гетероароматические производные мочевины и их применение в качестве активаторов глюкокиназы

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, оптическим изомерам или их смеси в качестве активаторов глюкокиназы. Соединения могут найти применение для лечения и профилактики заболеваний, опосредованных низкой активностью глюкокиназы, таких как диабет типа 2. В общей формуле (I)

где R¹ представляет собой С _3-8-циклоалкил, С_3-8-циклоалкенил, 6-членный гетероциклил с 1 атомом азота, конденсированный фенил-С_3-8 -циклоалкил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя заместителями R³, R⁴, R⁵ и R ⁶; R² представляет собой С_3-8-циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, O или S, каждый из которых возможно замещен одним или двумя заместителями R³⁰, R³¹, R³² и R³³ , и R³, R⁴, R⁵, R⁶ , R³⁰, R³¹, R³² и R³³ независимо выбраны из группы, состоящей из - галогена, гидрокси, оксо, -CF₃; либо -NR¹⁰R¹¹; либо C_1-6-алкила, фенила, C_1-6-алкокси, С _1-6-алкил-С(O)-O-C_1-6-алкила, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R¹²; либо -C(O)-R²⁷, -S(O)₂-R ²⁷; либо два заместителя, выбранные из R³, R ⁴, R⁵ и R⁶ или R³⁰, R ³¹, R³² и R³³, присоединенные к одному и тому же атому или к соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(СН₂)₂-O-; R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой водород, C_1-6-алкил, -С(O)-С_1-6-алкил, -С(O)-O-С_1-6-алкил, -S(O) ₂-С_1-6-алкил; R²⁷ представляет собой C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, С_3-8 -циклоалкил, С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкил, фенил, фенил-С_1-6-алкил, 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N или S, 6-членный гетероарил-C _1-6-алкил с 1 атомом азота, 6-членный гетероциклил-С _1-6-алкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N или О, R ¹⁰R¹¹-N-С_1-6-алкил, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R¹²; R¹² представляет собой галоген, -CF ₃, C_1-6-алкокси, -NR¹⁰R¹¹ ; А представляет собой 5-9-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О или S, который возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранным из R⁷, R ⁸ и R⁹; R⁷, R⁸ и R ⁹ независимо выбраны из галогена, циано, -CF₃ ; либо C_1-6-алкила, С_2-6-алкенила, C _1-6-алкокси, C_1-6-алкилтио, -С(O)-O-С_1-6 -алкила, формила, -С_1-6-алкил-С(O)-O-С_1-6 -алкила, -С_1-6-алкил-O-С(O)-С_1-6-алкила или гидрокси-С_1-6-алкила, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R¹⁶ ; либо фенила, 5-членный гетероарил-С_1-6-алкилтио с 2-4 атомами азота фенилтио, 5-6-членный гетероарилтио с 1-2 атомами азота, каждый из которых возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или двумя заместителями, независимо выбранным из R¹⁷; либо С_3-8-циклоалкила; либо 6-членного гетероциклила с 2 атомами азота, 5-7-членного гетероциклил-С_1-6-алкилтио с 1-2 гетероатомами, выбранными из N или О, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R¹⁶; либо C_1-6-алкил-NR ¹⁹R²⁰, -S(O)₂-R²¹ или -S(O)₂-NR¹⁹R²⁰; либо -C(O)NR ²²R²³; R¹⁶, R¹⁷ и R ¹⁸ независимо представляют собой C_1-6-алкил, карбокси, -С(O)-O-С_1-6-алкил, -NR¹⁹R ²⁰, -C(O)NR¹⁹R²⁰; R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют собой водород, C _1-6-алкил, фенил, 5-членный гетероарил с 2 гетероатомами, выбранными из N или S, 6-членный гетероциклил с 1 атомом азота, -С(O)-O-C_1-6-алкил или -S(O)₂-С_1-6 -алкил, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R²⁴; либо R¹⁹ и R²⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним заместителем, независимо выбранным из R²⁴; R²¹ выбран из С_2-6-алкенила; либо R²² и R²³ независимо выбраны из водорода, -С_1-6-алкил-С(O)-O-С _1-6-алкила, -C_1-6-алкил-S(O)₂-C _1-6-алкила, С_3-8-циклоалкила; либо R²² и R²³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним заместителем, независимо выбранным из R²⁴; R²⁴ представляет собой оксо, C_1-6-алкил, карбокси-С _1-6-алкил, 6-членный гетероциклил с 1 атомом азота, -NH-S(O) ₂R²⁸ или -S(O)₂R²⁸, где каждая циклическая группировка возможно замещена одним заместителем, независимо выбранным из R²⁹; R²⁸ представляет собой C_1-6-алкил, -С_1-6-алкил-С(O)-O-С _1-6-алкил или -NH(СН₃)₂; R²⁹ представляет собой C_1-6-алкил. 1 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы (I)



