аналоги рапамицина и их применение при лечении неврологических, пролиферативных и воспалительных заболеваний

Формула изобретения

1. Соединение формулы I:



где R₁ и R₂ представляют собой различные, независимые группы и выбраны из группы, включающей OR₃ и N(R_3')(R_3'' ); или

R₁ и R₂ представляют собой различные группы, которые соединены посредством одинарной связи, и выбраны из группы, включающей О и NR₃;

R ₃, R_3' и R_3'' независимо выбраны из группы, включающей Н, фенил, замещенный фенил, где заместители независимо выбраны из группы, включающей C₁ -C₆ алкил, галоген;

R₄ и R _4':

(а) независимо выбраны из группы, включающей Н, ОН, группу формулы



R₅, R₆ и R₇ независимо выбраны из группы, включающей OCH₃;

R ₈ и R₉ соединены посредством (i) одинарной связи и представляют собой CH₂ или (ii) двойной связи и представляют собой CH;

R₁₅ выбраны из группы, включающей C=O;

n равно 2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанные R₁ и R₂ соединены посредством одинарной связи.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R₁ представляет собой O, R₂ представляет собой NR₃.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ представляет собой OR₃, и R ₂ представляет собой N(R_3')(R_3'' ).

5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что R₃, R_3' или R_3'' представляет собой фенил или замещенный фенил.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что указанный замещенный фенил представляет собой замещенное бензольное кольцо.

7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что указанный фенил или замещенный фенил представляет собой структуру:



в которой R₁₀, R₁₁, R ₁₂, R₁₃, и R₁₄ независимо выбраны из группы, включающей H, C₁-C₆ алкил, галоген.

8. Соединение по любому из пп.1-4, 6 и 7, отличающееся тем, что R₈ и R₉ соединены посредством одинарной связи.

9. Соединение по любому из пп.1-4, 6 и 7, отличающееся тем, что R₈ и R₉ соединены посредством двойной связи.

10. Соединение по любому из пп.1-4, 6 и 7, отличающееся тем, что R₄ или R_4' представляет собой OH.

11. Соединение по пп.1-4, 6 и 7, отличающееся тем, что указанный О(ацил) представляет собой:

12. Соединение по любому из пп.1-4, 6 и 7, отличающееся тем, что R₅, R₆ и R₇ представляют собой OCH₃.

13. Соединение по любому из пп.1-4, 6 и 7, отличающееся тем, что n равно 2.

14. Соединение по любому из пп.1-4, 6 и 7, отличающееся тем, что R₁₅ представляет собой C=O.

15. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

9,27-дигидрокси-3-{2-[4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-37-фенил-4,9,10,12,13,14,15,18,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34а-нонадекагидро-3Н-23,27-эпокси-18,15-(эпоксиимино)пиридо[2,1-с][1,4]оксазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(6Н,31Н)-пентон;

9,27-дигидрокси-3-{2-[4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-37-фенил-4,9,10,12,13,14,15,16,17,18,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34а-нонадекагидро-3Н-23,27-эпокси-18,15-(эпоксиимино)пиридо[2,1-с][1,4]оксазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(6Н,31Н)-пентон;

37-(4-хлор-3-метилфенил)-9,27-дигидрокси-3-{-2-[4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-4,9,10,12,13,14,15,18,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34а-нонадекагидро-3Н-23,27-эпокси-18,15-(эпоксиимино)пиридо[2,1-с][1,4]оксазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(6Н,31Н)-пентон;

37-(2,6-дихлорфенил)-9,27-дигидрокси-3-{2-[4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-4,9,10,12,13,14,15,18,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34а-нонадекагидро-3Н-23,27-эпокси-18,15-(эпоксиимино)пиридо[2,1-с][1,4]оксазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(6Н,31Н)-пентон;

9,27-дигидрокси-3-{-2-[4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-37-фенил-4,9,10,12,13,14,15,18,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34а-нонадекагидро-3Н-23,27-эпокси-18,15-(эпоксиимино)пиридо[2,1-с][1,4]оксазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(6Н,31Н)-пентоновый эфир с 2,2-диметил-3-(пиридин-2-ил)-пропионовой кислотой; и

37-(2,6-дихлорфенил)-9,27-дигидрокси-3-{-2-[4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-4,9,10,12,13,14,15,18,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34а-нонадекагидро-3Н-23,27-эпокси-18,15-(эпоксиимино)пиридо[2,1-с][1,4]оксазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(6Н,31Н)-пентон; или фармацевтически приемлемую соль каждого из этих соединений.

