способ получения высокочистых мелоксикама и калиевой соли мелоксикама

Формула изобретения

1. Способ получения 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида (мелоксикама) формулы (II)



высокой степени чистоты, при котором

растворяют моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I)



который получают путем взаимодействия мелоксикама формулы (II) с гидроксидом калия или карбонатом калия, растворенным в воде или в смеси воды и органического растворителя, и, если желательно, кристаллизации указанного моногидрата калиевой соли мелоксикама формулы (I),

в воде или в смеси воды и органического растворителя удаляют нерастворимые примеси и обрабатывают полученный в результате раствор органической или неорганической кислотой и кристаллизуют мелоксикам.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное количество гидроксида калия или карбоната калия составляет 1-10 молярных эквивалентов, предпочтительно 4-5 молярных эквивалентов молярного количества мелоксикама.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя применяют спирт, содержащий 1-4 атома углерода, например метанол, этанол или изопропанол, предпочтительно этанол.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что кислотную обработку раствора калиевой соли мелоксикама в воде или в смеси воды и органического растворителя проводят путем смешивания указанного раствора с органической или неорганической кислотой, например серной кислотой, соляной кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, уксусной кислотой, предпочтительно с уксусной кислотой или соляной кислотой.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что обработку кислотой продолжают до рН от 3 до 6, предпочтительно до рН 6.

6. Способ получения 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида (мелоксикама) формулы (II)



высокой степени чистоты, при котором

превращают сырой продукт мелоксикама в кристаллический моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I) путем взаимодействия мелоксикама формулы (II) с гидроксидом калия или карбонатом калия, растворенным в воде или в смеси воды и органического растворителя, и кристаллизации полученного моногидрата калиевой соли мелоксикама формулы (I), растворяют указанный моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I) в воде или в смеси воды и органического растворителя, удаляют нерастворимые примеси и обрабатывают растворенную калиевую соль мелоксикама органической или неорганической кислотой с последующей кристаллизацией мелоксикама формулы (II).

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что молярное количество гидроксида калия или карбоната калия составляет 1-10 молярных эквивалентов, предпочтительно 4-5 молярных эквивалентов молярного количества мелоксикама.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя применяют спирт, содержащий 1-4 атома углерода, например метанол, этанол или изопропанол, предпочтительно этанол.

9. Способ по п.6, отличающийся тем, что кислотную обработку раствора калиевой соли мелоксикама в воде или в смеси воды и органического растворителя проводят путем смешивания указанного раствора с органической или неорганической кислотой, например серной кислотой, соляной кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, уксусной кислотой, предпочтительно с уксусной кислотой или соляной кислотой.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что обработку кислотой продолжают до рН от 3 до 6, предпочтительно до рН 6.

11. Способ получения 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида (мелоксикама) формулы (II)



высокой степени чистоты, при котором

подвергают взаимодействию соединение общей формулы (III)



где R представляет собой метил, этил или изопропил, с 2-амино-5-метил-тиазолом формулы (IV)



превращают полученный в результате мелоксикам формулы (II) в его калиевую соль путем взаимодействия мелоксикама формулы (II) с гидроксидом калия или карбонатом калия, растворенным в воде или в смеси воды и органического растворителя, и, если желательно, кристаллизации полученного моногидрата калиевой соли мелоксикама формулы (I), отделяют нерастворимые примеси от водного или водно-органического раствора указанной калиевой соли мелоксикама, обрабатывают указанный раствор органический или неорганической кислотой и кристаллизуют мелоксикам.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что молярное количество гидроксида калия или карбоната калия составляет 1-10 молярных эквивалентов, предпочтительно 4-5 молярных эквивалентов молярного количества мелоксикама.

13. Способ по п.11, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя применяют спирт, содержащий 1-4 атома углерода, например метанол, этанол или изопропанол, предпочтительно этанол.