где R¹ представляет собой С_3-8 -циклоалкил, С_3-8-циклоалкенил, 6-членный гетероциклил с 1 атомом азота, конденсированный фенил-С_3-8-циклоалкил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя заместителями R³, R⁴, R⁵ и R⁶;

R² представляет собой С_3-8-циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, O или S, каждый из которых возможно замещен одним или двумя заместителями R³⁰, R³¹, R³² и R³³ , и

R³, R⁴, R⁵, R ⁶, R³⁰, R³¹, R³² и R ³³ независимо выбраны из группы, состоящей из

галогена, гидрокси, оксо, -CF₃; либо

- NR ¹⁰R¹¹; либо -C_1-6-алкила, фенила, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкил-С(O)-O-С_1-6 -алкила, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R¹²; либо -C(O)-R²⁷ , -S(O)₂-R²⁷; либо два заместителя, выбранные из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ или R³⁰, R³¹, R³² и R³³ , присоединенные к одному и тому же атому или к соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(СН₂)₂-O-;

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой водород, C_1-6-алкил, -С(O)-С_1-6-алкил, -С(O)-O-C_1-6-алкил, -S(O)₂-С_1-6 -алкил;

R²⁷ представляет собой C_1-6 -алкил, C_1-6-алкокси, С_3-8-циклоалкил, С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкил, фенил, фенил-С _1-6-алкил, 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N или S, 6-членный гетероарил-С_1-6-алкил с 1 атомом азота, 6-членный гетероциклил-С_1-6-алкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N или О, R¹⁰R ¹¹-N-C_1-6-алкил, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R¹² ;

R¹² представляет собой галоген, -CF ₃, C_1-6-алкокси, -NR¹⁰R¹¹ ;

А представляет собой 5-9-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О или S, который возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R⁷, R⁸ и R⁹;

R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбраны из галогена, циано, -CF ₃; либо -C_1-6-алкила, С_2-6-алкенила, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкилтио, -С(O)-O-С _1-6-алкила, формила, -С_1-6-алкил-С(O)-O-С _1-6-алкила, -С_1-6-алкил-O-С(O)-С_1-6 -алкила или гидрокси-С_1-6-алкила, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R¹⁶; либо фенила, 5-членный гетероарил-С_1-6 -алкилтио с 2-4 атомами азота фенилтио, 5-6-членный гетероарилтио с 1-2 атомами азота, каждый из которых возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁷; либо - С_3-8-циклоалкила; либо - 6-членного гетероциклила с 2 атомами азота, 5-7-членного гетероциклил-С_1-6-алкилтио с 1-2 гетероатомами, выбранными из N или О, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R¹⁶; либо

- C _1-6-алкил-NR¹⁹R²⁰, -S(O)₂ -R²¹ или -S(O)₂-NR¹⁹R²⁰ ; либо -C(O)NR²²R²³;

R¹⁶ , R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляют собой C_1-6-алкил, карбокси, -С(O)-O-С_1-6-алкил, -NR¹⁹R²⁰, -C(O)NR¹⁹R²⁰ ;

R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют собой водород, C_1-6-алкил, фенил, 5-членный гетероарил с 2 гетероатомами, выбранными из N или S, 6-членный гетероциклил с 1 атомом азота, -С(O)-O-С_1-6-алкил или -S(O) ₂-С_1-6-алкил, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R²⁴; либо R¹⁹ и R²⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним заместителем, независимо выбранным из R²⁴;

R²¹ выбран из

-С_2-6-алкенила; либо

R²² и R²³ независимо выбраны из водорода, -С_1-6-алкил-С(O)-O-С_1-6-алкила, -C_1-6-алкил-S(O)₂-С_1-6-алкила, С_3-8-циклоалкила; либо R²² и R²³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним заместителем, независимо выбранным из R²⁴;

R²⁴ представляет собой оксо, C_1-6-алкил, карбокси-С _1-6-алкил, 6-членный гетероциклил с 1 атомом азота, -NH-S(O) ₂R²⁸ или -S(O)₂R²⁸, где каждая циклическая группировка возможно замещена одним заместителем, независимо выбранным из R²⁹;

R²⁸ представляет собой C_1-6-алкил, -С_1-6-алкил-С(O)-O-С _1-6-алкил или -N(CH₃)₂;

R ²⁹ представляет собой C_1-6-алкил;

а также любая его соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием или любой оптический изомер или смесь оптических изомеров, включая рацемическую смесь.