16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ и R₂ соединены посредством одинарной связи; R ₁ представляет собой O; R₂ представляет собой NR₃; R₃ представляет собой фенил; R ₄ представляет собой OH; R₅-R₇ представляют собой OCH₃; и R₈ и R₉ представляют собой HC=CH.

17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ представляет собой OR₃; R₂ представляет собой N(R_3')(R_3'' ); R₃ представляет собой Н; R_3' представляет собой H; R_3'' представляет собой фенил; R ₄ представляет собой OH; R₅-R₇ представляют собой OCH₃; и R₈ и R₉ представляют собой H₂C-CH₂.

18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ и R₂ соединены посредством одинарной связи; R₁ представляет собой O; R₂ представляет собой NR₃; R₃ представляет собой фенил; R₄ представляет собой OH; R₅-R₇ представляют собой OCH₃ ; и R₈ и R₉ представляют собой H₂ C-CH₂.

19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ и R₂ соединены посредством одинарной связи; R₁ представляет собой O; R₂ представляет собой NR₃; R₄ представляет собой OH; R ₅-R₇ представляют собой OCH₃; R ₈ и R₉ представляют собой HC=CH; и R₃ представляет собой

.

20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R ₁ и R₂ соединены посредством простой связи; R₁ представляет собой O; R₂ представляет собой NR₃; R₄ представляет собой OH; R ₅-R₇ представляют собой OCH₃; R ₈ и R₉ представляют собой HC=CH; и R₄ представляет собой

.

21. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R ₁ и R₂ соединены посредством одинарной связи; R₁ представляет собой O; R₂ представляет собой NR₃; R₃ представляет собой фенил; R₅-R₇ представляют собой OCH₃ ; R₈ и R₉ представляют собой HC=CH; и R ₄ представляет собой

.

22. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R ₁ и R₂ соединены посредством одинарной связи; R₁ представляет собой O; R₂ представляет собой NR₃; R₄ представляет собой OH; R ₅-R₇ представляют собой OCH₃; R ₈ и R₉ представляют собой H₂C-CH ₂; и R₃ представляет собой

.

23. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей:

, , , , и

24. Соединение формулы 1а:



где R₁ и R₂ представляют собой различные независимые группы, которые выбраны из группы, включающей OH и N(R_3')(R_3'' ); или

R₁ и R₂ представляют собой различные группы, соединенные посредством одинарной связи, и выбраны из группы, включающей O и NR₃;

R ₃, R_3' и R_3'' независимо выбраны из группы, включающей Н, фенил, замещенный фенил, где заместители независимо выбраны из группы, включающей C₁ -C₆ алкил и галоген;

R₈ и R ₉ соединены посредством (i) одинарной связи и представляют собой CH₂ или (ii) двойной связи и представляют собой CH;

или его фармацевтически приемлемая соль.

25. Соединение формулы 1b:



где R независимо выбран из группы, включающей H, C₁-C₆ алкил, галоген; и m равно 1-5.

26. Соединение по любому из пп.1-4, 6, 7, 15-25, отличающееся тем, что представляет собой нейрозащитный препарат.

27. Соединение по любому из пп.1-4, 6, 7, 15-25, отличающееся тем, что его применяют в качестве лекарственного препарата для лечения неврологического, пролиферативного и воспалительного заболевания.

28. Применение соединения по любому из пп.1-26 при получении лекарственного препарата для лечения неврологических заболеваний у пациента, который нуждается в таком лечении.

29. Применение по п.28, отличающееся тем, что указанное неврологическое заболевание выбирают из группы, включающей: болезнь Альцгеймера; эпилепсию; заболевание Хантингтона; заболевание Паркинсона; инсульт; повреждение спинного мозга; травматическое повреждение мозга; деменцию с тельцами Леви; болезнь Пика; болезнь Ниманна-Пика; амилоидную ангиопатию; церебральную амилоидную ангиопатию; соматический амилоидоз; наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом голландского типа; миозиты с вирусными включениями; умеренное когнитивное повреждение; синдром Дауна; боковой амиотрофический склероз (БАС); рассеянный склероз; дистрофию Дюшенна; мышечную дистрофию Беккера; плечелопаточно-лицевую миопатию (Ландузи-Дежерина) и тазоплечевую мышечную дистрофию (ТПМД).