14. Способ по п.11, отличающийся тем, что кислотную обработку раствора калиевой соли мелоксикама в воде или в смеси воды и органического растворителя проводят путем смешивания указанного раствора с органической или неорганической кислотой, например серной кислотой, соляной кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, уксусной кислотой, предпочтительно с уксусной кислотой или соляной кислотой.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что обработку кислотой продолжают до рН от 3 до 6, предпочтительно до рН 6.

16. Способ получения моногидрата калиевой соли мелоксикама формулы (I), при котором подвергают взаимодействию мелоксикам формулы (II) с гидроксидом калия или карбонатом калия, растворенным в воде или в смеси воды и органического растворителя, и, если желательно, кристаллизуют моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I), полученный таким способом.

17. Моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I).

18. Противовоспалительная фармацевтическая композиция, содержащая моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I) по п.17 и один или более фармацевтически приемлемый наполнитель или вспомогательный агент.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида-1,1-диоксида формулы (II)

также известного по Международному непатентованному названию (МНН) мелоксикам, и его высокочистого моногидрата калиевой соли формулы (I)

Предшествующий уровень техники

Мелоксикам принадлежит к группе нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Он проявляет свой фармакологический эффект посредством ингибирования ферментной системы циклооксигеназы (СОХ), которая играет значительную роль в развитии воспалительных процессов. Медицинское значение мелоксикама заключается в том факте, что мелоксикам селективно ингибирует фермент СОХ-2. Это явление приводит в результате к меньшим побочным эффектам в период лекарственной терапии. Было обнаружено, что вероятность развития вредных эффектов, связанных с почками или желудочно-кишечным трактом, значительно ниже в процессе лечения с применением мелоксикама, чем в тех случаях, когда вводили другие неселективные ингибиторы СОХ.

Способы получения мелоксикама раскрыты в Европейском патенте № 2482. В соответствии с первым способом активированную форму 4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты формулы (III),

такую как ее метиловый, этиловый или изопропиловый эфир (где значением группы R в формуле (III) является метил, этил или изопропил, соответственно) подвергают взаимодействию с 2-амино-6-метил-тиазолом формулы (IV)

при высокой температуре. В процессе этого взаимодействия также образуются побочные продукты с химической структурой, подобной мелоксикаму, и некоторое количество смолы, поэтому необходима дальнейшая очистка этого сырого продукта. Растворителями, чаще всего используемыми для перекристаллизации сырого мелоксикама, являются дихлорэтан и дихлорметан. Вышеупомянутый способ обладает тем недостатком, что используются токсичные и дорогостоящие растворители, которые также вредны для окружающей среды. Во время последующего высушивания необходимо гарантировать, чтобы концентрация остаточного растворителя в готовом активном ингредиенте не превышала пороговую концентрацию, установленную службами здравоохранения и фармакопеями. При температуре сушки также имеет место термическое разложение активного ингредиента. Использование галогенированных органических растворителей требует обширного аналитического тестирования, поскольку концентрация остаточного растворителя должна быть определена в дорогостоящих аналитических измерениях.

При втором известном способе атом азота 2H-1,2-бензотиазинового кольца метилируют, используя либо весьма дорогостоящий метилиодид, либо крайне токсичный диметилсульфат. Вследствие его низкого выхода и высоких производственных затрат этот способ не применяется в промышленном масштабе.

Было обнаружено, что при использовании вышеупомянутых способов побочный продукт 4-гидрокси-2-метил-N-алкил-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид формулы (V)

