемый в целях снижения количества бактерий или их активности в полости рта. Метод предусматривает следующие стадии: приготовление жевательного продукта, содержащего экстракт коры магнолии в таком количестве, которое, в сочетании с поверхностно-активным агентом, достаточно для уничтожения или дезактивирования бактерий полости рта, а также потребление указанной жевательной резинки субъектом, нуждающимся в таком лечении. Благодаря этому лечению количество бактерий в ротовой полости указанного субъекта снижается или эти бактерии инактивируются.

В одной форме жевательный продукт готовят с быстро высвобождаемым средством доставки в полость рта таким образом, чтобы в полость рта доставлялось по меньшей мере от приблизительно 0,001% до приблизительно 2,0% экстракта коры магнолии. В другой форме жевательный продукт составлен таким образом, чтобы в полость рта доставлялось по меньшей мере 0,01% экстракта коры магнолии. Для того чтобы увеличить эффективность жевательного продукта в качестве средства доставки в указанный состав добавляют одно или более поверхностно-активных агентов.

В соответствии с одним вариантом настоящего изобретения в жевательном продукте присутствует одно или более поверхностно-активных агентов, их концентрация составляет от приблизительно 0,001% до приблизительно 2,0%. В составе такого жевательного продукта экстракт коры магнолии объединен с поверхностно-активным агентом в таком синергическом соотношении, которое обеспечивает увеличение эффективности уничтожения микроорганизмов. Указанное синергическое соотношение составляет от приблизительно 1 части экстракта коры магнолии на 1 часть поверхностно-активного агента до приблизительно 4 частей экстракта коры магнолии на 1 часть поверхностно-активного агента. Одним особенно эффективным поверхностно-активным агентом является натрий лаурилсульфат, а особенно эффективным с синергической точки зрения является состав, содержащий 2 части экстракта коры магнолии на 1 часть натрий лаурилсульфата.

Принимая во внимание, что экстракт коры магнолии представляет собой гидрофобное соединение, имеется несколько средств доставки в полость рта, которые можно использовать в целях увеличения высвобождения экстракта коры магнолии из жевательного продукта. Например, в жевательной резинке ее кондитерская основа является гидрофобной, а это также препятствует высвобождению экстракта коры магнолии. В различных вариантах изобретательских кондитерских составов экстракт коры магнолии, объединенный с поверхностно-активным веществом, можно инкапсулировать, высушить распылением или включить в состав покрытия; это делается для того, чтобы облегчить и ускорить высвобождение указанного экстракта в полость рта.

В целях оценки эффективности экстракта коры магнолии проводился in vitro анализ трех поддесневых бляшкообразных вирусных бактерий, связанных с наличием дурного запаха изо рта. Порядок определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) был следующим. В качестве положительного эталона использовали хлоргексидин, а в качестве отрицательного - стерильную воду. В качестве растворителя экстракта коры магнолии использовался ментол и Твин 80. Твин 80 известен под стандартным названием Polysorbate 80. Для описанного анализа использовали микротитровальные пластины с 96 ячейками. В каждой из ячеек находились бактерии в количестве 5×10⁵ колониеобразующих единиц/мл (КОЕ/мл), периодически разбавляемые адаптогенами, а также среда для роста бактерий. Все бактериальные культуры стационарно инкубировали при 37°С. Рост бактерий оценивали спустя 48 ч, используя для этого спектрофотометрический анализ при 660 нм. Минимальная ингибирующая концентрация для каждой из анализируемых бактерий определялась как такая минимальная концентрация испытуемого соединения, при которой мутность ограничивается поглощением, составляющим менее 0,05 при 660 нм.

Минимальные бактерицидные концентрации (МВС) определяли с использованием микротитровальных пластины с 96 ячейками, при этом периодически проводилось разбавление, описанное выше для определения MIC. Периодическое разбавление культур в ячейках продемонстрировало, что никакого видимого роста не произошло, и 10 мкл культуры поместили на три одинаковые пластины с кровяным агаром. После проведения на этих пластинах инкубирования в течение 48 ч при 37°С был проведен подсчет жизнеспособных колоний. В первичном инокуляте для каждой из испытуемых бактерий была определена величина КОЕ/мл. Значение МВС определялось как такая самая низкая концентрация испытуемого соединения, при которой уничтожается по крайней мере 99,9% клеток, находящихся в первичном инокуляте.

Результаты проведенных исследований по определению минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) для экстракта коры магнолии были следующими. Значение MIC для 90% экстракта коры магнолии в случае Streptococcus mutans составило 15,62 мкг/мл. В случае Porphyromonas gingivalis величина MIC для 90% экстракта коры магнолии равна 3,91 мкг/мл, а для 65% экстракта коры магнолии - 7,82 мкг/мл. В случае Fusobacterium nucleatum значение MIC для 90% экстракта коры магнолии составило 3,91 мкг/мл, а величина МВС - 7,82 мкг/мл. В отношении того же самого микроорганизма значения MIC и МВС для 65% экстракта коры магнолии составили 7,82 мкг/мл. Хлоргексидин использовался как положительный эталон, величина MIC и МВС в хлоргексидине для всех трех указанных типов бактерий составила 1,25 мкг/мл. Растворитель, представляющий собой воду с 10% добавкой метанола и 3,8% добавкой Твин 80, не оказал существенного влияния ни на один из трех исследуемых микроорганизмов.

Известно также, что экстракт коры магнолии эффективен в отношении Actinobacillus actinomyecetemcomintans, Prevotella intermedia, Micrococcus luteus и Bacillus subtilis, Veilonella disper, Capnocytophaga gingivalis, а также в отношении микроорганизмов периодонта (Chang В. et al., 1998, Planta Medica, 64: 367-369). Многие патогенные микроорганизмы человека связаны с заболеваниями периодонта (Schreiner Н.С. et al., 2003, PNAS 100:7295-7300). Известно также, что многие указанные выше виды микроорганизмов группируются вместе, образуя биологическую пленку (Richard A.H. et al., 2003, Trends in Microbiology 11:94-100).

Помимо описанных выше результатов, действие экстракта коры магнолии на формирование биологической пленки и на ее удаление сравнивали с действием различных травяных и природных ингредиентов. Сравнительные исследования проводились с использованием экстракта зеленого чая, экстракта чая оолонг, лакричника и экстракта коры магнолии. Указанное сравнительное исследование включало в себя: определение растворимости в воде, этаноле, смеси вода:этанол и других растворителях (например, твина в воде); величин MIC для роста S.mutans и MIC для формирования биологической пленки S.mutans в пластинах с 96 ячейками; а также действие S.mutans на отслойку биологической пленки.

