дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы

Классы МПК:	C07D487/04 орто-конденсированные системы A61K31/5517 конденсированные с пятичленными кольцами, содержащими азот в качестве гетероатома, например имидазобензодиазепины, триазолам A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):	ЛЮ Цзиньцзунь (US), ЛУК Кин-Чун (US), ПИЦЦОЛАТО Джякомо (US), Рэнь И (US), ТХАККАР Кшитий Ччабилбхай (US), ВОВКУЛИХ Питер Майкл (US), ЧЖАН Чжумин (US)
Патентообладатель(и):	Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
Приоритеты:	подача заявки: 2005-10-04 публикация патента: 20.07.2010

Описываются новые соединения общей формулы:

дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы, патент № 2394826

где R¹-C₁-С₆ алкил, C₁-С₆алкокси, галоген, CN, C(O)NH₂ или OCH₂CH₂ОСН₃;

R²-С₁-С₆алкил, возможно замещенный галогеном, галоген, C₁-С₆алкокси, фенил, N(R⁶)₂, (OCH₂CH₂ )_nOCH₃, O(CH₂)_mNR⁷R⁸, где n означает 1 или 2; m означает 2 или 3; R⁶-R⁷-C₁-С₆алкил, a R⁸-ОСH₂СH₂ОСН₃; или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, который в последнем случае замещен C₁-С₄алкилом;

или R¹ и R² вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую в качестве гетероатомов два атома кислорода;

R³ -водород или C₁-С₆алкил;

R⁴ -водород, галоген или C₁-С₆ алкокси; или его фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения. Новые соединения обладают ингибирующей активностью в отношении киназ, в частности, CDK2, или в отношении ангиогенеза и могут быть использованы при лечении злокачественных новообразований, в частности, злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы. 4 н.и 56 з.п. ф-лы, 7 табл.

дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы, патент № 2394826

Формула изобретения

1. Соединение формулы IV:

дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы, патент № 2394826

где R¹ представляет собой C₁ -С₆алкил, C₁-С₆алкокси, галоген, CN, C(O)NH₂ или ОСН₂СН₂ОСН₃;

R² представляет собой C₁ -С₆алкил, необязательно замещенный галогеном, галоген, C₁-С₆алкокси, фенил, N(R⁶)₂, (OCH₂CH₂)_nOCH₃ , O(CH₂)_mNR⁷R⁸, где

n означает 1 или 2;

m означает 2 или 3;

R⁶ представляет собой C₁-С₆алкил;

R⁷ представляет собой C₁-С₆ алкил, a R⁸ представляет собой

ОСН₂ СН₂ОСН₃; или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, который в последнем случае замещен C₁-С₄алкилом;

или R¹ и R² вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему,

содержащую в качестве гетероатомов два атома кислорода;

R³ представляет собой водород или C₁-С₆алкил;

R⁴ представляет собой водород, галоген или C₁-С₆алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой галоген.

3. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой циано.

4. Соединение по п.1, где R² представляет собой O(CH₂)_mNR⁷R⁸, а m, R⁷ и R⁸ определены в п.1.

5. Соединение по п.4, где R⁷ и R⁸ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, в последнем случае замещенный C₁-С₄алкилом;

6. Соединение по п.5, где R¹ представляет собой галоген.

7. Соединение по п.6, которое выбирают из следующих соединений: 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-(3-(4-морфолинил)пропокси))-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и

7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-(3-(4-морфолинил)пропокси))-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

8. Соединение по п.5, где R¹ представляет собой циано.

9. Соединение по п.8, которое выбирают из следующих соединений: 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(3-(4-морфолинил)пропокси))-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и

5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(2-(4-метил-1-пиперазинил)этокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

10. Соединение по п.4, где R⁷ представляет собой C₁-С₆алкил, a R⁸ представляет собой ОСН₂СН₂ОСН₃.

11. Соединение по п.10, где R¹ представляет собой галоген.

12. Соединение по п.10, где R¹ представляет собой циано.