где алкильная группа соответствует идентичной R-группе в исходном соединении формулы (III), то есть метилу, этилу или изопропилу, образуется в количестве 1-20% мас./мас. Соединения формулы (V) представляют собой кристаллические соединения, слаборастворимые в органических растворителях и имеющие точку плавления выше 250°С. Примеси формулы (V) можно частично удалить путем фильтрования горячего раствора сырого продукта мелоксикама. Однако растворенная часть соединений формулы (V) в количестве до нескольких десятых процента кристаллизуется вместе с мелоксикамом при охлаждении, следовательно, соединения формулы (V) оказываются в конечном фармацевтическом активном ингредиенте в виде примеси. Наблюдали, что соединения формулы (V) производятся в большом количестве (10-20% мас./мас.), если в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III), где R представляет собой метил. Наименьшее количество соединения формулы (V) производится в случае, когда R представляет собой изопропил в исходном соединении формулы (III). В соответствии со спецификациями фармакопеи пороговая концентрация соединений формулы (V) составляет 0,1% мас./мас., которая может быть достигнута только после перекристаллизации сырого продукта несколько раз из дихлорметана.

В патентной заявке США № 20030109701 раскрыты способы получения нескольких полиморфных форм мелоксикама путем растворения мелоксикама в растворе гидроксида натрия, приготовленном в воде или в смеси воды и органического растворителя, с последующим подкислением раствора натриевой соли мелоксикама, осаждая, таким образом, мелоксикам, свободный от его натриевой соли. Таким образом, получают различные кристаллические модификации мелоксикама в зависимости от условий, используемых в процессе растворения и осаждения. Затем полиморфную форму, полученную вышеописанным способом, превращают в фармацевтически приемлемую полиморфную форму I.

Краткое изложение сущности изобретения

Задачей исследования авторов изобретения стала разработка способа получения высокочистого мелоксикама, пригодного в качестве фармацевтического активного ингредиента, причем указанный высокочистый мелоксикам по существу свободен от примеси 4-гидрокси-2-метил-N-алкил-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида формулы (V), где значением алкила является метил, этил или изопропил.

Вышеуказанная задача решена согласно настоящему изобретению.

Неожиданно обнаружено, что моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I) можно кристаллизовать из водного раствора при исключительно высокой чистоте, что, таким образом, дает возможность очистки сырого мелоксикама.

Согласно аспекту настоящего изобретения предложен способ получения высокочистого 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида (мелоксикама) формулы (II), при котором:

а) растворяют моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I) в воде или в смеси воды и органического растворителя, удаляют нерастворимые примеси и обрабатывают полученный в результате раствор органической или неорганической кислотой и кристаллизуют мелоксикам; либо

б) превращают сырой продукт мелоксикам в кристаллический моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I), растворяют указанный моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I) в воде или в смеси воды и органического растворителя, удаляют нерастворимые примеси и обрабатывают растворенную калиевую соль мелоксикама органической или неорганической кислотой с последующей кристаллизацией мелоксикама формулы (II); либо

в) подвергают взаимодействию соединение общей формулы (III), где R представляет собой метил, этил или изопропил, с 2-амино-6-метил-тиазолом формулы (IV), превращают полученный в результате мелоксикам формулы (II) в его калиевую соль, отделяют нерастворимые примеси от водного или водно-органического раствора указанной калиевой соли мелоксикама, обрабатывают указанный раствор органической или неорганической кислотой и кристаллизуют мелоксикам.

Согласно следующему аспекту данного изобретения предложен способ получения калиевой соли мелоксикама формулы (I) путем обработки мелоксикама формулы (II) гидроксидом калия или карбонатом калия, растворенным в воде или в смеси воды и органического растворителя и, если желательно, кристаллизуют моногидрат калиевой соли мелоксикама соединения формулы (I), образованный таким способом.

При вышеупомянутом способе, направленном на получение калиевой соли мелоксикама формулы (I) или ее моногидрата, молярное количество гидроксида калия или карбоната калия составляет 1-10 молярных эквивалентов, предпочтительно 4-5 молярных эквивалентов молярного количества мелоксикама.

Если желательно, любой из этих способов можно осуществлять в воде или в смеси воды и органического растворителя. В качестве органического растворителя можно использовать спирт, содержащий 1-4 атома углерода, например метанол, этанол или изопропанол, предпочтительно этанол.