Зеленый чай растворим в воде; все другие вещества, как было обнаружено, растворяются в смеси вода:этанол = 2:1. Экстракт коры магнолии также был растворим в 0,01 мкл 50% раствора Твин 80 в воде.

Для оценки влияния Streptococcus mutans на формирование биологической пленки использовались микротитровальные пластины с 96 ячейками. Каждую из ячеек, содержащую S.mutans (5×10⁶ КОЕ/мл), периодически разбавляли исследуемыми соединениями и питательной средой (BHI с 5% сахарозой). Контрольные образцы включали питательную среду, но не содержали исследуемых соединений. Все пластины инкубирования в течение 48 ч при 37°С в аэробных условиях, рост оценивали спустя 48 ч спектрофотометрически (660 нм), используя для этого считывающее устройство для микротитровальных пластин. После этого супернатант, содержащий неприкрепленные клетки, удалили из каждой ячейки методом аспирации, а массу прикрепившейся биологической пленки растворили в 200 мкл 1N NaOH. Оптическую плотность измеряли при 660 нм, используя для этого считывающее устройство для микротитровальных пластин. В качестве положительного эталона применяли хлоргексидин (40 мкг/мл).

Для дальнейшей оценки влияния S.mutans на отслойку биологической пленки использовались стерильные микротитровальные пластины с 96 ячейками, в каждую из которых был инокулирован S.mutans (5×10⁶ КОЕ/мл). Добавили питательную среду (бульон экстракта мозг-сердце, ВHI с 5% сахарозой) и в целях формирования биологической пленки в течение 48 ч проводили инкубирование при 37°С в аэробных условиях. Спустя 48 ч неприкрепленный супернатант подвергли аспирации, а потом периодически разбавляли. К полученной сформировавшейся биологической пленке добавили исследуемые соединения и провели инкубирование в течение 48 ч при 37°С в аэробных условиях. Контрольные образцы содержали растворитель, но не содержали исследуемых соединений. Спустя 30 мин супернатант аспирировали из ячеек, а оставшуюся биологическую пленку растворили в 200 мкл 1N NaOH. Количественную оценку проводили спектрофотометрически при 660 нм, используя для этого считывающее устройство для микротитровальных пластин. В качестве положительного эталона применяли хлоргексидин. Если под действием исследуемых соединений произошла отслойка биологической пленки, то спектрофотометрическое поглощение или оптическая плотность (OD) должны уменьшиться по сравнению с необработанными контрольными образцами.

Ниже в таблице 1 приведены результаты сравнительного анализа в виде значений мкг/мл для каждого из соединений. В указанной таблице 1, а также и в следующих таблицах экстракт коры магнолии обозначен МВЕ, а хлоргексидин, используемый в качестве положительного эталона, обозначен СНХ.

Таблица 1
Сравнительное действие на MIC и биопленку, мкг/мл
Эталон	Зеленый чай	Оолонг чай	Лакричник	МВЕ	СНХ
Рост MIC	250	1000	250	7,8	2,5
MIC, формирование биопленки	250	250	250	7.8	2,5
MIC, отслойка биопленки	>1000	>1000	>10000	>1000	>10

Из данных, приведенных в таблице 1, видно, что ни одно из исследуемых соединений не было эффективнее хлоргексидина по удалению образовавшейся биологической пленки. Экстракт зеленого чая, экстракт лакричника и экстракт коры магнолии способны сдерживать образование биологической пленки S.mutans, ингибируя рост бактерий, поскольку величины MIC для роста и для формирования биологической пленки идентичны. Оолонг чай не подавляет плангтонный рост, но более эффективен в подавлении роста биологической пленки. Экстракт коры магнолии наиболее эффективен для сдерживания как роста, так и формирования биологической пленки, и его эффективность имеет значение в пределах аналогичного параметра для положительного эталона - хлоргексидина.

Несмотря на то, что полезно показать сравнительное действие экстракта коры магнолии на формирование биологической пленки и на рост MIC, приведенный далее тест не способен эффективно имитировать in vivo действие продукта для ухода за полостью рта на возникновение биологической пленки. В ситуации in vivo активнодействующее вещество может воздействовать на налет в течение определенного периода времени с заданной частотой (например, по 5 минут три раза в день). Потому была проведена серия сравнительных экспериментов для имитации использования потенциальных активных ингредиентов in vivo. Для того чтобы осуществить указанные исследования, были приготовлены слюносодержащие композиции, составы которых приведены ниже в таблицах 2 и 3.

Таблица 2
Слюносодержащие буферные композиции (стерилизованы на фильтре после приготовления)
Соединение	мг/л
Хлорид аммония	233
Хлорид кальция, дигидрат	210
Хлорид магния, гексагидрат	43
Хлорид калия	1162
KH2PO 4	354
Тиоцианат калия	222
Цитрат натрия	13
Бикарбонат натрия	535
Na2HPO4	375
Мочевина	173

Таблица 3
Среда, содержащая слюну с добавками (стерилизована на фильтре после приготовления)
Ингредиент	Весовые %
Неразбавленная слюна	25
Буфер для слюны	45
Модифицированная среда (MEM)	20
Триптический соевый бульон	10

Была использована смешанная культуральная система с бактериями из свежесобранной стимулированной неразбавленной слюны. Для инокулирования покрытых слюной гидроксиапатитных (S-HA) дисков использовался осадок, полученный в результате центрифугирования клеток слюны. Указанные диски поместили в культуральные планшеты на 24 ячейки, и в течение времени, составляющем до 3 суток, проводили инкубирование. Биологические пленки подвергались воздействию активнодействующих соединений на 2 и 3 день (начиная с 18 ч), а на 4 день была проведена количественная оценка. Количество бактерий определяли по спектрофотометрическому поглощению или оптической плотности (OD) при 600 нм. Эксперимент включал в себя 5 следующих фаз: образование пелликулы, прикрепление бактерий, рост биологической пленки, обработку активнодействующими соединениями и установление численности бактерий.

В целях формирования пелликулы диски НА промывали в деионизированной воде под воздействием ультразвука, а затем высушили на воздухе и обработали в автоклаве. После этого указанные диски на 2 ч поместили в планшет на 24 ячейки, содержащие 1 мл 50% стерильной слюны (1 часть стерильной неразбавленной слюны: 1 часть буфера для слюны, стерилизован на фильтре после приготовления), процесс проводили при медленном перемешивании при комнатной температуре. Осуществили засасывание слюны, а потом диски перенесли в чистые ячейки для того, чтобы произошло прикрепление бактерий.

Для формирования биологической пленки суспензию бактерий удалили, а диски перенесли в чистые ячейки. Добавили 1 мл питательной среды, содержащей слюну с добавками, а планшет поместили в инкубатор для инкубирования в течение всего вечернего времени (до 72 ч).

