одностадийный способ получения 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицина

Формула изобретения

1. Одностадийный способ получения соединения формулы



из соединения формулы ASC



включающий взаимодействие соединения формулы АSС с соответствующим хлорирующим агентом в органическом растворителе в присутствии основания и выделение полученного соединения формулы I из реакционной смеси, причем в указанном способе не требуется использование защитных групп.

2. Способ по п.1, в котором в качестве хлорирующего агента используют дихлортрифенилфосфоран.

3. Способ по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы ASC в органическом растворителе с хлорирующим агентом в присутствии основания, причем хлорирующий агент получают при взаимодействии трифенилфосфина и N-хлорсукцинимида в органическом растворителе.

4. Способ по п.3, в котором органический растворитель выбирают из группы, включающей ароматические углеводороды, простые эфиры и нитрилы.

5. Способ по п.1, в котором в качестве основания используют пиридин.

6. Способ по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы ASC с хлорирующим агентом в органическом растворителе, причем хлорирующий агент получают при взаимодействии трифенилфосфина с хлорзамещенным алканом.

7. Способ по п.6, в котором в качестве хлорзамещенного алкана используют CCl₄.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к трициклическим гетероциклам, например к способу получения 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицина (33-эпи-33-хлор-FR520).

33-эпи-33-хлор-FR520 является известным соединением, например описан в патенте EP 0427680 (пример 66a). 33-эпи-33-хлор-FR520 формулы

можно использовать для лечения иммунологически опосредованных заболеваний, например для лечения и профилактики воспалительных, аутоиммунных и пролиферативных заболеваний, например включающих

- кожные заболевания, такие как псориаз, атонический дерматит,

- иммунологически опосредованные заболевания глаз, такие как аутоиммунные заболевания, включающие увеит, осложнения при кератопластике и хронический кератит,

- аллергические заболевания, например весенний конъюнктивит, воспалительные заболевания, осложнения при пересадке роговицы.

Способы получения 33-эпи-33-хлор-FR520 являются известными. Однако неожиданно было установлено, что можно использовать способ получения 33-эпи-33-хлор-FR520 из FR520 (аскомицина), в котором не требуется защита функциональных групп. Указанный способ включает одну химическую стадию.

Первый объект настоящего изобретения относится к одностадийному способу получения 33-эпи-33-хлор-FR520 из FR520.

Другой объект настоящего изобретения относится к способу получения 33-эпи-33-хлор-FR520 из FR520, в котором не требуется защита функциональных групп.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается способ получения 33-эпи-33-хлор-FR520, включающий взаимодействие соединения FR520 с соответствующим хлорирующим агентом в органическом растворителе, необязательно в присутствии основания и выделение 33-эпи-33-хлор-FR520 из реакционной смеси.

Согласно настоящему изобретению указанный способ включает смешивание соединения FR520, хлорирующего агента и необязательно основания (каждый из которых необязательно растворен в органическом растворителе или вводится в неразбавленном виде) и перемешивание полученной смеси в течение периода времени, необходимого для завершения реакции. Затем полученную смесь обрабатывают, например используя стандартную методику, например включающую водную экстракцию и упаривание органического растворителя. Полученный остаток, содержащий 33-эпи-33-хлор-FR520, очищают, например хроматографией, кристаллизацией.

Пригодный хлорирующий агент включает, например, дихлортрифенилфосфоран. Хлорирующий агент используют в виде коммерческого препарата или получают in situ, например при взаимодействии трифенилфосфина с хлорзамещенным алканом, например С₁-С₂алканом, таким как CCl ₄, C₂Cl₆, предпочтительно CCl ₄, или при взаимодействии трифенилфосфина с N-хлорсукцинимидом в органическом растворителе.

Органический растворитель включает пригодный органический растворитель, например углеводороды, например ароматические углеводороды, например бензол, толуол, простые эфиры, например, тетрагидрофуран, нитрилы, например ацетонитрил, хлорзамещенные алканы, например CCl₄, и смеси указанных индивидуальных растворителей. Например, реакционную смесь можно разбавлять вторым растворителем, например, если в качестве основного органического растворителя используют толуол, то для улучшения перемешивания реакционную смесь предпочтительно разбавляют ацетонитрилом. Если для получения дихлортрифенилфосфорана (в качестве хлорирующего агента) используют трифенилфосфин и N-хлорсукцинимид, то предпочтительным органическим растворителем является толуол, ацетонитрил или тетрагидрофуран или необязательно смесь толуола и ацетонитрила. Если для получения дихлортрифенилфосфорана (в качестве хлорирующего агента) используют трифенилфосфин и галогензамещенный алкан, то предпочтительным органическим растворителем является галогензамещенный алкан.