В вариантах вышеупомянутого способа а)-в) мелоксикам формулы (II) осаждают свободным от его калиевой соли, растворенной в воде или в смеси воды и органического растворителя, путем обработки неорганической или органической кислотой. Такую кислотную обработку проводят путем смешивания раствора калиевой соли мелоксикама формулы (I) концентрированной кислотой или ее водным раствором. Пригодные кислоты включают любые минеральные или органические кислоты, например серную кислоту, соляную кислоту, фосфорную кислоту, винную кислоту, уксусную кислоту.

Кислотную обработку можно предпочтительно проводить под контролем кислотности (значения рН) раствора калиевой соли мелоксикама формулы (I). Кислотную обработку продолжают до достижения рН от 3 до 6, предпочтительно рН 6.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид (мелоксикам) формулы (II), по существу свободный от 4-гидрокси-2-метил-N-алкил-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида формулы (V), где алкильная группа R формулы (V) представляет собой метил, этил или изопропил.

Изобретение, кроме того, относится к моногидрату калиевой соли мелоксикама формулы (I) предпочтительно в очищенном состоянии, где указанная соль является по существу свободной от 4-гидрокси-2-метил-N-алкил-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида формулы (V), где алкил (группа R формулы (V)) представляет собой метил, этил или изопропил.

Согласно еще одному следующему аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические препараты, содержащие моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I) в качестве активного ингредиента и один или более чем один фармацевтически приемлемый наполнитель или вспомогательный агент предпочтительно в очищенном состоянии, где указанная соль является по существу свободной от 4-гидрокси-2-метил-N-алкил-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида формулы (V), где алкил (группа R формулы (V)) представляет собой метил, этил или изопропил.

Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим препаратам, содержащим высокочистый мелоксикам формулы (II) в качестве активного ингредиента и один или более чем один фармацевтически приемлемый наполнитель или вспомогательный агент предпочтительно в очищенном состоянии, где активный ингредиент мелоксикам является по существу свободным от 4-гидрокси-2-метил-N-алкил-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида формулы (V), где алкил (группа R формулы (V)) представляет собой метил, этил или изопропил.

Подробное описание изобретения

Органические кислоты и фенолы образуют соль с металлами, которая обычно хорошо растворима в воде. Это явление часто используют для очистки указанных соединений путем растворения продукта в щелочно-водной среде и удаления нерастворимых в щелочи и в воде органических примесей путем фильтрования или экстракции подходящим несмешиваемым растворителем.

Из уровня техники известно, что калиевые соли кристаллизуются труднее и обладают более высокой растворимостью в воде и в органических растворителях, чем натриевые соли. Калиевые соли могут быть гигроскопичными, следовательно, указанные соли предпочтительно выделяют из их раствора в органических растворителях.

Получение натриевой соли мелоксикама было раскрыто в примере 2 Европейского патента № 2482. Метанольный раствор мелоксикама смешивают примерно с эквимолярным количеством метилата натрия, реакционную смесь выпаривают до сухости, натриевую соль суспендируют в смеси ацетон-эфир и фильтруют.

В патентной заявке США № 20030109701 раскрыто получение натриевой соли мелоксикама путем растворения мелоксикама в водно-органическом растворе гидроксида натрия.

Хотя согласно уровню техники среди солей щелочных металлов мелоксикама калиевая соль также упоминается, отсутствует доступное описание получения калиевой соли мелоксикама в твердой форме, и невозможно найти данных в отношении ее стабильности, растворимости и чистоты. В соответствии с уровнем техники соли, полученные из мелоксикама и органических или неорганических оснований, получают исключительно с целью повышения растворимости мелоксикама.

В соответствии с уровнем техники отсутствует описание получения мелоксикама в высокочистой форме или его очистки через его соль, образованную с неорганическим или органическим основанием.

Весьма неожиданно обнаружено, что калиевая соль мелоксикама формулы (I) может быть легко выделена в особо чистой форме моногидрата из раствора сырого продукта, полученного с водой или, если желательно, с водно-органическими растворителями, даже в случае, когда примесь формулы (V) присутствует в количестве примерно 20% мас./мас.

