39-дезметокси производные рапамицина

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I):



где X представляет собой СН₂;

R₁ представляет собой кетогруппу;

R ₂ представляет собой ОМе;

R₃ представляет собой ОН или ОМе;

R₄ и R₅ каждый независимо представляет собой Н;

R₆ представляет собой -C(O)R₇, -(CH₂)₂-O-[CR ₂₁R₂₂-O]_a-C(O)-R₂₃; -CR ₂₁R₂₂-O-C(O)-R₂₃;

R₇ представляет собой -(CR₈R₉)_m (CR₁₀R₁₁)_pCR₁₂R ₁₃R₁₄; или

R₇ содержит две группы, выбранные из -РО(ОН)₂, -CF₂PO(OH) ₂, -ОН, -СООН и -NH₂; или

R₇ содержит, по меньшей мере, одну функциональную группу, выбранную из

-СООН, ОН и -NH₂;

R₈ и R₉ каждый независимо представляет собой C₁ -C₄алкил, С₂-С₄алкенил или С ₂-С₄алкинил, любой из которых группами можно произвольно заместить

-РО(ОН)₂, -CF₂ PO(OH)₂, -ОН, -СООН или -NH₂; или R ₈ и R₉ каждый независимо представляет собой Н, трифторметил или F;

R₁₀, R₁₁ , R₁₂ и R₁₄ каждый независимо представляет собой C₁-C₄алкил, С₂-С₄ алкенил;

R₁₃ независимо выбран из Н, ОН, C ₁-C₄алкила и C₂-C₄алкенила;

R₂₁ представляет собой Н;

R₂₂ представляет собой Н;

R₂₃ представляет собой R₇;

а представляет собой 0;

m и р каждый независимо равны 0;

при условии, что функциональная группа R₇ не содержит больше, чем 12 атомов углерода и содержит, по меньшей мере, одну функциональную группу ОН;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R₆ представляет -C(O)R₇.

3. Соединение по п.1, где R₆ представляет -(CH ₂)₂-O-[CR₂₁R₂₂-O] _a-C(O)-R₂₃.

4. Соединение по п.3, где R₂₃ представляет R₇.

5. Соединение по пп.1-3, где R₇ содержит 7 или меньше атомов углерода.

6. Соединение по п.5, где R₇ содержит 5 или меньше атомов углерода.

7. Соединение по любому из пп.1-3, 5 или 6, где R₇ содержит две группы, выбранные из -РО(ОН) ₂, -CF₂PO(OH)₂, -ОН, -СООН и -NH ₂.

8. Соединение по любому из пп.1-3, 5-7, где R ₇ содержит, по меньшей мере, одну функциональную группу, выбранную из -СООН, ОН и NH₂.

9. Соединение по любому из пп.1-3, 5-8, где R₁₁ представляет Н.

10. Соединение по любому из пп.1-3, 5-9, где R₁₂ представляет Н.

11. Соединение по любому из пп.1-3, 5-9, где R₁₃ представляет Н или ОН.

12. Соединение по любому из пп.1-5, 7-10, где R₆ представляет остаток сложного эфира гидроксиуксусной кислоты, 3-гидрокси-2,2-диметилпропионовой кислоты, 2,3-дигидроксипропионовой кислоты, 3-гидрокси-2-гидроксиметилпропионовой кислоты или 2,2-бис(гидроксиметил)пропионовой кислоты.

13. Соединение по любому из пп.1-5, 7-10, где R₆ представляет остаток простого эфира гидроксиуксусной кислоты, 3-гидрокси-2,2-диметилпропионовой кислоты, 2,3-дигидроксипропионовой кислоты, 3-гидрокси-2-гидроксиметилпропионовой кислоты или 2,2-бис-(гидроксиметил)пропионовой кислоты.

14. Соединение по п.1, которое является 39-дезметокси-40-O-[2,2-бис(гидроксиметил)пропионил]рапамицином или его фармацевтически приемлемой солью.

15. Соединение по п.1, которое является 39-дезметокси-40-O-(2-(гидрокси)этилрапамицином или его фармацевтически приемлемой солью.

16. Соединение по п.1, которое является 39-дезметокси-40-O-[2-гидроксиэтил-3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат] рапамицином или его фармацевтически приемлемой солью.

17. Соединение по п.1, которое является 27-O-дезметил-39-дезметокси-40-O-[2,2-бис(гидроксиметил)пропионил]рапамицином или его фармацевтически приемлемой солью.

18. Соединение по любому из пп.1-17 для применения при лечении рака или В-лимфоцитарных злокачественных новообразований.

19. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-17, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями для применения при лечении рака или В-лимфоцитарных злокачественных новообразований.

20. Применение соединения по любому из пп.1-18 для приготовления лекарственного средства для лечения рака и/или В-лимфоцитарных злокачественных новообразований.

21. Применение по п.20, где лекарственное средство служит для лечения рака или В-лимфоцитарных злокачественных новообразований.

22. Способ получения соединения формулы (I), охарактеризованного в пп.1-17, который включает:

(a) реакцию соединения формулы (II):



где R_A представляет Н или (СН ₂)₂-ОН

или его защищенного производного, с соединением формулы (III):



или его активированным производным,

где группа R₆, как определено выше, для соединений формулы (I)

или его защищенным производным; или

(b) превращение соединения формулы (I) или его соли в другое соединение формулы (I) или другую фармацевтически приемлемую его соль; или

(c) удаление защиты с защищенного соединения формулы (I).

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.