новый способ получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола

Формула изобретения

1. Способ получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]пента-3-ола структуры:



отличающийся тем, что он включает следующие 4 этапа:

a) превращение 1-(4-гидрокси-3-пропилфенил)пропан-1-она под действием трифторметансульфонового ангидрида (Tf₂ O) в присутствии триэтиламина (NEt₃) в его производное 4-пропионил-2-н-пропилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты, с последующей конденсацией по типу реакции Suzuki с 2-этил-5-метоксифенилбороновой кислотой в присутствии К₂ СО₃, каталитического количества РdСl₂(РРh ₃)₂ или Рd(РРh₃)₄ с получением 1-(2'-этил-5'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)пропан-1-она;

b) деметилирование 1-(2'-этил-5'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)пропан-1-она нагреванием в отсутствие растворителя с избытком пиридиновых солей с получением 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)пропан-1-она;

c) превращение 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)пропан-1-она в 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол реакцией с этилмагнийбромидом или этиллитием;

d) конденсацию 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ола с диметиловым эфиром 4-бромметилфталевой кислоты с последующей реакцией восстановления боргидридом лития in situ.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные реакции этапа а) проводятся in situ в присутствии К₂СО₃, каталитического количества РdСl₂(РРh₃)₂ или Рd(РРh₃)₄, в таких растворителях, как тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), ароматические растворители, как толуол, эфирные растворители, как диизопропиловый эфир, галогенированные растворители, как хлороформ, алканы, как пентан, гексан или гептан.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что реакцию этапа а) проводят при температурах от 5 до 140°С, а каталитическое количество РdСl₂(РРh₃)₂ или Рd(РРh₃)₄ составляет от 0,01 до 0,05 мольных эквивалентов.

4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что соль пиридина на этапе b) выбрана из хлоргидрата, бромгидрата или йодгидрата пиридина в концентрации, которая может варьироваться от 1 до 10 мольных эквивалентов.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что соль пиридина на этапе b) используют в концентрации 5 мольных эквивалентов.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что этап b) проводят при температурах от 80 до 200°С.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что этап b) проводят при температуре 170°С.

8. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что этап с) является превращением 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)пропан-1-она в 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол реакцией с этилмагнийбромидом или с этиллитием, в присутствии растворителей таких, как этиловый эфир, трет-бутилдиметиловый эфир или тетрагилрофуран.

9. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что этап d) является конденсацией 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ола с диметиловым эфиром 4-бромметилфталевой кислоты в присутствии карбоната калия (К₂СО₃) в тетрагидрофуране при кипячении с обратным холодильником, затем две карбоксильные группы восстанавливают in situ добавлением боргидрида лития (LiBH ₄) с последующим нагреванием до кипения тетрагидрофурана с обратным холодильником.

10. Соединение 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол структуры:

11. Способ получения 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ола структуры:

,

отличающийся тем, что это соединение получают из 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)пропан-1-она добавлением этилмагнийбромида или этиллития в присутствии растворителей.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что использующиеся растворители являются простыми эфирами такими, как этиловый эфир, трет-бутилдиметиловый эфир или тетрагидрофуран.

13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что реакцию проводят при температурах от -20 до 20°С.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при температуре 0°С.

15. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что количества этилмагнийбромида или этиллития могут варьироваться от 2 до 5 мольных эквивалентов.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что количество этилмагнийбромида составляет 2,2 мольных эквивалентов.

17. Применение 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ола структуры:



для получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]пента-3-ола по п.1.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметил-бензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола формулы:

Соединения показанного выше 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметил-бензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола и их применение в медицине человека были описаны в патенте Заявителя WO 03/050067.

В указанной патентной заявке синтез 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметил-бензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил~4-ил]-пента-3-ола проводился за 17 этапов. Большинство промежуточных продуктов, образованных в этом синтезе, очищалось хроматографически на колонке с силикагелем, что делает трудным получение этого продукта в большом масштабе.

Также из-за такого большого числа этапов полный выход при этом синтезе очень низкий, ниже 0,5%, а время получения очень большое.

В настоящем изобретении был разработал новый способ получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметил-бензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола за четыре этапа согласно схеме на чертеже, что позволяет устранить указанные выше недостатки.

Таким образом, изобретение относится к способу получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметил-бензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола, отличающемуся тем, что он включает следующие этапы:

a) конверсию 1-(4-гидрокси-3-пропилфенил)-пропан-1-она в 4-пропионил-2-н-пропилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты, in situ, по реакции типа реакции Suzuki с 2-этил-5-метоксифенилбороновой кислотой;

b) деметилирование 1-(2'-этил-5'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-она нагреванием в избытке пиридиновых солей;

c) конверсию 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-она в 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол реакцией с этилмагнийбромидом или с этиллитием;

d) конденсацию 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ола с диметиловым эфиром 4-бромметилфталевой кислоты с последующей реакцией восстановления боргидридом лития in situ.