Преимущество получения калиевой соли формулы (I) заключается в том факте, что таким путем примеси формулы (V), а также другие нерастворимые в щелочи загрязнения можно полностью и очень легко удалить из сырого продукта.

Несмотря на тот факт, что соединения формулы (V) содержат ароматическую гидроксигруппу, они не образуют соль со щелочными металлами, следовательно, они нерастворимы в водном щелочном растворе и могут быть удалены из раствора калиевой соли мелоксикама путем фильтрования. Небольшое количество примеси, присутствующее на поверхности твердого кристаллического моногидрата калиевой соли мелоксикама формулы (II), включая следы соединений формулы (V), можно удалить путем простого промывания соответствующим растворителем, поскольку моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I) практически нерастворим в органических растворителях, например в этилацетате.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ получения высокочистого кристаллического моногидрата калиевой соли мелоксикама формулы (I). На первой стадии мелоксикам получают, начиная с соединения формулы (III), где значением R является метил, которое подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV). При данном способе побочный продукт формулы (V), где значением R является метил, получается в количестве 10-15% мас./мас. Сырой продукт растворяют в водном растворе гидроксида калия или карбоната калия при температуре от 50 до 60°С, примеси, нерастворимые в щелочно-водном растворителе, удаляют путем фильтрования или центрифугирования, прозрачный раствор охлаждают, и кристаллический высокочистый моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I) выделяют путем фильтрования или центрифугирования.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ превращения моногидрата калиевой соли мелоксикама формулы (I) в высокочистый мелоксикам. Моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I) растворяют в воде или в смеси воды и органического растворителя, этот раствор фильтруют, фильтрат подкисляют водным раствором кислоты и охлаждают. Затем кристаллический мелоксикам собирают, промывают и высушивают.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения высокочистого мелоксикама полиморфной формы I. Калиевую соль формулы (I) растворяют в воде при температуре между 50 и 60°С, этот водный раствор фильтруют, и желтый раствор подкисляют до рН 6, используя концентрированный раствор кислоты, этот раствор охлаждают, и выпавшую в осадок кристаллическую полиморфную форму I мелоксикама выделяют центрифугированием или фильтрованием.

Преимущество способа согласно настоящему изобретению заключается в том факте, что единственным растворителем, используемым в процессе очистки, является вода, следовательно, нет необходимости в удалении остатков органического растворителя из продукта. При кислотности (значении рН), приведенной выше, продукт почти нерастворим в воде, поэтому выход является почти количественным. Во время вышеописанного процесса тепловая нагрузка на продукт и его термическое разложение является минимальным, что позволяет получить высокочистый продукт. В вышеописанный способ не вовлечены вредные химические реагенты, следовательно, он обладает преимуществом с точки зрения охраны окружающей среды. Использование вышеописанного способа также приводит в результате к значительному снижению затрат.

Вышеупомянутая изобретательская концепция согласно данному изобретению может быть применена более обобщенно. Среди эфиров формулы (III) метиловый эфир является самым дешевым и производится в самом широком масштабе. Однако указанный метиловый эфир (III), где R представляет собой метил, имеет общепринятое, но ограниченное значение в процессе производства мелоксикама в связи с тем фактом, что побочный продукт формулы (V), где R представляет собой метил, образуется в процессе реакции амидирования в значительном количестве, примерно 10-15% мас./мас., которое не может быть удалено путем кристаллизации. При использовании способа согласно настоящему изобретению загрязненные сырые продукты, содержащие вышеупомянутые высокие количества соединения формулы (V), где R представляет собой метил, могут быть очищены. Таким образом, стало возможно использовать более дешевый метиловый эфир формулы (III), где R представляет собой метил, вместо изопропилового эфира формулы (III), где R представляет собой изопропил.