В другом объекте настоящего изобретения органический растворитель выбирают из группы, включающей ароматические углеводороды, простые эфиры и нитрилы.

Если используют трифенилфосфин и хлорзамещенный алкан (в качестве растворителя), то хлорзамещенный алкан используют и в качестве источника галогена для получения дихлортрифенилфосфорана и в качестве органического растворителя, однако не исключено добавление дополнительного органического растворителя, например таких, как указанно выше.

Реакцию проводят при соответствующей температуре, которая находится в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно 100°С, например от комнатной температуры до приблизительно 80°С, например от комнатной температуры до приблизительно 70°С, например от комнатной температуры до 70, 80 или 100°С. Если для получения хлорирующего агента используют трифенилфосфин и хлорзамещенный алкан, например CCl₄, то реакцию предпочтительно проводят при температуре кипения хлорзамещенного алкана.

Например, соединение FR520 обрабатывают дихлортрифенилфосфораном, например, дихлортрифенилфосфоран получают при обработке трифенилфосфина следующими реагентами:

- N-хлорсукцинимидом в органическом растворителе, например таком, как описано выше, предпочтительно в эфире или ароматическом углеводороде,

- хлорзамещенными алканами, которые используют как в качестве хлорирующего агента, так и в качестве растворителя, например CCl₄, при этом добавление второго растворителя, например описанного выше, не требуется, но не исключается,

- твердыми хлорзамещенными алканами в органическом растворителе, например C₂Cl₆ в органическом растворителе, например органическом растворителе, описанном выше, предпочтительно в простом эфире или ароматическом углеводороде, необязательно в присутствии основания.

Основание включает соответствующие основания, например органические основания, например азотсодержащие основания, предпочтительно такие, как третичные амины или гетероциклические основания, содержащие по крайней мере один атом азота, более предпочтительными являются ароматические гетероциклические основания, например пиридин, имидазол, предпочтительно пиридин, такой как 2,4,6-триметилприридин (s-коллидин).

Если хлорирующий агент получают из трифенилфосфина и хлорзамещенного алкана, реакцию соединения FR520 с хлорирующим агентом проводят необязательно в присутствии основания. Если хлорирующий агент получают из трифенилфосфина и N-хлорсукцинимида, реакцию соединения FR520 с хлорирующим агентом проводят предпочтительно в присутствии основания.

В предпочтительном объекте настоящего изобретения N-хлорсукцинимид обрабатывают трифенилфосфином в органическом растворителе и в полученную смесь добавляют основание и соединение FR520, например, порциями при перемешивании и нагревании.

Другой объект настоящего изобретения включает способ получения 33-эпи-33-хлор-FR520 из соединения FR520, включающий взаимодействие соединения FR520 с хлорирующим агентом в органическом растворителе в присутствии основания, например, при соответствующей температуре, при этом хлорирующий агент получают при взаимодействии трифенилфосфина с N-хлорсукцинимидом в органическом растворителе.

В другом предпочтительном объекте настоящего изобретения трифенилфосфин обрабатывают хлорзамещенным алканом, а затем при перемешивании и нагревании добавляют соединение FR520.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается способ получения 33-эпи-33-хлор-FR520 из соединения FR520, включающий взаимодействие соединения FR520 с хлорирующим агентом в органическом растворителе, например, при соответствующей температуре, причем хлорирующий агент получают при взаимодействии трифенилфосфина с хлорзамещенным алканом, а в качестве органического растворителя предпочтительно используют хлорзамещенный алкан, например, в отсутствии основания.

Соотношение соединения FR520 и хлорирущеного агента является по крайней мере эквимолярным, предпочтительно используют избыток хлорирующего агента, например соотношение аскомицина и хлорирующего агента составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:3 (на 1 экв. аскомицина 1-3 экв. хлорирующего агента), например от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:2, например от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5, предпочтительно от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1,3, например от приблизительно 1:1 до 1:3, например от 1:1 до 1:2, например от 1:1 до 1:5, предпочтительно от 1:1 до 1:1,3. Соотношение соединения FR520 и основания составляет по крайней мере эквимолярное, предпочтительно используют избыток основания, например соотношение соединения FR520 и основания составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:10 (на 1 экв. соединения FR520 1-10 экв. основания), например от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:10, например, от приблизительно 1:3 до приблизительно 1:9, предпочтительно от приблизительно 1:4 до 1:8.