13. Соединение по п.12, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(2-((2-метоксиэтил)метиламино)-этокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

14. Соединение по п.1, где R² представляет собой N(R⁶)₂.

15. Соединение по п.14, где R¹ представляет собой галоген.

16. Соединение по п.15, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-N,N-диметиламино-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]-бензодиазепин.

17. Соединение по п.14, где R¹ представляет собой циано.

18. Соединение по п.1, где R² представляет собой галоген, C₁-С₆алкил или C₁ -С₆алкил, замещенный галогеном.

19. Соединение по п.18, где R¹ представляет собой C₁-С₆алкил.

20. Соединение по п.19, выбранное из следующих соединений:

8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7-диметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7,8-триметил-пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

21. Соединение по п.18, где R¹ представляет собой галоген.

22. Соединение по п.18, где R¹ представляет собой C₁-С₆алкокси.

23. Соединение по п.22, выбранное из следующих соединений:

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-фтор-7-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-8-трифторметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и

8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

24. Соединение по п.1, где R² представляет собой гидрокси, C₁-С₆алкокси.

25. Соединение по п.24, где R¹ представляет собой галоген.

26. Соединение по п.25, выбранное из следующих соединений:

7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;

7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метилпиразоло [3,4-b][1,4]бензодиазепин;

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-этокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

27. Соединение по п.26, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

28. Соединение по п.24, где R¹ представляет собой C₁-С₆алкокси.

29. Соединение по п.24, выбранное из следующих соединений:

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7,8-диметокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;

1,2-дигидро-3,7-диметил-8-метокси-5-фенилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;

1,2-дигидро-7,8-диметокси-5-(2-метоксифенил)-3-метилпиразоло[3,4-b]-[1,4]бензодиазепин;

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

30. Соединение по п.24, где R¹ представляет собой C₁-С₆алкил.

31. Соединение по п.30, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7-диметил-8-метоксипиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

32. Соединение по п.24, где R¹ представляет собой ОСН₂СН₂ОСН₃.

33. Соединение по п.32, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

34. Соединение по п.24, где R¹ представляет собой циано.

35. Соединение по п.34, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

36. Соединение по п.24, где R¹ представляет собой NH₂C(O).

37. Соединение по п.1, где R² представляет собой фенил.

38. Соединение по п.37, где R¹ представляет собой C₁-С₆алкокси.

39. Соединение по п.38, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-8-фенилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

40. Соединение по п.1, где R² представляет собой (ОСН₂СН₂)_nОСН₃, где n определен в п.1.

41. Соединение по п.40, где R¹ представляет собой галоген.

42. Соединение по п.41, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

43. Соединение по п.40, где R¹ представляет собой C₁-С₆алкокси.

44. Соединение по п.43, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

45. Соединение по п.40, где R¹ представляет собой циано.

46. Соединение по п.45, которое выбирают из следующих соединений: 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и

5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

47. Соединение по п.1, где R¹ и R² вместе образуют диоксолановую кольцевую систему.

48. Соединение по п.47, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-8,10-дигидро-7-метил-1,3-диоксоло[4,5-h]пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

49. Соединение по п.1, где R представляет собой водород.

50. Соединение по п.49, которое выбирают из следующих соединений: 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метоксипиразоло[3,4-b][1,4] бензодиазепин;

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-циано-8-метокси-пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

51. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ангиогенеза и/или ингибирующим действием в отношении CDK2, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы IV:

дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы, патент № 2394826

в которой значения R¹, R² , R³, и R⁴ определены в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного компонента, и фармацевтически приемлемый носитель.