Получение сырого мелоксикама формулы (II) осуществляют согласно уровню техники путем взаимодействия эфира формулы (III), где R представляет собой метил, этил или изопропил, и 2-амино-5-метил-тиазола формулы (IV) в растворителях, имеющих высокую точку кипения, например в хлорбензоле, декалине или ксилоле, предпочтительно в ксилоле. Реакция имеет место при точке кипения реакционной смеси, при температуре между примерно 130 и примерно 170°С. Время реакции обычно составляет 12-24 часа. Кроме продукта мелоксикама, реакционная смесь содержит значительное количество соединения формулы (V), соответствующего исходному соединению формулы (III) в отношении группы R, а также вещество, подобное смоле. Если желательно, реакцию можно проводить в присутствии активированного углерода для уменьшения количества смолы. В процессе реакции мелоксикам и побочный продукт формулы (V) кристаллизуются и осаждаются из реакционной смеси и могут быть удалены фильтрованием вместе с активированным углеродом, если он присутствует.

Сырой мелоксикам, который может также содержать активированный углерод, растворяют в 20-50-кратном массовом количестве водного раствора гидроксида калия при температуре между 50 и 80°С при перемешивании. Если желательно, скорость растворения мелоксикама можно повысить путем добавления примерно 3-5% об./об. низкомолекулярного спирта, например метанола, этанола или изопропанола. Объем раствора гидроксида калия определяют, учитывая количество и качество этого низкомолекулярного спирта.

Водно-щелочной растворитель растворяет только мелоксикам. Соединение формулы (V), которое является нерастворимым в щелочной среде, фильтруют вместе с активированным углеродом, если он присутствует. Прозрачный желтый фильтрат охлаждают, и при этом имеет место осаждение кристаллического моногидрата калиевой соли мелоксикама формулы (I).

Кристаллизацию моногидрата калиевой соли мелоксикама можно усилить путем высаливания. Для достижения эффекта высаливания количество гидроксида калия или карбоната калия добавляют к раствору калиевой соли мелоксикама в виде твердого вещества или в виде концентрированного водного раствора в избытке к эквимолярному количеству, необходимому для образования соли. Суммарное количество ионов калия, присутствующих в растворе, согласно настоящему изобретению может составлять между 1-10 молярных эквивалентов, предпочтительно 4-5 молярных эквивалентов относительно молярного количества мелоксикама.

Твердый кристаллический моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I) выделяют, примеси, присутствующие на поверхности кристаллов, отмывают, используя холодную воду или органический растворитель, либо их смесь, например, используя этилацетат, этанол, метанол, изопропанол в качестве органического растворителя.

Согласно наблюдениям авторов изобретения, используя способ по настоящему изобретению, можно получить моногидрат калиевой соли мелоксикама при высокой чистоте даже в неблагоприятном случае, когда реакционная смесь содержит 15-20% соединения формулы (V) мас./мас.

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения мелоксикама полиморфной формы I формулы (II) при высокой чистоте, при котором растворяют моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I) в воде или в смеси воды и 1-20% об./об. низкомолекулярного спирта при температуре между 50 и 100°С, предпочтительно при температуре между 60 и 70°С. Растворитель предпочтительно содержит 2-5% об./об. этанола в воде.

Раствор фильтруют, и прозрачный желтый фильтрат подкисляют до рН 6, используя минеральную или органическую кислоту. Для подкисления можно использовать любую минеральную или органическую кислоту, например соляную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту. Кристаллический мелоксикам отфильтровывают и промывают водой и этанолом.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические препараты, содержащие моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I) в смеси с одним или более чем одним общепринятым наполнителем или вспомогательным агентом, по существу свободные от примеси формулы (V).

Другой следующий аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим препаратам, содержащим мелоксикам формулы (II) в смеси с одним или более чем одним общепринятым наполнителем или вспомогательным агентом, по существу свободным от примеси формулы (V).