Реакцию проводят в течение требуемого периода времени, при этом образование продукта контролируют, используя, например, метод тонкослойной хроматографии или метод ЖХВР. Затем полученную смесь, содержащую соединение FR520, хлорирующий агент и необязательно основание, подвергают предпочтительно водной экстракции. Полученную органическую фазу упаривают. Полученный остаток очищают, например хроматографией, например хроматографией на силикагеле. Полученный 33-эпи-33-хлор-РР520 кристаллизуют, например из смеси вода/этанол.

Хроматографические фракции, содержащие непрореагировавший аскомицин, объединяют. Полученный аскомицин можно повторно использовать в синтезе по настоящему изобретению.

FR520 означает соединение формулы

В следующих примерах температура указана в °С без поправки.

Сокращения

FR520 означает аскомицин, соединение формулы ASC

33-эпи-33-хлор-FR520 означает 33-эпихлор-З3-дезоксиаскомицин (пимекролимус), соединение формулы I.

Пример 1

33-эпи-33-хлор-FR520

s-коллидин (2,4,6-триметилпиридин, 9,69 г) и FR520 (15,84 г) добавляли в 24,8 мМ раствор дихлортрифенилфосфина в толуоле (160 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, затем добавляли Н₂О, полученные две фазы разделяли, органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl и сушили. Смесь упаривали, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, при этом получали 33-эпи-33-хлор-РР520 (выход 51,4%).

Хроматографические фракции, содержащие непрореагировавший FR520, объединяли, растворяли в диэтиловом эфире, полученный неочищенный аскомицин (4,5 г) повторно использовали в реакции, описанной выше в примере 1 или реакциях, описанных ниже в примерах 2 или 3.

В таблице 1 представлены выход (%) 33-эпи-33-хлор-FR520 (полученного из FR520 и дихлортрифенилфосфина в органическом растворителе в присутствии основания по методике, описанной в примере 1), основание, органический растворитель, количество FR520 и соотношение компонентов в реакционной смеси.

Таблица 1
Пр.	FR520 (г)	Соотношение FR520/CL-А/основание	Основание	Растворитель	Выход (%)
1а	0,2	1:1,25:4	пиридин	толуол	55,4
1b	2,0	1:1:4	пиридин	толуол	58,6
1с	2,0	1:1:8	пиридин	толуол	40,7
1d	2,0	1:1,25:5,5	имидазол	ацетонитрил	13,6
1е	2,0	1:1,25:5,5	пиридин	ацетонитрил	32,4
1f	2,0	1:1,2:4	S-коллидин	толуол	60,0
1g	10	1:1,2:4	пиридин	толуол	52,4
1h	48	1:1,1:4	пиридин	толуол	48,8
1i	27*)	1:1,2:4	S-коллидин	толуол	33,8
*) непрореагировавший аскомицин регенерировали из реакционной смеси, описанной в других примерах.

В таблице 1, представленной выше, FR520 (г) означает количество соединения FR520, выраженное в граммах, "соотношение FR520/CL-А/основание" означает молярное соотношение соединения FR520, дихлортрифенилфосфина и основания, а "Пр." означает номер примера.

Пример 2

33-эпи-33-хлор-FR520

Раствор FR520 (277 мг) и трифенилфосфина (138 мл) в CCl₄ (8 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. В полученную смесь добавляли толуол, затем фильтровали, полученный фильтрат упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, при этом получали 33-эпи-33-хлор-FR520 (выход 45%).

Пример 3

33-эпи-33-хлор-FR520

Раствор трифенилфосфина (100 мг) в тетрагидрофуране (ТГФ, 1 мл) по каплям добавляли в N-хлорсукцинимид (50 мг) в ТГФ (1,2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляли пиридин (0,1 мл) и раствор FR520 (244 мг) в ТГФ (2 мл), полученную смесь перемешивали при 65°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли толуолом и добавляли воду, полученные две фазы разделяли. Органический слой промывали 1 н. HCl, Н₂ О, насыщенным раствором NaCl и сушили. Раствор упаривали, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, при этом получали 33-эпи-33-хлор-FR520 (выход 48,1%).

Пример 4

Кристаллизация 33-эпи-33-хлор-FR520

Неочищенный 33-эпи-33-хлор-FR520 (27 г), полученный по методике, описанной в примерах 1-3, растворяли в этаноле (180 мл) и добавляли воду (65 мл). Полученную смесь выдерживали при 4°С, добавляли еще некоторое количество воды и инкубировали при 4°С в течение 4 ч, при этом получали 33-эпи-33-хлор-FR520 (23,5 г) в виде кристаллов (чистота 98%).