Более точно, способ согласно изобретению включает следующие детализированные этапы:

- Первый этап вышеуказанного способа (этап a) или I01 на чертеже является "one-pot" (однореакторной) реакцией превращения 1-(4-гидрокси-3-пропилфенил)-пропан-1-она (полученного согласно Demerseman и др. в Bull. Soc. Chim. Fr.; 1963; 2559-2562 или согласно Stoughton; Baltzly; Bass. J. Am. Chem. Soc.; 56; 1934; 2007) под действием трифторметансульфонового ангидрида (Tf₂O) в присутствии триэтиламина (NEt ₃) в его производное 4-пропионил-2-н-пропилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты с последующей конденсацией in situ по типу реакции Suzuki с 2-этил-5-метоксифенилборной кислотой (полученной по способу, описанному в заявке на патент FR2863613, в присутствии K₂CO₃ и каталитического количества PdCl₂(PPh₃)₂ или Pd(PPh₃)₄.

Эта однореакторная реакция проводится в растворителях, таких как тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), ароматических растворителях, как толуол, эфирных растворителях, как диизопропиловый эфир, галогенированных растворителях, как хлороформ, алканах, как пентан, гексан или гептан. Предпочтительными растворителями, использующимися в этой реакции, являются ДМФ и/или толуол.

Реакция проводится при температурах от 5 до 140°C, предпочтительно при 120°C.

Количества катализатора PdCl₂(PPh ₃)₂ или Pd(PPh₃)₄, использующиеся в этой реакции, могут варьироваться от 0,001 до 0,05 мольных эквивалентов относительно количества 1-(4-гидрокси-3-пропилфенил)-пропан-1-она. Предпочтительно используют от 0,01 до 0,05 мольных эквивалента PdCl₂(PPh₃)₂ или Pd(PPh ₃)₄.

- На втором этапе (этап b) выше или I02 на чертеже 1-(2'-этил-5'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-он подвергают реакции деметилирования пиридиновой солью. Реакция проводится без растворителя при температурах от 80 до 200°C, предпочтительно при 170°C.

Пиридиновыми солями, использующимися в этой реакции, могут быть хлоргидрат, бромгидрат или йодгидрат, их количества могут варьироваться от 1 до 10 мольных эквивалентов. Предпочтительно используется 5 мольных эквивалентов.

- Третий этап (этап c) выше или I03 на чертеже является превращением 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-она в новое соединение, 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол, реакцией с этилмагнийбромидом или с этиллитием.

Предпочтительными растворителями, использующимися в этой реакции, являются простые эфиры, такие как этиловый эфир, трет-бутилдиметиловый эфир или тетрагидрофуран.

Реакцию проводят при температурах от -20°C до 20°C, предпочтительно при 0°C.

Количества этилмагнийбромида или этиллития, использующиеся в этой реакции, могут варьироваться от 2 до 5 мольных эквивалентов. Предпочтительно используется 2,2 мольных эквивалента.

- На следующем этапе (этап d) выше или I04 на чертеже 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол конденсируется с диметиловым эфиром 4-бромметилфталевой кислоты (полученным по способу, аналогичному описанному E.H.White, D.F.Roswell и O.C.Zafiriou в J. Org. Chem. 34(8), 2462-2468, 1969 и J.W.Leon, M.Kawa и J.M.J.Frechet в J. Amer. Chem. Soc., 118, 8847-8859, 1996) в присутствии карбоната калия (K₂CO₃ ) в тетрагидрофуране при кипячении с обратным холодильником. Затем in situ восстанавливают две карбоксильные группы добавлением боргидрида лития (LiBH₄) с последующим кипячением тетрагидрофурана с обратным холодильником.

Первая реакция может катализироваться агентами межфазного переноса, такими как Aliquat 336 или тетрабутиламмонийбромид в присутствии йодида калия.

Настоящее изобретение относится также к новому соединению 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-олу структуры:

и способу его получения.

Таким образом, изобретение относится также к способу превращения 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-она в 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол реакцией с этилмагнийбромидом или этиллитием.

Предпочтительными растворителями, использующимися в этой реакции, являются простые эфиры, такие как этиловый эфир, трет-бутилдиметиловый эфир или тетрагидрофуран.