2. Соединение по п.1, где R ¹ выбран из

, , ,

, , , или

3. Соединение по п.2, где R¹ выбран из

, , , ,

, , , или

4. Соединение по п.1, где R² выбран из

, , , ,

, , , или

5. Соединение по п.4, где R² выбран из

, , , , ,

, , , , или

6. Соединение по п.1, где R¹ и R ² оба представляют собой циклогексил.

7. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой



и R² представляет собой циклогексил.

8. Соединение по п.1, где R³, R⁴, R ⁵, R⁶, R³⁰, R³¹, R ³² и R³³ независимо выбраны из группы, состоящей из

галогена, -CF₃; либо метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, фенила, метокси, этокси, пропокси, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R¹²; либо -C(O)-R²⁷ или -S(O) ₂-R²⁷.

9. Соединение по п.8, где R ³, R⁴, R⁵, R⁶, R³⁰ , R³¹, R³² и R³³ независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, -CF₃, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, метокси, этокси, пропокси, -C(O)-R²⁷ или -S(O)₂-R²⁷ .

10. Соединение по п.1, где R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой водород, метил, этил, пропил, -С(O)-СН₃, -С(O)-СН₂СН₃, -S(O) ₂СН₃.

11. Соединение по п.10, где R ¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой водород, метил, этил, -С(O)-СН₃, -S(O)₂СН₃ .

12. Соединение по п.10, где R²⁷ представляет собой метил, этил, пропил, н-бутил, изобутил, циклопропил, циклопентил, циклопропилметил, фенил или пиридил, тиофен, имидазол или тиазол.

13. Соединение по п.1, где R¹² представляет собой галоген, -CF₃.

14. Соединение по п.1, где А представляет собой

, , , , или

15. Соединение по п.1, где R⁷, R ⁸ и R⁹ независимо выбраны из Cl, F, Br, -CF ₃, -S-СН₃, -S-СН₂СН₃, -S-СН₂СН₂СН₃, метила, этила, метокси, этокси, -СН₂-С(O)-O-СН₂СН ₃, -С(O)-O-СН₃, или -С(O)-O-СН₂СН ₃, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R¹⁶; или гетероарилтио, где гетероарил представляет собой пиридил или имидазолил, каждый возможно замещенный на гетероарильной части одним или двумя заместителями, независимо выбранным из R¹⁷, или гетероциклил-С _1-6-алкилтио, где гетероциклил представляет собой пирролидинил, пиперидил, пиперазинил или морфолинил, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R¹⁶ .

16. Соединение по п.1, где R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляют собой метил, этил, пропил, карбокси, -С(O)-O-СН₃, -С(O)-O-СН₂ СН₃, -C(O)-O-CH₂CH₂CH₃ .

17. Соединение по п.1, где R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляют собой C_1-6 -алкил, -NR¹⁹R²⁰, -С(O)-O-С_1-6 -алкил или -C(O)NR¹⁹R²⁰.

18. Соединение по п.1, где R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют собой водород, метил, этил или пропил, либо R¹⁹ и R²⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо представляет собой пирролидил, пиперидил; где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним заместителем, независимо выбранным из R²⁴.

19. Соединение по п.1, где R²² и R²³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо представляет собой пиперидил; причем это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним заместителем, независимо выбранным из R²⁴.

20. Соединение по п.1, где R²⁴ представляет собой оксо, С_1-6 -алкил, карбокси-С_1-6-алкил, 6-членный гетероциклил с 1 атомом азота или -S(O)₂R²⁸, и где каждая циклическая группировка возможно замещена одним заместителем, независимо выбранным из R²⁹.

21. Соединение по п.1, где R²⁸ представляет собой C_1-6 -алкил, -С_1-6-алкил-С(O)-O-С_1-6-алкил или -N(CH₃)₂.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.