52. Соединение формулы XIV:

дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы, патент № 2394826

где R¹ представляет собой C₁ -С₆алкил, C₁-С₆алкокси, галоген, CN, C(O)NH₂ или ОСН₂СН₂ОСН₃;

R² представляет собой C₁ -С₆алкил, необязательно замещенный галогеном, галоген, C₁-С₆алкокси, фенил, N(R⁶)₂, (OCH₂CH₂)_nOCH₃ , O(CH₂)mNR⁷R⁸, где

n означает 1 или 2;

m означает 2 или 3;

R⁶ представляет собой C₁-С₆алкил;

R⁷ представляет собой C₁-С₆ алкил, a R⁸ представляет собой

ОСН₂ СН₂ОСН₃; или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, который в последнем случае замещен C₁-С₄алкилом;

или R¹ и R² вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую в качестве гетероатомов два атома кислорода;

R³ представляет собой водород или C₁ -С₆алкил;

R⁴ представляет собой водород, галоген или C₁-С₆алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.

53. Соединение по п.52, которое выбирают из следующих соединений:

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7,8-триметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7,8-диметокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;

8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3,7-диметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;

1,2-дигидро-7,8-диметокси-5-(2-метоксифенил)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и

7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

54. Соединение по п.52, которое выбирают из следующих соединений:

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-фтор-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)-8-трифторметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-8-фенил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-метоксиэтокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;

8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7-диметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-(1-метилэтокси)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-(1-метилэтокси)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и

5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-метоксиэтокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

55. Соединение формулы IV по п.1, где

R⁴ представляет собой орто-хлор; и

R¹, R² и R³ имеют значения, приведенные в п.1.

56. Соединение формулы IV по п.1, где

R³ представляет собой метил;

R⁴ представляет собой орто-хлор; и

R¹ и R² имеют значения, приведенные в п.1.

57. Соединение формулы IV по п.1, где

R¹ представляет собой галоген или -CN;

R³ представляет собой метил;

R⁴ представляет собой орто-хлор; и

R² имеет значения, приведенные в п.1.

58. Соединение формулы IV по п.1, обладающее ингибирующей активностью в отношении ангиогенеза и/или активностью в отношении CDK2.

59. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении злокачественной опухоли, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы IV по п.1 в качестве активного агента, вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

60. Фармацевтическая композиция по п.59, где злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, рак предстательной железы, рак толстого кишечника или рак легкого.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат - патент 2529487 (27.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы - патент 2528412 (20.09.2014)

новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в - патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные 3-азолилимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, проявляющие противоопухолевую активность - патент 2527258 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения - патент 2525116 (10.08.2014)
соединения азаазулена - патент 2524202 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы - патент 2523544 (20.07.2014)
соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение - патент 2523543 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов - патент 2521333 (27.06.2014)

Класс A61K31/5517 конденсированные с пятичленными кольцами, содержащими азот в качестве гетероатома, например имидазобензодиазепины, триазолам

способ профилактики синдрома послеоперационной тошноты и рвоты в онкогинекологии - патент 2523565 (20.07.2014)
конъюгаты и малые молекулы, взаимодействующие с рецептором cd16а - патент 2519546 (10.06.2014)
спиро-5,6-дигидро-4н-2,3,5,10в-тетрааза-бензо[е]азулены - патент 2514429 (27.04.2014)
алкилциклогексиловые эфиры дигидротетраазабензоазуленов - патент 2510397 (27.03.2014)
арилциклогексилэфиры дигидротетраазабензоазуленов для применения в качестве антагонистов рецептора вазопрессина v1a - патент 2507205 (20.02.2014)
способ проведения анестезии при рентгенэндоваскулярных операциях у детей на сердце и крупных сосудах (варианты) - патент 2485980 (27.06.2013)
фармацевтическая композиция, содержащая флуконазол, и/или кетоконазол, и/или тербинафин и липосомы для местного применения - патент 2485955 (27.06.2013)
лечение нарушений сна - патент 2483733 (10.06.2013)
способ купирования алкогольного абстинентного синдрома посредством блокады бензодиазепиновых рецепторов - патент 2468799 (10.12.2012)
способ анестезиологического обеспечения интраоперационного мониторинга функции спинного мозга - патент 2457002 (27.07.2012)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

способ лечения рака толстой кишки - патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте - патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств - патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида - патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа - патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения - патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения - патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf - патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы - патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике - патент 2528826 (20.09.2014)