4-монозамещенные тиазолинонхинолины

Формула изобретения

1. Соединение формулы



где R₁ означает водород, -C(O)OR ₉ или R₂-(X)_n-;

X означает (низш.)алкилен, гидрокси(низш.)алкилен, зациклизованный (низш.)алкилен или моно- или дигалоген(низш.)алкилен;

R₂ означает группу

,

где означает фенил или 5-6-членный гетероароматический цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, включающей атомы кислорода, серы и азота;

R₅, R₆ и R₇ независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, водород, (низш.)алкил, галоген и (низш.)алкокси;

R ₄ означает галоген,

, (O)_k(CH₂CH₂O)_y -R₁₀,

, -S-R₁₂ или -O-(CH₂)_t R₁₄,

где означает фенил, циклоалкильный цикл, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из группы, включающей атомы кислорода, азота и серы;

R₉ , R₁₁, R₁₅ и R₁₆ независимо означают (низш.)алкил;

R₁₀ и R₁₂ означают (низш.)алкил;

R₁₄ означает перфтор(низш.)алкил или -NR₁₅R₁₆;

R₁₇ и R₁₈ независимо означают водород, , F, ОСН₃ и -С(=O)СН₃;

n и k равны целому числу от 0 до 1;

m, w, y и z равны целому числу от 0 до 3;

и t равно целому числу от 1 до 6;

или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1 формулы I-A



где R₁' означает водород, а

R₄ имеет значения, указанные в п.1,

или его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п.2, где означает фенил.

4. Соединение по п.2, где R ₄ означает -(O)_k(CH₂CH₂ O)_y-R₁₀, и R₁₀, k и y имеют значения, указанные в п.1.

5. Соединение по п.4, где указанное соединение выбрано из группы, включающей

2-амино-5-(4-метоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)тиазол-4-он

2-амино-5-[4-(2-метоксиэтокси)хинолин-6-илмет-(Z)-илидин]тиазол-4-он и

2-амино-5-(4-бутоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин]тиазол-4-он.

6. Соединение по п.2, где

R₄ означает ;

w, k, ®, R₁₇ и R₁₈ имеют значения, указанные в п.1.

7. Соединение по п.6, где w равно 0.

8. Соединение по п.7, где указанное соединение выбрано из группы, включающей

2-амино-5-(4-феноксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)тиазол-4-он и

2-амино-5-[1-[4-(пиперидин-4-илокси)хинолин-6-ил]мет-(Z)-илиден]тиазол-4-он.

9. Соединение по п.6, где w равно целому числу от 1 до 3.

10. Соединение по п.9, где указанное соединение выбрано из группы, включающей

2-амино-5-{4-[2-(3-метоксифенил)этокси]хинолин-6-илмет-(Z)-илидин}тиазол-4-он и

2-амино-5-{4-[2-(4-фторфенил)этокси]хинолин-6-илмет-(Z)-илидин}тиазол-4-он.

11. Соединение по п.2, где R₄ означает -S-R ₁₂, и R₁₂ имеет значения, указанные в п.1.

12. Соединение по п.11, где указанное соединение представляет собой

2-амино-5-(4-этилсульфанилхинолин-6-илмет-(Z)-илидин)тиазол-4-он.

13. Соединение по п.2, где R₄ означает -O-(CH ₂)_t-R₁₄.

14. Соединение по п.13, где R₁₄ означает перфтор(низш.)алкил.

15. Соединение по п.14, где R₁₄ означает трифторметил.

16. Соединение по п.15, где указанное соединение представляет собой

2-амино-5-[4-(2,2,2-трифторэтокси)хинолин-6-илмет-(Z)-илидин]тиазол-4-он.

17. Соединение по п.1 формулы I-B



где R₁'' означает R' ₂-(X')_n-;

n и R₄ имеют значения, указанные в п.2; и

X' означает (низш.)алкилен, гидрокси(низш.)алкилен, зациклизованный (низш.)алкилен, моно- или дигалоген(низш.)алкилен;

R₂' означает группу

;

где означает фенил или 5-6-членный гетероароматический цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, включающей атомы кислорода, серы и азота;

R₅' и R₆ ' независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, водород, (низш.)алкил, галоген и (низш.)алкокси;

или его фармацевтически приемлемые соли.

18. Соединение по п.17, где n равно 1.

19. Соединение по п.18, где X' означает зациклизованный (низш.)алкилен.

20. Соединение по п.19, где указанный зациклизованный (низш.)алкилен означает циклопропилен.