Реакцию проводят при температурах от -20°C до 20°C, предпочтительно при 0°C. Количества этилмагнийбромида или этиллития, использующиеся в этой реакции, могут варьироваться от 2 до 5 мольных эквивалентов. Предпочтительно используется 2,2 мольных эквивалента.

После обработки 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол кристаллизуют в диизопропиловом эфире или дихлорметане, что позволяет получить этот продукт с чистотой выше 99%.

Изобретение относится также к применению 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ола для получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола.

В качестве примера, без каких либо ограничений, ниже приводится описание способа, позволяющего получить 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ол.

Пример 1: Получение 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола

1) 1-(2'-этил-5'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-он

В реактор объемом 4 литра, находящийся в атмосфере азота, загружают 203 г 1-(4-гидрокси-3-пропилфенил)-пропан-1-она и 1 литр толуола. Среду охлаждают до -5°C, затем быстро добавляют 176 мл триэтиламина, затем в течение 1 часа 196 мл трифторметансульфонового ангидрида при температуре от -5°C до +1°C. После 30 мин перемешивания вводят 1 литр 2М раствора K₂CO₃, затем 190 г 2-этил-5-метоксифенилбороновой кислоты, растворенной в 610 мл диметилформамида. Добавляют 12 г тетракистрифенилфосфинпалладия(0) и реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После возвращения к температуре окружающей среды, реакционную среду 3 раза промывают 610 мл насыщенного раствора NH₄Cl, затем 610 мл воды. Растворители выпаривают из органической фазы в вакууме. Неочищенный продукт вводят в 1 объем дихлорметана, который осаждают 3-кратным весом оксида кремния. Элюируют 16 объемами метиленхлорида. После выпаривания растворителя получают 335 г 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-она (бежевое масло, выход 100%).

2) 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-он

В колбу помещают 413 г (1,33 моль) 1-(2'-этил-5'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-она и 768 г (6,64 моль) хлоргидрата пиридина. При перемешивании смесь нагревают при 160-170°C в течение 4 часов. Реакционную среду оставляют остывать до 100-110°C и добавляют 800 мл воды. Смесь охлаждают до 30°C и экстрагируют 1,6 литрами этилацетата. После декантации водную фазу экстрагируют 600 мл этилацетата. Органические фазы объединяют и два раза промывают 800 мл воды. После выпаривания в невысоком вакууме получают 410 г 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-она в виде масла.

3) 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол

В реактор загружают 370 г (1,248 моль) 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-она, растворенного в 3,7 литрах тетрагидрофурана. В этот раствор, охлажденный до -10°C, медленно вливают 915 мл 3М раствора этилмагнийбромида в этиловом эфире. После добавления реакционную смесь продолжают перемешивать 1 час, затем переводят в 5 литров 2,5М раствора хлорида аммония в воде. Органическую фазу декантируют и два раза промывают 800 мл воды. После выпаривания в невысоком вакууме остаток растворяют в 2,75 литрах метиленхлорида при кипении с обратным холодильником. Смесь оставляют остывать при перемешивании до температуры окружающей среды, затем ее охлаждают до 5°C. Кристаллы фильтруют, затем сушат в вакууме. Получают 260 г (64%) 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ола.

Температура плавления: 130°C

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) (м.д.): 0,67-0,74, м; 9H, 0,9, т, 3H; 1,38, м, 2H; 1,71-1,77, м, 4H; 2,13-2,35, м, 4H; 4,48, с, 1H; 6,45, д, 1H, 6,70, дд, 1H; 6,94, д, 1H; 7,07, д, 1H; 7,18, дд, 1H; 7,26, с, 1H; 9,16, с, 1H.

4) [3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-]-пента-3-ол

В колбу, снабженную механическим перемешиванием, вводят 40 г (0,123 моль) 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ола, 37 г (0,129 моль) диметилового эфира 4-бром-метилфталевой кислоты, 17,8 г (0,129 моля) карбоната калия, 500 мг Aliquat 336 и 100 мг йодида калия в 400 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. После возвращения к температуре окружающей среды порциями добавляют 4 г (0,184 моль) боргидрида лития. Снова нагревают в течение 4 часов. Среду оставляют остывать до температуры окружающей среды, затем ее медленно переносят на 600 мл ледяной воды. После двух часов перемешивания органическую фазу экстрагируют 100 мл этилацетата, два раза промывают 200 мл воды. Органическую фазу выпаривают в невысоком вакууме и остаток растворяют в смеси диизопропиловый эфир/этанол при 50°C.

После перемешивания в течение ночи кристаллы фильтруют и сушат в вакууме. Получают 41,6 г (71%) 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-]-пента-3-ола.