30. Применение соединения по любому из пп.1-26 при получении лекарственного препарата для лечения осложнений, вызванных инсультом или травмой головы у пациента, который нуждается в таком лечении, или для лечения воспалительных заболеваний у пациента, который нуждается в таком лечении.

31. Применение по п.30, отличающееся тем, что указанное воспалительное заболевание выбирают из группы, включающей: волчанку, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, дерматит, склеродермию, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит.

32. Применение соединения по любому из пп.1-26 при получении лекарственного препарата для лечения у пациента, который нуждается в таком лечении, заболевания, выбранного из группы, включающей: злокачественную гипертермию; врожденную миопатию; катеколаминекторную полиморфную желудочковую тахикардию и аритмогенную правожелудочковую дисплазию 2 типа (ARVD-2); или для лечения у пациента, который нуждается в таком лечении, сердечно-сосудистого заболевания, выбранного из группы, включающей: застойную сердечную недостаточность; пароксизмальную тахикардию; позднюю следовую деполяризацию; желудочковую тахикардию; внезапную тахикардию; аритмию, вызванную физическими нагрузками; синдром удлинения интервала QT; двунаправленную тахикардию; артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения; венозные сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения; тромбоэмболические осложнения камер сердца; атеросклероз; рестеноз; заболевания периферической артериальной системы; последствия коронарной операции с использованием обходного сосудистого шунта; заболевание сонной артерии; артериит; миокардит; сосудистые воспаления; коронарное заболевание сердца (КЗС); нестабильную стенокардию (НС); нестабильную стойкую стенокардию; стабильную стенокардию (СС); хроническую стабильную стенокардию; острый коронарный синдром (ОКС); первый или повторный инфаркт миокарда; острый инфаркт миокарда (ОИМ); инфаркт миокарда; инфаркта миокарда без Q-волн; инфаркт миокарда без подъема сегмента SТ; коронарную болезнь сердца; ишемическую болезнь сердца; сердечную ишемию; ишемию; ишемическую внезапную смерть; приходящую ишемическую атаку; инсульт; заболевание периферической окклюзионной артериальной системы; венозный тромбоз; тромбоз глубоких вен; тромбофлебит; артериальную эмболию; коронарный артериальный тромбоз; церебральный артериальный тромбоз; церебральную эмболию; почечную эмболию; легочную эмболию; тромбоз; наджелудочковую аритмию; атриальную аритмию; трепетание предсердий и мерцательную аритмию.

33. Способ получения соединения по любому из пп.1-26, включающий стадии:

(i) сочетание рапамицина или его аналога с нитрозобензолом, возможно замещенным; и

(ii) выделение продукта (i),

при этом аналог рапамицина представляет собой норрапамицин, деоксорапамицин или десметилрапамицин, и стадию (i) выполняют при повышенной температуре.

34. Способ по п.33, отличающийся тем, что повышенная температура составляет примерно от 30 до 70°С.

35. Способ по п.33 или 34, отличающийся тем, что повышенная температура составляет примерно 50°С.

36. Способ по п.33, отличающийся тем, что стадию (ii) выполняют с использованием хроматографии.

37. Способ по пп.33, 34 и 36, отличающийся тем, что получают соединение, выбранное из группы, включающей:

9,27-дигидрокси-3-{2-[4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-37-фенил-4,9,10,12,13,14,15,18,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34а-нонадекагидро-3Н-23,27-эпокси-18,15-(эпоксиимино)пиридо[2,1-с][1,4]оксазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(6Н,31Н)-пентон;

9,27-дигидрокси-3-{2-[4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-37-фенил-4,9,10,12,13,14,15,16,17,18,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34а-нонадекагидро-3Н-23,27-эпокси-18,15-(эпоксиимино)пиридо[2,1-с][1,4]оксазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(6Н,31Н)-пентон;

37-(4-хлор-3-метилфенил)-9,27-дигидрокси-3-{-2-[4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-4,9,10,12,13,14,15,18,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34а-нонадекагидро-3Н-23,27-эпокси-18,15-(эпоксиимино)пиридо[2,1-с][1,4]оксазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(6Н,31Н)-пентон;

