ингибиторы цитокинов

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



где Ar¹ означает ароматический карбоцикл, замещенный одним R¹, и где Ar¹ является независимо замещенным двумя R²;

R¹ означает J-N(R^a)-(CH₂) _m-, N(J)₂-(CH₂)_m-, NH ₂C(O)-, J-N(R^a)-C(O)-, J-S(O)_m-, N(R^a)-, J-N(R^a)-S(O)_m-;

Q означает CR^p;

Y означает -N(R^x )-;

где R^a, R^p, R^x и R^y означают каждый независимо водород или (С₁ -С₅)алкил;

Х означает -O-;

W означает N или СН;

m означает каждый независимо 0, 1 или 2;

J выбирают из (С₁-С₁₀)алкила, необязательно замещенного R^b;

R² выбирают из (С₁-С₆)алкила или (С₁-С ₄)алкокси, необязательно частично или полностью галоидированных;

R³, R⁴ и R⁵ каждый независимо выбирают из водорода и (С₁-С₆)алкила;

R⁶ необязательно присоединен в положении орто- или мета- к атому азота указанного кольца и выбирается из связи, -O-, -O-(CH₂)_1-5-, -NH-, -С(O)-NH-, разветвленного или неразветвленного (С₁-С₅)алкила; и

где каждый R₆ дополнительно необязательно ковалентно присоединен к группам, выбранным из водорода, -NR₇ R₈, (С₁-С₃)алкила, гетероарил(С ₀-С₄)алкила, где гетероарил представляет собой пиримидин, и гетероциклил(С₀-С₄)алкила, где гетероциклил выбран из морфолина, пирролидина, пиперазинила, необязательно замещенного (С₁-С₆)алкилом;

R₇ и R₈ каждый независимо означает водород или разветвленный или неразветвленный (С₁-С ₅)алкил; и

R^b выбирают из водорода, (С₁-С₅)алкила, амино, (С₁-С ₅)алкиламино, (С₁-С₅)диалкиламино;

или его фармацевтически приемлемые соли или кислоты.

2. Соединение по п.1, где

Y означает -NH-, -N(CH ₂CH₃)- или -N(СН₃)-;

Х означает -О-;

Q означает СН;

J выбирают из (С₁ -С₁₀)алкила, необязательно замещенного R^b ;

R³, R⁴ и R⁵ каждый означает водород;

R^b выбирают из водорода, (С₁-С₅)алкила, амино, (С₁-С ₅)алкиламино, (С₁-С₅)диалкиламино.

3. Соединение по п.2, где

Ar¹ выбирают из фенила, нафтила, тетрагидронафтила, инданила и инденила, причем каждый Ar¹ замещен одним R¹ и независимо замещен двумя группами R².

4. Соединение по п.3, где

Y означает -N(CH₃)-.

5. Соединение по п.1, где

Ar¹ означает формулу (А)



где R¹ означает J-N(R^a)-(СН ₂)_m-, NH₂C(O)-, J-N(R^a )-C(O)-, J-S(O)₂- N(R^a)-, J-N(R^a )-S(O)₂-; и

J означает (С₁-С ₅)алкил, необязательно замещенный R^b.

6. Соединение по п.5, где

Ar¹ означает формулу (А)



а R² выбирают из

, , и ;

где когда R¹ означает J-S(O)₂ - N(R^a)- или J-N(R^a)-S(O)₂-, тогда J означает (C₁-С₃)алкил; а

когда R¹ означает J-N(R^a)-(CH₂ )_m-, NH₂C(O)-, J-N(R^a)-C(O)-, тогда J означает (С₁-С₃)алкил, необязательно замещенный R^b.

7. Соединение по п.6, где

R^b выбирают из водорода, (С₁-С ₅)алкила, амино, (С₁-С₅)алкиламино, (С₁-С₃)диалкиламино.

8. Соединение по п.6, где

Ar¹ означает

9. Соединение по п.1, выбранное из:

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-(пиримидин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 7-(2-метиламинопиримидин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-(2-метиламинопиримидин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-[2-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 7-(2-диметиламинопиримидин-4-илокси)-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-(6-метил-2-метиламинопиримидин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-[2-(2-пирролидин-1-илэтиламино)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-[6-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиримидин-4-илокси]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

[5-трет-бутил-3-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)-2-метоксифенил]амида 1-метил-7-(2-метилкарбамоилпиридин-4-илокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