Приготовили маточный раствор 1% экстракта коры магнолии в 60% этаноле. В растворе фосфатно-солевого буфера (PBS) приготовили образцы экстракта коры магнолии, имеющие концентрации 125, 250, 500 и 1000 мкг/мл (1×10^-6); отрицательным эталоном служил PBS, а в качестве положительного эталона использовали СНХ с концентрацией 0,12%. Эталонный раствор PBS имел состав, приведенный ниже в таблице 4.

Таблица 4
Состав фосфатно-солевого буфера
Ингредиент	г/л
NaCl	8,0
KCl	0,2
Na2PO4	1,44
KH 2PO4	0,24

В чистые ячейки поместили 1 мл активных и эталонных ингредиентов, и в эти ячейки на 5 мин перенесли диски. Воздействие хлоргексидином (эталоном) проводили в течение 1 мин дважды в день, имитируя этим стандартную процедуру полоскания рта. Воздействие активного ингредиента проводили в 8 часов утра, 12 часов дня и в 16 часов вечера. По окончании указанного времени раствор удалили, диски дважды промыли PBS, а затем перенесли в чистую среду. В некоторых экспериментах используемой ежедневно средой был триптический соевый бульон (TBS) с добавкой в каждую ячейку 50 мкл 40% стерильного раствора сахарозы (в целях получения 2% раствора сахарозы). После воздействия в течение полдня указанную среду не заменяли.

После инкубирования в течение ночи (второй день) диски подвергли воздействию эталонных и активнодействующих соединений. На третий день на биологические пленки вновь оказывалось воздействие и проводился контроль. На четвертый день диски изъяли из среды и измерили ее рН в целях определения метаболической активности. Диски поместили в пробирки, содержащие 2,5 мл PBS, встряхивали 20 с, а на следующие 20 с перенесли в ультразвуковую ванну. Полученную суспензию поместили в кюветы, плотность бактериальных клеток оценивали по измерениям оптической плотности (OD) при 600 нм.

Ниже в таблице 5 приведены результаты измерений рН; процентное снижение OD по сравнению с эталонным PBS приведено в таблице 6.

Таблица 5
Измерение рН
Исследуемый образец	рH
Эталон PBS	5,4
Эталон СНХ	8,8
МВЕ 125	5,2
МВE 250	6,0
МВE 500	7,1
МВE 1000	7,6

Таблица 6
Процентное снижение оптической плотности при 600 нм
Исследуемый образец	Снижение OD, %
Эталон PBS	0
Эталон СНХ	84
МВE 125×10 -6	-2
МВE 250×10 -6	21
МВE 500×10 -6	53
МВE 1000×10 -6	59

Результаты, представленные выше в таблице 5 и таблице 6, иллюстрируют четкое влияние экстракта коры магнолии на ингибирование метаболической активности биологической пленки (по определению рН среды) и на формирование биологической пленки (OD), причем это влияние зависит от дозы. Хлоргексидин обладает сильным ингибирующим действием на метаболизм зубного налета и на подавление количества клеток. Экстракт коры магнолии был менее эффективен, чем хлоргексидин, однако концентрация хлоргексидина была немного выше концентрации экстракта коры магнолии.

Для того чтобы оценить действие экстракта коры магнолии в сочетании с поверхностно-активным агентом, представляющим собой натрий лаурилсульфат, приготовили 5 растворов активных ингредиентов; эти вещества использовали по описанной выше методике. Был приготовлен эталонный раствор хлоргексидина, концентрация которого, составляющая 0,1%, была немного снижена (1000×10^-6). Помимо этого, были приготовлены растворы МВЕ с концентрацией 500×10 ^-6. Натрий лаурилсульфат был добавлен к двум растворам экстракта коры магнолии, в результате получили растворы, концентрация натрий лаурилсульфата в которых составила 0,05%, а концентрация экстракта коры магнолии - 0,1%. Описанное выше тестирование с экстрактом коры магнолии было повторено для 5 растворов.

Ниже в таблице 7 приведены результаты измерения рН; в указанной таблице натрий лаурилсульфат обозначен SLS.

Таблица 7
Измерение рН
Исследуемый образец	рН
Эталон PBS	4,9
Эталон СНХ	8,8
SLS 1000×10-6	5,7
МВЕ 500×10-6	7,1
МВЕ 500×10-6/ SLS 500×10-6	5,9
МВЕ 500×10-6/SLS 1000×10-6	6,2

Процентное снижение оптической плотности (OD), наблюдаемое экспериментально, приведено ниже в таблице 8. Заметим, что данные из последней строки указанной таблицы взяты из другого эксперимента.

Таблица 8
Процентное снижение оптической плотности при 600 нм
Исследуемый образец	Снижение OD, %
Эталон PBS	0
Эталон СНХ	94
SLS 1000×10 -6	61
МВЕ 500×10 -6	65
МВЕ 500×10 -6/SLS 500×10-6	79
МВЕ 500×10-6/SLS 1000×10-6	70
МВЕ 1000×10-6/SLS 500×10-6	88

Результаты, приведенные выше в таблицах 7 и 8, показывают, что хлоргексидиновый эталон имеет самое высокое значение рН, и этот же эталон имеет самую низкую оптическую плотность. На основании данных по рН (показатель метаболической активности) видно, что чистый экстракт коры магнолии в концентрации 500×10^-6 имеет более высокую ингибирующую активность, чем натрий лаурилсульфат или смеси экстракт коры магнолии/натрий лаурилсульфат. Однако данные по оптической плотности (численность бактерий) указывают на синергический эффект уменьшения биологической пленки в исследуемых растворах, содержащих экстракт коры магнолии и натрий лаурилсульфат. В частности, согласно полученным результатам натрий лаурилсульфат в концентрации 1000×10^-6 и экстракт коры магнолии в концентрации 500×10^-6 обладают аналогичным воздействием на величину зубного налета, хотя экстракт коры магнолии в большей степени подавляет метаболическую активность указанного налета. Экстракт коры магнолии в сочетании с натрий лаурилсульфатом при концентрации 500×10^-6 снижает рост налета, причем это снижение сравнимо с индивидуальным действием экстракта коры магнолии в концентрации 500×10^-6. Помимо этого натрий лаурилсульфат в концентрации 1000×10^-6 был менее эффективен, чем это же соединение в концентрации 500×10 ^-6 в сочетании с экстрактом коры магнолии в концентрации 500×10^-6. Наиболее эффективной была комбинация экстракта коры магнолии в концентрации 1000×10^-6 с натрий луарилсульфатом в концентрации 500×10^-6 .