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат, как правило, 0,1-95% мас./мас., предпочтительно 1-50% мас./мас., в частности, 5-30% мас./мас. активного ингредиента.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть пригодны для перорального (например, порошки, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, микрокапсулы, пилюли, растворы, суспензии или эмульсии), парентерального (например, инъекционные растворы для внутривенного, внутримышечного, подкожного или внутрибрюшинного применения), ректального (например, суппозитории), чрескожного (например, пластыри) или местного (например, мази или пластыри) введения или для применения в форме имплантатов. Твердые, мягкие или жидкие фармацевтические композиции по изобретению можно получить способами, общепринято применяемыми в фармацевтической промышленности.

Твердые фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие соединение формулы (I), могут содержать разбавители, наполнители или носители (такие как лактоза, глюкоза, крахмал, фосфат калия, микрокристаллическая целлюлоза), связующие агенты (такие как желатин, сорбит, поливинилпирролидон), разрыхлители (такие как кроскармелоза, Na-карбоксиметилцеллюлоза, кросповидон), вспомогательные агенты для таблеток (такие как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремниевая кислота, диоксид кремния) и поверхностно-активные агенты (например, лаурилсульфат натрия).

Жидкие композиции, содержащие калиевую соль мелоксикама формулы (I) в растворенной форме, известны согласно уровню техники. Жидкие фармацевтические препараты, пригодные для перорального введения согласно настоящему изобретению, могут представлять собой суспензии или эмульсии. Такие композиции могут содержать суспендирующие агенты (например, желатин, карбоксиметилцеллюлозу), эмульгаторы (например, сорбитанмоноолеат), растворители (например, воду, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол), буферные агенты (например, ацетатные, фосфатные, цитратные буферы) или консерванты (например, метил-4-гидроксибензоат).

Мягкие фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, такие как суппозитории, содержат активный ингредиент, равномерно диспергированный в веществе основы суппозитория (например, в полиэтиленгликоле или в масле какао).

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно готовить известными способами фармацевтической промышленности. Активный ингредиент смешивают с фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными агентами, и эту смесь приводят в лекарственную форму. Носители и вспомогательные агенты вместе со способами, которые можно использовать в фармацевтической промышленности, раскрыты в литературе (Remington s Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат, как правило, стандартную дозу.

Дополнительные подробности настоящего изобретения даны в приведенных ниже примерах без ограничения объема защиты указанными примерами.

Пример 1

4-Гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида калиевой соли моногидрат (соединение формулы I)

350 мл ксилола переносят в аппарат, оборудованный насадкой Маркуссона и обеспеченный средствами для продувания инертным газом. Начинают продувание аргоном и добавляют 35,0 г (130 ммоль) 4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты метилового эфира формулы (III), (где значением R является метил), 15,0 г (132 ммоль) 2-амино-5-метил-тиазола формулы (IV) и 6,0 г активированного углерода при непрерывном перемешивании и продувании аргоном.

Реакционную смесь нагревают в течение 24 часов, используя масляную баню, при температуре между 170 и 180°С. Нагревание регулируют таким образом, чтобы только минимальное количество дистиллята (2-5 мл/ч) образовалось в насадке. Дистилляция метанола прекращается к концу реакции.

Реакционную смесь охлаждают до 25°С, сырой мелоксикам, содержащий углерод и примерно 12% примеси формулы (V), отфильтровывают и промывают на фильтре ксилолом и этанолом. Сырой продукт, содержащий углерод, перемешивают в 1200 мл 0,5% водного раствора гидроксида калия при температуре 50°С в течение одного часа, углерод и примесь формулы (V), нерастворимые в щелочном растворе, отфильтровывают, и прозрачный желтый раствор при 25°С добавляют по каплям к раствору 30 г гидроксида калия в 100 мл воды. Калиевая соль мелоксикама осаждается в форме желтых кристаллов, которые легко отделимы фильтрованием. Суспензию кристаллов перемешивают в течение двух часов при 10°С, фильтруют и промывают водой.