[5-трет-бутил-3-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)-2-метоксифенил]амида 1-метил-7-(2-метиламинопиримидин-4-илокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-карбамоил-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-(2-метиламинопиримидин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-2-метокси-3-метилкарбамоилфенил)амида 1-метил-7-(2-метиламинопиримидин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-[2-(морфолин-4-иламино)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-амида 1-метил-7-(2-морфолин-4-илметилпиримидин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-(2-морфолин-4-илметилпиридин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил-амида 1-метил-7-[2-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 7-(2-диметиламинометилпиридин-4-илокси)-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-(2-метилкарбамоилпиридин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 7-(2-бензилоксиметилпиридин-4-илокси)-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-диметиламинометил-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-(2-метиламинопиримидин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(3-амино-5-трет-бутил-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-(2-метиламино-пиримидин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-2-метокси-3-метилсульфамоилфенил)амида 1-метил-7-(2-метиламинопиримидин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-2-метокси-3-метиламинометилфенил)амида 1-метил-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-(пиридин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-(2-пиперазин-1-илпиримидин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 7-(2-метоксипиримидин-4-илокси)-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 7-[2-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси]-1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-[2-(2-морфолин-4-илэтил)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]пиримидин-4-илокси}-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-[2-(2-пирролидин-1-илэтил)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)-амида 7-[2-(2-диметиламиноэтил)пиримидин-4-илокси]-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(3-метансульфониламино-2-метокси-5-трифторметилфенил)амида 1-метил-7-[2-(2-морфолин-4-илэтил)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(3-метансульфониламино-2-метокси-5-трифторметилфенил)амида 1-метил-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 7-{2-[2-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)этил]пиримидин-4-илокси}-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 7-[2-(4-трет-бутилпиперазин-1-илметил)пиримидин-4-илокси]-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-(2-пирролидин-1-илметилпиримидин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 7-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 7-(2-этил-пиридин-4-илокси)-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 7-(2-амино-пиримидин-4-илокси)-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-(2-пирролидин-1-илметилпиридин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-[2-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-{[(2-диметиламиноэтил)метиламино]метил}-2-метокси-фенил)амида 1-метил-7-(пиридин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-карбамоил-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-(2-пиперазин-1-илпиридин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-[2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты и

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-[2-(пиперазин-1-карбонил)пиридин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

или его фармацевтически приемлемые соли или кислоты.

10. Соединение по п.1, выбранное из:

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 7-(пиримидин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 1-метил-7-{2-[(пиридин-2-илметил)амино]пиримидин-4-илокси}-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(4-хлор-2-метокси-5-трифторметил-фенил)амида 1-метил-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(3-метансульфониламино-2-метокси-5-трифторметилфенил)амида 1-метил-7-[2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-карбамоил-2-метоксифенил)амида 7-(2-аминопиримидин-4-илокси)-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты

[5-трет-бутил-3-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)-2-метоксифенил]амида 7-(2-аминопиримидин-4-илокси)-1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

(4-хлор-2-метокси-5-трифторметилфенил)амида 1-метил-7-(2-морфолин-4-илметилпиримидин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(5-трет-бутил-3-метансульфониламино-2-метоксифенил)амида 7-(2-карбамоилпиримидин-4-илокси)-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(3-метансульфониламино-2-метокси-5-трифторметилфенил)амида 1-метил-7-(2-морфолин-4-илметилпиримидин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(3-диметиламинометил-2-метокси-5-трифторметилфенил)амида 1-метил-7-[2-(2-морфолин-4-илэтил)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(3-метансульфониламино-2-метокси-5-трифторметилфенил)амида 7-(2-диметиламинометилпиридин-4-илокси)-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(3-метансульфониламино-2-метокси-5-трифторметилфенил)амида 7-(2-диметиламинометилпиримидин-4-илокси)-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(3-метансульфониламино-2-метокси-5-трифторметилфенил)амида 1-метил-7-[2-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(3-метансульфониламино-2-метокси-5-трифторметилфенил)амида 7-(2-диметиламинометилпиримидин-4-илокси)-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты

(3-диметиламинометил-2-метокси-5-трифторметилфенил)амида 1-метил-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси]-1H-индол-2-карбоновой кислоты и

или его фармацевтически приемлемые соли или кислоты.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибиторов цитокинов, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по п.1 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или вспомогательных веществ.

12. Применение соединения по п.1 для получения фармацевтической композиции, обладающей свойствами ингибиторов цитокинов.

13. Способ получения соединения формулы (I):



где Ar¹, X, Y, Q, W, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R^y имеют значения, определенные по п.1,

включающий конденсацию Ar¹, содержащего аминогруппу, с карбоновой кислотой формулы (III), где Р означает защитную группу;

удаление защитной группы Р для получения промежуточного соединения формулы (V);

конденсацию промежуточного соединения (V) с галоидсодержащим гетероциклом (VI) (Z означает галоид), содержащим R⁶ , в присутствии приемлемого основания с получением соединения формулы (I):

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.