Вне связи с определенной теорией, рассматривающей активный механизм действия настоящего изобретения, возможной причиной парадоксального действия уменьшенной клеточной массы смесей экстракт коры магнолии/натрий лаурилсульфат на рост метаболической активности является действие натрий лаурилсульфата, позволяющее более быстрое проникновение экстракта коры магнолии в биологическую пленку, в которой он действует мгновенно, уничтожая микроорганизмы и/или подавляя их рост; однако, помимо этого, экстракт коры магнолии быстрее вымывается, и поэтому его действенность, а также пролонгированный метаболический эффект минимизированы.

Для того чтобы определить эффективность уничтожения микроорганизмов, а также синергический эффект объединения двух или более веществ, активно уничтожающих микроорганизмы, было проведено исследование с целью установления соотношения МВЕ и поверхностно-активного агента. Вещество, уничтожающее микроорганизмы и/или поверхностно-активный агент, растворяли в этаноле или стерильной воде для получения исходной концентрации, составляющей от 0,1% до 1%. Полученный раствор разбавили питательным бульоном с получением исходной концентрации, величина которой составляла от 0,05% до 0,5%. Затем периодически проводили двукратные разбавления таким образом, чтобы каждое последующее разбавление содержало 50% концентрацию соединения из предыдущего разбавления, причем в каждом разбавлении поддерживалась постоянная концентрация питательных веществ. Указанные разбавления инокулировали микроорганизмами, типичными для полости рта или инкубированной слюной, а затем проводили инкубирование в течение 24 ч при 37°С. Для каждого из поверхностно-активных агентов каждое самое низкое разбавление, не характеризующееся мутностью, регистрировалось как MIC. МВС определяли, перенося 10 мкл жидкости из немутных пробирок на свежую питательную среду, и при их последующем инкубировании в течение 48 ч. Для каждого из поверхностно-активных агентов каждое самое низкое разбавление, при котором не проявлялся рост микроорганизмов, регистрировалось как MBС.

В приведенной ниже таблице 9 показаны MIC различных поверхностно-активных агентов и эмульгаторов для инкубированной слюны.

Таблица 9
Минимальная ингибирующая концентрация поверхностно-активных агентов
Образец	MIC (×10-6 )	Образец	МIС (×10-6)
Натрий лаурилсульфат	50	Натрий стеароиллактилат	>3000
Бетаин BF-2	>1000	Твин 20	>1000
Бетаин Tego CKD	25	Стеарат сахарозы	>500
Бетаин Tego ZF	25	Дистеарат сахарозы	>500
Натрий брасслат	500	Глюконат хлоргексидина*	2
Натрий лауроилсакрозинат	100
* используется как положительный эталон

Приведенные результаты показывают, что натрий лаурилсульфат и кокамидопропил бетаина являются хорошими поверхностно-активными агентами, уничтожающими микроорганизмы, в то время как натрий брасслат обладает умеренной эффективностью по уничтожению микроорганизмов. Натрий стеароиллактилат, Полисорбат 20 (известный как Твин 20), стеарат сахарозы и дистеарат сахарозы обладают слабой активностью по уничтожению микроорганизмов или не имеют такой активности.

Для того чтобы оценить синергическое действие активного ингредиента в сочетании с поверхностно-активным агентом, был сделан подсчет фракционного ингибирующего индекса (FIC), подсчет проводили в соответствии с приведенным ниже уравнением (1)

(1) FIC=[MIC_{A-объединен.сВ}/MIC _{A-чистый}+MIC_{B-объединен.сА}/MIC_{B-чистый} ],

где величина FIC ниже 1,0 является синергичной, FIC от 1,0 до 2,0 - дополнительной, а выше 2,0 - антагонистической.

В представленной ниже таблице 10 показаны величины MIC для комбинаций экстракт коры магнолии/натрий лаурилсульфат и экстракт коры магнолии/Твин-29 в отношении S.mutans.

Таблица 10
Минимальная ингибирующая концентрация выбранных поверхностно-активных агентов
Образец	MIC/×10 -6	FIC
Натрий лаурилсульфат	100	-
Экстракт коры магнолии	25	-
MBE/SLS1/4	50	1
MBE/SLS3/2	25	0,70
MBE/SLS4/1	25	0,85
МВЕ/Твин20 100/100	25	1
МВЕ/Твин20 100/250	>100	>2
МВЕ/Твин20 100/500	>100	>2
Глюконат хлоргексидина*	2	-

Приведенные результаты показывают, что при объединении экстракта коры магнолии и натрий лаурилсульфата (MBE/SLS) в соотношении от приблизительно 1/4 до приблизительно 4/1 имеет место синергическое взаимодействие (FIC<1). Однако при объединении экстракта коры магнолии и Твин-20 наблюдается антагонистический эффект (FIC>2).

В частности, эти результаты показывают, что определенные соотношения экстракта коры магнолии и натрий лаурилсульфата демонстрируют синергическое взаимодействие. Следовательно, настоящим изобретением рассматриваются жевательные продукты (типа жевательных резинок), содержащие синергическое соотношение экстракта коры магнолии и поверхностно-активного агента. Из приведенных далее экспериментальных результатов следует, что экстракт коры магнолии в сочетании с поверхностно-активным агентом должны создавать в жевательной резинке синергическое противомикробное воздействие. Жевательные резинки, содержащие поверхностно-активный агент (в концентрации от приблизительно 25×10^-6 до приблизительно 500×10^-6 ) в сочетании с экстрактом коры магнолии, демонстрируют синергические свойства по подавлению образования биологической пленки, приводящей к появлению налета на зубах. Помимо этого жевательные резинки, весовое соотношение в которых составляет по меньшей мере 1 часть экстракта коры магнолии на 1 часть поверхностно-активного агента, должны создавать синергическое антибактериальное действие. Синергическое соотношение экстракта коры магнолии и поверхностно-активного агента может варьироваться от приблизительно 1 части экстракта коры магнолии на 1 часть поверхностно-активного агента до приблизительно 4 частей экстракта коры магнолии на 1 часть поверхностно-активного агента. Таким образом, настоящее изобретение рассматривает широкий диапазон составов для ухода за полостью рта, включающих синергическое соотношение экстракта коры магнолии и поверхностно-активного агента.

Примеры

Приведенные ниже примеры не предназначены для того, чтобы исключить другие изменения составов, и настоящее изобретение не ограничено этими составами.