37-(2,6-дихлорфенил)-9,27-дигидрокси-3-{2-[4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-4,9,10,12,13,14,15,18,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34а-нонадекагидро-3Н-23,27-эпокси-18,15-(эпоксиимино)пиридо[2,1-с][1,4]оксазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(6Н,31Н)-пентон;

9,27-дигидрокси-3-{-2-[4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-37-фенил-4,9,10,12,13,14,15,18,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34а-нонадекагидро-3Н-23,27-эпокси-18,15-(эпоксиимино)пиридо[2,1-с][1,4]оксазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(6Н,31Н)-пентоновый эфир с 2,2-диметил-3-(пиридин-2-ил)-пропионовой кислотой; и

37-(2,6-дихлорфенил)-9,27-дигидрокси-3-{-2-[4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-4,9,10,12,13,14,15,18,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34а-нонадекагидро-3Н-23,27-эпокси-18,15-(эпоксиимино)пиридо[2,1-с][1,4]оксазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(6Н,31Н)-пентон.

38. Способ по любому из пп.33, 34 и 36, отличающийся тем, что указанный нитробензол, возможно замещенный, выбирают из группы, включающей: нитрозобензол, 2,6-дихлор нитрозобензол и 1-хлор-2-метил-4-нитрозобензол.

39. Способ по любому из пп.33, 34 и 36, отличающийся тем, что дополнительно включает:

(iii) сочетание продукта (ii) с гидрирующим реагентом; и (iv) выделение продукта (iii), при этом продукт (iii) представляет собой:



где R₁ и R₂ представляют собой различные, независимые группы и выбраны из группы, включающей OR₃ и N(R_3')(R_3'' ); или

R₁ и R₂ представляют собой различные группы, которые соединены посредством одинарной связи, и выбраны из группы, включающей O и NR₃;

R ₃, R_3' и R_3'' независимо выбраны из группы, включающей Н, фенил, замещенный фенил, где заместители независимо выбраны из группы, включающей C₁ -C₆ алкил, галоген;

R₄ и R _4':

(а) независимо выбраны из группы, включающей Н, OH, группу формулы



R₅, R₆ и R₇ независимо выбраны из группы, включающей OCH₃;

R ₈ и R₉ соединены посредством (i) одинарной связи и представляют собой CH₂ или (ii) двойной связи и представляют собой CH;

R₁₅ выбран из группы, включающей C=O;

n равно 2;

или его фармацевтически приемлемую соль.

40. Способ по п.39, отличающийся тем, что указанный гидрирующий реагент содержит катализатор Pd/C и водород.

41. Применение соединения, выбранного из группы, включающей (i) 9,27-дигидрокси-3-{2-[4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-37-фенил-4,9,10,12,13,14,15,18,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34а-нонадекагидро-3Н-23,27-эпокси-18,15-(эпоксиимино)пиридо[2,1-с][1,4]оксазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(6Н,31Н)-пентон и (ii) 37-(4-хлор-3-метилфенил)-9,27-дигидрокси-3-{-2-[4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-4,9,10,12,13,14,15,18,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34а-нонадекагидро-3Н-23,27-эпокси-18,15-(эпоксиимино)пиридо[2,1-с][1,4]оксазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(6Н,31Н)-пентон; при получении лекарственного препарата, используемого при лечении доброкачественного или злокачественного неопластического заболевания у пациента, который нуждается в таком лечении.

42. Применение соединения, выбранного из группы, включающей (i) 9,27-дигидрокси-3-{2-[4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-37-фенил-4,9,10,12,13,14,15,18,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34а-нонадекагидро-3Н-23,27-эпокси-18,15-(эпоксиимино)пиридо[2,1-с][1,4]оксазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(6Н,31Н)-пентон и (ii) 37-(4-хлор-3-метилфенил)-9,27-дигидрокси-3-{-2-[4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил}-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-4,9,10,12,13,14,15,18,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34а-нонадекагидро-3Н-23,27-эпокси-18,15-(эпоксиимино)пиридо[2,1-с][1,4]оксазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(6Н,31Н)-пентон; при получении лекарственного препарата для лечения карцином и аденокарцином у пациента, который нуждается в таком лечении.

43. Применение по п.42, отличающееся тем, что указанные карциномы или аденокарциномы представляют собой опухоли эндометрия, яичника, молочной железы, толстой кишки, почек, простаты, гипофиза, менгиомы или другие гормонозависимые опухоли.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.