21. Соединение по п.20, где R₂' означает фенил или фенил, замещенный галогеном.

22. Соединение по п.21, где R₄ означает -(O)_k(CH₂CH₂O)_y-R ₁₀, и y, k и R₁₀ имеют значения, указанные в п.1.

23. Соединение по п.22, где указанное соединение выбрано из группы, включающей

5-(4-метоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он,

5-(4-этоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он,

5-[1-(4-этоксихинолин-6-ил)-мет-(Z)-илиден]-2-[2-(4-фторфенил)циклопропиламино]тиазол-4-он,

5-[4-(2-метоксиэтокси)хинолин-6-илмет-(Z)-илидин]-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он и

5-(4-бутоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он.

24. Соединение по п.20, где R₄ означает галоген.

25. Соединение по п.24, где указанное соединение представляет собой 5-(4-хлорхинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он.

26. Соединение по п.20, где

R₄ означает ,

и R₁₅, R₁₆ и m имеют значения, указанные в п.1.

27. Соединение по п.26, где указанное соединение представляет собой 5-(4-диэтиламинохинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он.

28. Соединение по п.20, где R₄ означает -S-R ₁₂.

29. Соединение по п.28, где указанное соединение представляет собой 5-(4-этилсульфанилхинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он.

30. Соединение по п.20, где

R₄ означает ,

и R₁₇, R₁₈, k и w имеют значения, указанные в п.1,

31. Соединение по п.30, где k равно 1.

32. Соединение по п.31, где указанное соединение выбрано из группы, включающей

5-(4-циклогексилметоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он и

5-(4-феноксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он.

33. Соединение по п.30, где k равно 0.

34. Соединение по п.33, где указанное соединение представляет собой 5-(4-морфолин-4-илхинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он.

35. Соединение по п.17, где X' означает (низш.)алкилен.

36. Соединение по п.35, где означает фенил.

37. Соединение по п.36, где R ₄ означает -(O)_k(CH₂CH₂ O)_y-R₁₀, и R₁₀, k и y имеют значения, указанные в п.1.

38. Соединение по п.37, где указанное соединение выбрано из группы, включающей

2-[2-(2-этоксифенил)этиламино]-5-[1-(4-этоксихинолин-6-ил)-мет-(Z)-илиден]тиазол-4-он,

2-(2-хлорбензиламино)-5-(4-этоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)тиазол-4-он и

2-(2-хлор-6-метилбензиламино)-5-(4-этоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)тиазол-4-он.

39. Соединение по п.36, где R₄ означает -O-(CH ₂)_tR₁₄, a R₁₄ и t имеют значения, указанные в п.1.

40. Соединение по п.39, где указанное соединение выбрано из группы, включающей

2-[2-(3-фторфенил)этиламино]-5-[4-(2,2,2-трифторэтокси)хинолин-6-илмет-(Z)-илидин]тиазол-4-он, и

5-[4-(2-диметиламиноэтокси)хинолин-6-илмет-(Z)-илидин]-2-[2-(3-фторфенил)этиламино]тиазол-4-он.

41. Соединение по п.17, где R₄ означает -S-R ₁₂, и R₁₂ имеет значения, указанные в п.1.

42. Соединение по п.41, где указанное соединение представляет собой 5-(4-этилсульфанилхинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-[2-(3-фторфенил)этиламино]тиазол-4-он.

43. Соединение по п.35, где ® означает гетероароматический цикл.

44. Соединение по п.43, где R₄ означает -(O)_k(CH₂CH₂O)_y-R ₁₀, и R₁₀, k и y имеют значения, указанные в п.1.

45. Соединение по п.44, где указанное соединение выбрано из группы, включающей

5-(4-метоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-[(тиофен-2-илметил)амино]тиазол-4-он,

5-(4-этоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-[(тиофен-2-илметил)амино]тиазол-4-он,

5-[4-(2-метоксиэтокси)хинолин-6-илмет-(Z)-илидин]-2-[(тиофен-2-илметил)амино]тиазол-4-он и

2-[(3-метилтиофен-2-илметил)амино]-5-(4-этоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)тиазол-4-он.

46. Соединение по п.43, где R₄ означает галоген.

47. Соединение по п.46, где указанное соединение представляет собой 5-(4-хлорхинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-[(тиофен-2-илметил)амино]тиазол-4-он.

48. Соединение по п.43, где

R₄ означает ,

и R₁₇, R₁₈, k и w имеют значения, указанные в п.1.