Составы жевательной резинки

В одном варианте настоящего изобретения в жевательной резинке содержится эффективное с точки зрения противомикробного действия количество экстракта коры магнолии в сочетании с описанным выше поверхностно-активным агентом. В одном аспекте настоящего изобретения количество экстракта коры магнолии составляет до приблизительно 5% от веса готовой жевательной резинки. В другом аспекте настоящего изобретения количество экстракта коры магнолии составляет приблизительно 1% от веса готовой жевательной резинки. В еще одном аспекте настоящего изобретения количество экстракта коры магнолии составляет приблизительно 0,01% от веса готовой жевательной резинки. Учитывая потенциал экстракта коры магнолии, описанный выше при исследованиях in vitro, бактерицидные свойства этого экстракта должны быть эффективны даже при столь низкой концентрации, которая составляет 0,005% от веса жевательной резинки. Абсолютное количество натрий лаурилсульфата в составе жевательной резинки может меняться от приблизительно 4 мг до приблизительно 10 мг.

В общем случае составы жевательной резинки обычно содержат объемную водорастворимую часть, жующуюся и нерастворимую в воде часть основы резинки, а также, как правило, растворимые в воде ароматизаторы. Указанная водорастворимая часть с течением времени в процессе жевания расходуется вместе с частью ароматизатора. Часть, представляющая собой основу резинки, сохраняется во рту в течение всего процесса жевания. По рецептуре настоящего изобретения для усиления распада водорастворимых соединений, помимо активнодействующего вещества, используют пригодные для этих целей соединения, облегчая таким образом растворение (быстрое высвобождение) активнодействующих веществ-носителей, которые содержат МВЕ и пищевой детергент.

Нерастворимая основа резинки обычно содержит эластомеры, смолы, жиры и масла, воски, размягчители и неорганические наполнители. В основу жевательной резинки может быть включен (или не включен) воск. Указанная нерастворимая часть основы может составлять от приблизительно 5% до приблизительно 95% от веса всей жевательной резинки, чаще указанная основа составляет от приблизительно 10% до приблизительно 50% от веса всей жевательной резинки, а в некоторых предпочтительных вариантах - от приблизительно 25% до приблизительно 35%.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения основа жевательной резинки содержит по весу: от приблизительно 20% до приблизительно 60% синтетического эластомера, до приблизительно 30% природного эластомера, от приблизительно 5% до приблизительно 55% эластомерного пластификатора, от приблизительно 4% до приблизительно 35% наполнителя, от приблизительно 5% до приблизительно 35% размягчителя, а также необязательные незначительные количества (приблизительно 1 весовой % или меньше) разнообразных ингредиентов таких, как красители, антиоксиданты и им подобные.

Синтетические эластомеры могут включать (но ими не ограничены): полиизобутилен (средневзвешенная молекулярная масса которого составляет от приблизительно 10000 до приблизительно 95000); сополимер изобутилена и изопрена; сополимеры стирола при соотношениях стирола и бутадиена от приблизительно 1:3 до приблизительно 3:1; поливинилацетат (средневзвешенная молекулярная масса которого составляет от приблизительно 2000 до приблизительно 90000); полиизопрен; полиэтилен; сополимер винилацетата и виниллаурата, в котором содержание виниллаурата составляет от приблизительно 5 весовых % до приблизительно 50 весовых %, а также их комбинации.

Предпочтительный диапазон средневзвешенной молекулярной массы полиизобутилена составляет от приблизительно 50000 до приблизительно 80000; диапазон соотношений для связанного стирола составляет от 1:1 до 1:3; а предпочтительный диапазон средневзвешенной молекулярной массы поливинилацетата составляет от 10000 до приблизительно 65000 (причем поливинилацетат с более высоким молекулярной массой обычно используют в основе для вздувающейся резинки); в случае ацетата виниллаурата содержание виниллаурата составляет 10%.

Природные эластомеры могут включать натуральный каучук, такой как дымчатый или жидкий латекс и гваюола, а также натуральные смолы, такие как джелутонг, перилла, сорва, массарандуба балата и массарандуба шоколад, нисперо, чикл, гутта-ханг-канг, а также их комбинации. Предпочтительные концентрации синтетических и природных эластомеров меняются в зависимости от того, является ли жевательная резинка, для которой используют эту основу, липкой или обычной резинкой, вздувающейся жевательной резинкой или нормальной резинкой; это обсуждается ниже. Предпочтительные природные эластомеры включают джелутонг, чикл, сорва и массарандуба балата.

Эластомерные пластификаторы могут включать (но ими не ограничены): природные сложные эфиры канифоли, такие как глицероловые эфиры частично гидрированной канифоли, глицероловые эфиры полимеризованной канифоли, глицероловые эфиры частично димеризованной канифоли, глицероловые эфиры канифоли, пентаэритритные эфиры частично гидрированной канифоли, метиловые эфиры канифоли и частично гидрированные метиловые эфиры канифоли, пентаэритритные эфиры канифоли; синтетические материалы, такие как терпеновые смолы, полученные из -, - и/или любых подходящих комбинаций, приведенных выше соединений. Предпочтительные эластомерные пластификаторы также будут меняться в зависимости от конкретного применения и типа применяемого эластомера.

К наполнителям/текстурирующим агентам могут относиться карбонат магния и кальция, измельченный известняк, силикаты (типа силиката магния и алюминия), глина, кремнезем, тальк, оксид титана, моно-, ди- и трифосфат, полимеры целлюлозы (типа древесины), а также их комбинации.

Красители и отбеливатели могут включать красители и пигменты, экстракты фруктов и овощей, диоксид титана, а также их комбинации, разрешенные законом США о пищевых продуктах, лекарственных веществах и косметических средствах.

Основа жевательной резинки может содержать воск или не содержать его. Пример не содержащей воска основы жевательной резинки раскрыт в патенте США No 5286500 который включен здесь в виде ссылки.

Размягчители/эмульгаторы могут включать талловое масло, гидрированное талловое масло, гидрированные и частично гидрированные растительные масла, масло какао, глицеролмоностеарат, глицеролтристеарат, лецитин, моно- и триглицериды, ацетилированные моноглицериды, жирные кислоты (например, стеариновая, пальмитиновая, олеиновая и линолевая кислоты), а также их комбинации.

Стандартные составы жевательной резинки содержат нерастворимую в воде основу жевательной резинки, водорастворимую часть, а также один или большее число ароматизаторов. Указанная водорастворимая часть может содержать подслащивающие наполнители, интенсивные подсластители, ароматизаторы, размягчители, эмульгаторы, красители, подкисляющие вещества, наполнители, антиоксиданты и другие компоненты, обеспечивающие требуемые свойства.