Выход: 42,9 г [81,0%, вычислен по количеству соединения формулы (III)]

Содержание (на основании содержания калия): 99,5%

Вода (метод Карла Фишера): 4,6%

Точка плавления: 170-171°С

Элементный анализ [C₁₄H₁₂KN₃O₄S ₂·H₂O (407,5)]

Вычислено С: 41,26; Н: 3,46; N:10,31; S: 15,74

Измерено С: 41,20; H: 3,52; N: 10,21; S: 15,61

Чистота (ВЭЖХ): 99,8%.

Термогравиметрия: продукт теряет 4,75% воды при 175-245°С

Пример 2

4-Гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксиамид-1,1-диоксид (соединение формулы (II), полиморфная форма I мелоксикама

34,1 г (83,7 ммоль) моногидрата калиевой соли мелоксикама растворяют в смеси 1500 мл 0,5% водного раствора гидроксида калия и 25 мл этанола при температуре 40-45°С путем перемешивания в течение 30 минут. К этому желтому раствору добавляют 2,0 г активированного углерода, и после перемешивания в течение десяти минут углерод отфильтровывают. К этой смеси добавляют 100 мл водного раствора соляной кислоты, приготовленного путем разведения 20 мл (23,6 г) концентрированной соляной кислоты до конечного объема 100 мл, при 30°С за 30 минут (рН 3-5). Суспензию перемешивают в течение двух часов при температуре 10°С, фильтруют, и продукт промывают на фильтре водой.

Выход: 28,5 г (97,1%, вычислен на основе массы моногидрата калиевой соли мелоксикама как исходного соединения)

Точка плавления: 246-248°С

Элементный анализ (C ₁₄H₁₃N₃O₄S₂ (351,4)

Вычислено С: 47,85; Н: 3,73; N: 11,96; S: 18,25

Измерено С: 47,80; Н: 3,82; N: 11,87; S: 18,20

Пример 3

Моногидрат калиевой соли 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксиамид-1,1-диоксида (соединение формулы (I))

Получают в соответствии с Примером 1 с той разницей, что вместо метилового эфира 4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты [соединения формулы (III), где R представляет собой метил)] используют 36,83 г (130 ммоль) этилового эфира 4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты [соединения формулы (III), где R представляет собой этил].

Выход: 46,9 г (88,5%, вычислен на основе массы исходного соединения метилового эфира 4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты формулы (III))

Содержание (на основании содержания калия): 99,6%

Вода (метод Карла Фишера): 4,7%

Элементный анализ [C₁₄H₁₂ KN₃O₄S₂·Н₂О (407,5)]

Вычислено С: 41,26; Н: 3,46; N: 10,31; S: 15,74

Измерено С: 41,22; Н: 3,38; N: 10,25; S: 15,69

Чистота (ВЭЖХ): 99,8%.

Пример 4

Полиморфная форма I мелоксикама

Получают согласно примеру 2 с единственной разницей, что раствор калиевой соли обрабатывают 6,0 мл 96% уксусной кислоты вместо соляной кислоты.

Выход: 29,0 г (98,5%, вычислен на основании количества моногидрата калиевой соли мелоксикама формулы (I), используемого в качестве исходного соединения)

Точка плавления: 246-248°С

Элементный анализ (C₁₄H₁₃N₃O ₄S₂ (351,4)

Вычислено С: 47,85; Н: 3,73; N: 11,96; S: 18,25

Измерено С: 47,89; Н: 3,68; N: 11,91; S: 18,29

Чистота (ВЭЖХ): 99,8%.

Пример 5

Приготовление противовоспалительного фармацевтического препарата, содержащего мелоксикам формулы (II) или моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I)

Полученные в соответствии с вышеприведенными примерами мелоксикам формулы (II) или моногидрат калиевой соли мелоксикама формулы (I) в количестве 15 мг смешивали с очищенной водой до объема 100 мл. Полученный препарат пригоден для перорального приема и может применяться в качестве противовоспалительного препарата.