49. Соединение по п.48, где указанное соединение выбрано из группы, включающей

5-(4-феноксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-[(тиофен-2-илметил)амино]тиазол-4-он,

5-(4-циклогексилметоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-[(тиофен-2-илметил)амино]тиазол-4-он и

5-(4-морфолин-4-илхинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-[(тиофен-2-илметил)амино]тиазол-4-он.

50. Соединение по п.18, где X' означает гидрокси(низш.)алкилен.

51. Соединение по п.50, где R₄ означает -(O) _k(CH₂CH₂O)_y-R₁₀ , и R₁₀, k и y имеют значения, указанные в п.1.

52. Соединение по п.51, где указанное соединение выбрано из группы, включающей

5-(4-этоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-(2-гидрокси-1-(R)-фенилэтиламино)тиазол-4-он,

2-(2-гидрокси-1-(R)-фенилэтиламино)-5-(4-метоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)тиазол-4-он и

5-[4-(2-метоксиэтокси)хинолин-6-илмет-(Z)-илидин]-2-(2-гидрокси-1-(R)-фенилэтиламино)тиазол-4-он.

53. Соединение по п.50, где

R₄ означает ,

a R₁₇, R₁₈, k и w имеют значения, указанные в п.1.

54. Соединение по п.53, где указанное соединение выбрано из группы, включающей

5-(4-циклогексилметоксихинолин-6-илмет-(R)-илидин)-2-(2-гидрокси-1-(R)-фенилэтиламино)тиазол-4-он и

5-(4-морфолин-4-илхинолин-6-илмет-(R)-илидин)-2-(2-гидрокси-1-(R)-фенилэтиламино)тиазол-4-он.

55. Соединение по п.18, где X' означает дигалоген(низш.)алкилен.

56. Соединение по п.55, где R₁' означает гетероароматический цикл.

57. Соединение по п.56, где R₄ означает -(O)_k(CH₂CH₂O)_y-R ₁₀, и R₁₀, k и у имеют значения, указанные в п.1.

58. Соединение по п.57, где указанное соединение представляет собой

метансульфонат 2-(2,2-дифтор-2-пиридин-2-илэтиламино)-5-[1-(4-этоксихинолин-6-ил)-мет-(Z)-илиден]тиазол-4-она.

59. Соединение формулы I по п.1, где

R₁ означает -(X)-R₂;

Х означает C₁ -С₆алкилен, гидрокси(С₁-С₆)алкилен или дифтор(С₁-С₆)алкилен;

R ₂ означает тиофенил, незамещенный или монозамещенный C ₁-С₆алкильной группой; пиразинил, незамещенный или моно- или дизамещеный C₁-С₆алкильной группой; фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещеный заместителем, независимо выбранным из группы, включающей галоген, гидрокси, -O-(С₁-С₆)алкил или C₁ -С₆алкил; и пиридинил;

R₄ означает галоген, морфолино, фенокси или -O-(С₁-С₆ )алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещеным заместителем, независимо выбранным из группы, включающей циклогексил, метокси, трифторметил, -N(С₁-С₆алкил) ₂,

и его фармацевтически приемлемые соли.

60. Соединение формулы I по п.1, где

R₁ означает водород;

R₄ означает фенокси; пиперидинокси, незамещенный или N-замещенный группами -С(O)-СН₃, -S-(С₁-С₆)алкил или -O-(С₁-С ₆)алкил, где алкил является незамещенным или монозамещенным заместителем, выбранным из группы, включающей 4-фторфенил, 3-метоксифенил, трифторметил или метокси,

и его фармацевтически приемлемые соли.

61. Соединение формулы I по п.1, где

R ₁ означает -(Х)-R₂;

Х означает циклопропилен;

R₂ означает фенил или 4-фторфенил;

R ₄ означает галоген, морфолино, фенокси, -S-(С₁ -С₆)алкил, N-(С₁-С₆алкил) ₂, -O-(С₁-С₆)алкил, где алкил является незамещенным или моно- или дизамещеным заместителем, независимо выбранным группы, включающей метокси и циклогексил;

и его фармацевтически приемлемые соли.

62. Соединение формулы I по п.1, обладающее ингибирующей активностью в отношении CDK1 киназы.

63. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, содержащая одно или более соединений формулы I по п.1 в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами.

64. Соединение формулы I по п.1 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, связанных с развитием нарушенного клеточного цикла.

65. Соединение формулы I по п.1 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения рака, особенно солидных опухолей.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.