Размягчители вводят в жевательную резинку для того, чтобы оптимизировать ее способность к пережевыванию и улучшить ощущение, создаваемое во рту этой жевательной резинкой. Размягчители, известные также в технологии как пластификаторы и пластифицирующие агенты, обычно составляют от приблизительно 0,5% до приблизительно 15% от веса всей жевательной резинки. Указанные размягчители могут включать глицерин, пропиленгликоль, а также водные растворы подсластителей (типа растворов, содержащих сорбит). В целях улучшения пластичности и других физических свойств жевательной резинки особенно предпочтительными являются гидрированные гидролизаты крахмала и кукурузы или сиропы гидролизатов других крахмалов (иногда называемые сиропами глюкозы), а также их комбинации, поскольку они имеют также функцию связывающих добавок.

Подслащивающие наполнители включают как сахаросодержащие компоненты, так и компоненты, не содержащие сахара. Обычно подслащивающие наполнители составляют от 5% до приблизительно 95% от веса всей жевательной резинки, чаще от 20% до 80% от ее веса, а наиболее часто - от 30% до 60%. Сахаросодержащие подсластители обычно включают известные в технологии производства жевательной резинки сахаридные компоненты, к которым относятся (но ими не ограничены): сахароза, декстроза, мальтоза, декстрин, высушенный инвертный сахар, фруктоза, левулоза, галактоза, кукурузная патока, а также им подобные, в чистом виде или в любой комбинации. Несахарные подсластители включают (но ими не ограничены): сахарные спирты, такие как сорбит, маннит, ксилит, гидрированные гидролизаты крахмала, мальтит, трегалозу, тагатозу, а также им подобные, в чистом виде или в комбинациях.

Можно также использовать сильные синтетические подсластители, их применение возможно в чистом виде или в сочетании с вышеназванными подсластителями. Предпочтительные подсластители включают (но ими не ограничены): сукралозу, аспартам, такие производные NAPM, как неотам, соли ацесульфама, алитам, сахарин и его соли, цикламиновую кислоту и ее соли, глицирризин, дигидрохальконы, тауматин, монеллин, а также им подобные, в чистом виде или в комбинации. В целях обеспечения более длительного восприятия сладкого привкуса и аромата может оказаться желательным инкапсулировать или каким-либо иным способом регулировать высвобождение по крайней мере части синтетического подсластителя. Для достижения требуемых характеристик по высвобождению можно использовать такие методики, как гранулирование во влажном состоянии, гранулирование с помощью воска, распылительную сушку, замораживание распылением, нанесение покрытия в псевдоожиженном слое, коацервацию и метод вытягивания волокна.

В жевательной резинке возможно использование комбинации сахарных и/или несахарных подсластителей. Кроме этого размягчитель также может придавать дополнительный сладкий привкус, аналогичный привкусу, который создают водный раствор сахара или растворы альдитов.

Если необходима низкокалорийная жевательная резинка, то возможно применение низкокалорийных наполнителей. Примеры низкокалорийных наполнителей включают: полидекстрозу, рафтилозу, рафтилин, фруктоолигосахариды (NutralFlora); олигосахариды палатинозы; гидролизат гуаровой смолы (Sun Fiber); или неусвояемый декстрин (Fibersol). Однако возможно использование и других низкокалорийных наполнителей.

При необходимости возможно также применение ароматизаторов. Такие ароматизаторы можно использовать в количестве, составляющем от приблизительно 0,1 весовых % до приблизительно 15 весовых % от общего веса жевательной резинки, а предпочтительно - от приблизительно 0,2 весовых % до приблизительно 5 весовых %. Ароматизаторы могут содержать эфирные масла, синтетические ароматизаторы или смеси, включая (но не ограничиваясь ими) масла, полученные из растений и фруктов, типа цитрусового масла, фруктовых эссенций, масла перечной мяты, масла курчавой мяты, масла других видов мяты, масла клевера, масла зимолюбки, аниса и им подобные. Возможно также использование в синтетических ароматизаторов и их компонентов. Типичные синтетические фруктовые ароматизаторы включают эфиры фруктов и эфирные масла фруктов. Природные и синтетические ароматизаторы можно объединить в любую, сенсорно воспринимаемую смесь. В целях усиления аромата и освежения дыхания ароматизаторы могут содержать охлаждающие средства. Охлаждающие средства включают: ментол, этил п-ментанкарбоксамид, N,2,3-триметил-2-изоприлбутанамид, ментил-глутарат (FEMA 4006), ментилсукинат, ментол PG карбонат, ментол EG карбонат, ментиллактат, ментонглицерилкеталь, ментологлицериловый эфир, N-трет-бутил-п-ментан-3-карбоксамид, глицеровый эфир п-ментан-3-карбоновой кислоты, метил-2-изоприл-бицикло(2.2.1), гептан-2-карбоксамид, ментолометиловый эфир, а также их комбинации.

Помимо активных ингредиентов по настоящему изобретению могут быть включены дополнительные активные ингредиенты или лекарственные средства, предназначенные для различных целей. Если конкретное лекарственное средство или активный ингредиент в составе жевательной резинки растворимы в воде, то предпочтительно, чтобы они содержали систему основа/эмульгатор, что приведет к созданию требуемой концентрации указанного лекарственного средства в слюне (больший гидрофильный баланс). Если же лекарственное средство или активный ингредиент в составе жевательной резинки нерастворимы в воде, то предпочтительно, чтобы жевательная резинка включала систему основа/аэмульгатор, что приведет к созданию в слюне требуемой концентрации указанного лекарственного средства (больший липофильный баланс).

При производстве жевательной резинки, которая содержит активный агент или ингредиент, предпочтительно, чтобы указанный активный агент или лекарственное средство вводили на ранних стадиях смешения. Чем меньшее количество активного ингредиента используют, тем более необходимым становится предварительное смешивание этого ингредиента для гарантии его равномерного распределения в массе жевательной резинки. Независимо от того, используют или нет такое предварительное смешивание, указанный активный агент необходимо вводить в течение первых 5 минут перемешивания. Для более быстрого высвобождения активный агент может быть введен в процесс позже.

Жевательная резинка по настоящему изобретению может (необязательно) содержать дополнительные ингредиенты: компоненты, освежающие дыхание, противомикробные добавки или ингредиенты для гигиены полости рта, типа приемлемых с пищевой точки зрения солей металлов, которые выбирают из группы, включающей цинковые или медные соли глюконовой кислоты, цинковые или медные соли молочной кислоты, цинковые или медные соли уксусной кислоты, цинковые или медные соли лимонной кислоты, а также их комбинации. Помимо этого в состав жевательной резинки могут быть дополнительно введены эфирные масла и ароматизирующие компоненты, обладающие противомикробным действием, такие как перечная мята, метилсалицилат, тимол, эвкалипт, коричный альдегид, полифосфат, пирофосфат, а также их комбинации. В состав жевательной резинки могут быть также дополнительно введены ингредиенты для гигиены полости рта, типа солей фтора, фосфатов, протеолитических ферментов, липидов, противомикробных средств, кальция, электролитов, белковых добавок, абразивов, а также их комбинации.

Обычно жевательную резинку получают путем последовательного введения различных ее ингредиентов в промышленно используемый смеситель, известный для данной технологии. После тщательного перемешивания всех ингредиентов массу жевательной резинки выгружают из смесителя и придают ей требуемую форму, например раскатывая эту массу в листы, разрезая ее на брусочки, эструдируя на большие куски или отливая таблетки, на которые затем наносят покрытие, или подвергают дражерованию.

Как правило, указанные ингредиенты смешивают при первом расплавлении основы жевательной резинки и добавлении ее в работающий смеситель. Основа жевательной резинки может быть также расплавлена в этом смесителе сама по себе. В это время можно осуществить также введение красителя или эмульгаторов. Размягчитель (типа глицерина) тоже можно ввести в это же время вместе с сиропом и с порцией наполнителя. Затем в смеситель вводят остальные порции наполнителя. Ароматизаторы обычно добавляют с последней порцией наполнителя. Другие необязательные ингредиенты добавляют в эту массу стандартным способом, который хорошо известен людям, квалифицированным в этой технологии.

Обычно основу жевательной резинку, а также саму жевательную резинку изготавливают с применением отдельных смесителей, различных технологий смешения, а часто на различных заводах. Одной из причин этого является то, что оптимальные условия для получения основы жевательной резинки, и получения жевательной резинки из ее основы и других ингредиентов (типа подсластителей и ароматизаторов) настолько различны, что непрактично объединять обе эти задачи. С одной стороны, получение основы жевательной резинки включает смешивание с диспергированием (часто - сдвиговое смешение) таких трудносмешиваемых ингредиентов, как эластомер, наполнитель, эластомерный пластификатор, основа жевательной резинки, размягчители/эмульгаторы, а иногда воск, и обычно для этого требуется значительное время смешения. С другой стороны, получение жевательной резинки в виде готового продукта включает объединение основы жевательной резинки и более деликатных ингредиентов (типа размягчителей, интенсивных подсластителей и ароматизаторов) при использовании распределительного смешения (обычно смешение с незначительным сдвигом) в течение более короткого времени.

Продолжительность всего процесса смешения, являющегося частью цикла изготовления жевательной резинки, обычно занимает от 5 до 15 мин, но иногда необходимо более длительное время смешения. Квалифицированные в данной области люди должны понимать, что возможны многочисленные варианты описанной выше методики.

Далее в таблице 11 приведены примеры составов жевательной резинки с экстрактом коры магнолии. Пример 1 представляет собой сравнительный пример используемого ранее состава жевательной резинки.

Таблица 11
Составы (вес.%) жевательной резинки с противомикробным действием
Ингредиент	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4	Пример 5
Основа резинки	25,21	25,21	25,21	25,21	25,21
Лецитин	0,17	0,17	0,17	0,17	0,17
NaHCO 3	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25
Сорбит	50,86	49,86	47,86	45,86	50,36
Экстракт коры магнолии	-	1,00	3,00	5,00	0,50
Маннит	4,25	4,25	4,25	4,25	4,25
Ликазин/глицерин	8,51	8,51	8,51	8,51	8,51
Глицерин	8,50	8,50	8,50	8,50	8,50
Инкапсулированный подсластитель	0,67	0,67	0,67	0,67	0,67
Ароматизатор	1,58	1,58	1,58	1,58	1,58
Всего, %	100,00	100,00	100,00	100,00	100,00

В соответствии с настоящим изобретением каждый из составов примеров 2-5 имеет добавку поверхностно-активного агента, как это описано выше. По одной из рецептур каждый состав из примеров 2-5 содержит от приблизительно 0, 01% до приблизительно 2% поверхностно-активного агента, как это описано выше. По другой рецептуре каждый состав из примеров 2-5 содержит от приблизительно 25×10^-6 до приблизительно 500×10^-6 поверхностно-активного агента, как это описано выше. По другой рецептуре каждый состав из примеров 2-5 содержит натрий лаурилсульфат и экстракт коры магнолии в соотношении от приблизительно 1/4 до приблизительно 4/1.

Методика составления рецептур

При составлении рецептуры составов с относительно быстрым высвобождением по настоящему изобретению можно использовать любую релевантную методику приготовления составов для ухода за полостью рта с контролируемым высвобождением. Таким образом, дозировочная форма может иметь форму жидкости, в которой, как в дисперсионной среде, диспергированы частицы; или она может иметь вид единичной формы (или формы кратного использования), предназначенной для применения как в этом виде, так и для диспергирования в дисперсионной среде перед применением.

При любом применении, требующем быстрого высвобождения, для демонстрации в полной степени полезного действия активнодействующих компонентов существенным является уменьшение размеров частиц. У многих активнодействующих компонентов для получения ответной реакции необходима некая критическая концентрация. Поэтому существенно, чтобы по меньшей мере эффективное количество активнодействующих компонентов было частицами небольшого размера. Эффективные количества зависят от конкретных активнодействующих компонентов, а также от желаемого заключительного результата. Например, активнодействующие компоненты можно добавить в оболочку жевательной резинки, представляющую собой водорастворимую матрицу, таким образом, что во время жевания указанные компоненты могут высвобождаться незамедлительно, приводя к быстрому высвобождению. Это должно сделать возможным, чтобы оболочка жевательной резинки служила носителем активнодействующих компонентов, в частности экстракта коры магнолии и поверхностно-активного агента. Например, в патенте США № 6645535, включенного здесь в виде ссылки, раскрывается оболочка, приготовленная из сиропа с диспергированным в нем антацидом, что приводит к быстрому высвобождению указанного антацида.

Квалифицированным в данной области людям известно, как в описываемые ниже составы ввести некоторую порцию, которая приведет к сравнительно быстрому высвобождению активного вещества. В качестве примера такая порция может быть введена в самый наружный слой, содержащий активно действующее вещество; или она может быть введена в виде таблеток, составленных при отсутствии ингибиторов и в сердцевине, и в оболочке.

Примерами различных методик с контролируемым высвобождением являются единичные звенья на основе матрицы с оболочкой, двойное или тройное прессование или нанесение многослойного покрытия, а также объединение большого количества звеньев, имеющих оболочку с контролируемым высвобождением; звеньев, обладающих матрицей с контролируемым высвобождением; звеньев, имеющих прессованную оболочку с контролируемым высвобождением, и звеньев с многослойной оболочкой.

В одном аспекте настоящего изобретения для нанесения покрытия слаборастворимым и/или набухающим полимером используют технологию матрицы с покрытием, при которой внедряют экстракт коры магнолии (МВЕ) и/или поверхностно-активный агент, при наличии нерастворимого диффузионного барьера. Диффузия МВЕ контролируется матрицей и оболочкой. Возможно использование внешнего пленочного слоя, содержащего МВЕ, который наносят на матрицу с покрытием. Или же в указанную матрицу можно внедрить звенья с кишечно-растворимой оболочкой.

В другом аспекте настоящего изобретения рецептура на основе двойного или тройного прессования включает сердцевину из полимера, с включениями экстракта коры магнолии и поверхностно-активного агента. На эту сердцевину прессованием наносят оболочку из полимера с МВЕ, включенного в такой же концентрации, как его концентрация в сердцевине, или в концентрации, отличной от нее. При тройном прессовании на сердцевину с нанесенной прессованием оболочкой наносят еще одну оболочку из полимера с МВЕ, концентрация которого такая же, как в первой оболочке или отличная от нее; процесс проводят тем же способом. В заключении на полученное звено двойного или тройного прессования наносят оболочку распылением, и МВЕ включается в эту оболочку. Однако в различных оболочках концентрация МВЕ может существенно различаться. Когда концентрация МВЕ в первом слое почти истощается, «вступает в дело» следующий слой, который выравнивает или меняет профиль высвобождения.

В рецептурах с многослойными оболочками на инертную сердцевину наносят несколько слоев диффузионного барьера, причем каждый из них содержит различные концентрации МВЕ. Указанная концентрация должна быть самой высокой во внутренней оболочке, а самой низкой - во внешней. Цель градиента концентрации состоит в том, чтобы компенсировать увеличение диффузионного расстояния, происходящее ближе к сердцевине. Толщину диффузионных барьеров и градиенты концентрации необходимо правильно регулировать. Методику многослойного нанесения следует оптимизировать применением кишечно-растворимых полимеров, и/или пленкообразующей оболочки, содержащей амилозу (типа оболочки из этилцеллюлозы и амилозы). Кроме того, нанесение путем распыления оболочки, содержащей экстракт коры магнолии и поверхностно-активного агента, обеспечивает немедленный выброс противомикробных активнодействующих компонентов.

Может быть использована система с большим количеством звеньев, содержащая жевательные таблетки, гранулы, кристаллы, мини-таблетки или их смеси. В таких системах некоторые звенья могут не иметь оболочки, в то время как другие могут быть приготовлены в виде матрицы или в виде матрицы в оболочке. Указанные звенья можно спрессовать. Экстракт коры магнолии и поверхностно-активный агент также могут присутствовать в составе в виде множества отдельных звеньев, например, таких как жевательные таблетки, мини-таблетки и кристаллы активнодействующих веществ. Две части могут быть в виде смеси, или они могут содержать по меньшей мере два разных типа жевательных таблеток, мини-таблеток или кристаллов. Причем первый тип таблеток соответствует первой части, а второй тип таблеток - второй части. Или же согласно настоящему изобретению быстрое высвобождение может быть получено также, если отдельные звенья содержат сравнительно крупные кристаллы активнодействующих лекарственных средств. В таком случае размер звена обычно находится в микрометровом диапазоне.

Быстрое высвобождение экстракта коры магнолии и поверхностно-активного агента может быть достигнуто с помощью любого соединения, представляющего собой природное соединение с быстрым высвобождением, или соединение, обработанное таким образом, что в процессе жевания оно обладает свойством быстрого высвобождения. Методы обработки включают инкапсулирование, совместное высушивание и растворение экстракта коры магнолии и поверхностно-активного агента в различных растворителях (включая воду, спирты, ароматизаторы и т.д.).

В другом варианте настоящего изобретения противомикробный эффект можно достичь, если активнодействующие вещества инкапсулированы в биологически разлагаемую и биологически совместимую полимерную матрицу; этот процесс проводят согласно многочисленным методикам микрокапсулирования. Микрокапсулы могут содержать сердцевину из полипептида или другого биологически активного агента, инкапсулированного в матрицу поли(лактид/гликолид) сополимера.

Быстрое высвобождение экстракта коры магнолии и поверхностно-активного агента можно реализовать при использовании составов, совместимых с детергентом и содержащих частицы размягчителей, известных в данной технологии, включая смеси органических ингибиторов дисперсности (например, стеариловый спирт и сложные эфиры сорбитана).

При производстве жевательных резинок быстрое высвобождение ароматизатора может быть достигнуто, если указанный ароматизатор инкапсулирован в гуммиарабике. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения быстрое высвобождение экстракта коры магнолии и поверхностно-активного агента можно получить посредством их инкапсулирования в гуммиарабике.

В принципе контролируемое высвобождение подсластителей в жевательной резинке получают путем подбора подсластителей, являющихся по своей природе подсластителями с быстрым высвобождением, а также таких подсластителей, которые по своей природе являются подсластителями с медленным высвобождением, и последующего смешивания их с основой жевательной резинки. Следовательно, для получения по настоящему изобретению жевательной резинки, в процессе жевания которой происходит быстрое высвобождение противомикробных соединений, противомикробные составы по настоящему изобретению можно смешать с быстро высвобождаемыми подсластителями.

Рассматриваемые настоящим изобретением быстро высвобождаемые подсластители включают: слабые подсластители - сахарозу, высушенный инвертный сахар, фруктозу, ксилит, а также их комбинации. Быстро высвобождаемые подсластители включают в себя также большинство интенсивных подсластителей, включая аспартам, ацесульфам, алитам, сахарин, цикламат, дигидрохальконы, в чистом виде или в любом сочетании. В частности, из этой группы предлагаются тауматин и монеллин, рассматриваемые в качестве слабых подсластителей. Помимо этого квалифицированные в этой области люди должны понимать, что слабые подсластители могут также служить наполнителями всей жевательной резинки или ее составляющих. Кроме того, размягчители можно объединять со слабыми подсластителями так, как это делают в водном растворе.

Следует отметить, что мягкие жевательные карамели и таблетки можно изготавливать послойно. Следовательно, по другому аспекту настоящего изобретения противомикробные средства по настоящему изобретению можно подмешать в ингредиенты одного или более слоев, обеспечивая таким образом быстрое высвобождение активнодействующего вещества.

Все упомянутые выше сочетания различных типов составов или методик составления рецептур применимы к быстрому высвобождению составов по настоящему изобретению или частей этих составов. Необходимо понимать, что квалифицированным в этой технологии людям очевидны различные изменения и модификации описанных вариантов настоящего изобретения. Такие изменения и модификации можно сделать, не отступая от сущности и объема настоящего изобретения, а также не уменьшая присущих ему преимуществ. Таким образом подразумевается, что указанные изменения и модификации охраняются прилагаемой формулой изобретения.