применение флибансерина для лечения предменструальных и иных сексуальных расстройств у женщин

Формула изобретения

1. Применение терапевтически эффективного количества флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, для получения лекарственного средства для лечения предменструальных расстройств.

2. Применение по п.1 для лечения предменструальных расстройств, выбранных из группы, включающей предменструальную дисфорию, предменструальный синдром и предменструальное расстройство настроения.

3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что флибансерин применяют в виде его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, выбранной среди солей кислот из группы, включающей янтарную кислоту, бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту и их смеси.

4. Применение по одному или нескольким пп.1-3, отличающееся тем, что флибансерин применяют в суточной дозе от 0,1 до 400 мг.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу лечения предменструальных и иных сексуальных расстройств у женщин, заключающемуся во введении в организм флибансерина в терапевтически эффективном количестве.

Описание изобретения

Соединение 1-[2-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2-он (флибансерин) описано в форме его гидрохлорида в заявке ЕР-А 526434 и имеет следующую химическую структуру:

.

Флибансерин проявляет сродство (аффинность) к 5-HT_1A- и 5-НТ₂-рецепторам. С учетом этого флибансерин является перспективным терапевтическим агентом, который может использоваться для лечения различных заболеваний, например депрессии, шизофрении и состояний тревоги.

По результатам исследований, проводившихся на пациентках, страдающих сексуальной дисфункцией, было установлено, что флибансерин, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, эффективен в лечении предменструальных расстройств. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к способу лечения предменструальных расстройств, заключающемуся во введении в организм в терапевтически эффективном количестве флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

В предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения предменструальных расстройств, выбранных из группы, включающей предменструальную дисфорию, предменструальный синдром и предменструальное расстройство настроения, заключающемуся во введении в организм в терапевтически эффективном количестве флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения отвращения к половым сношениям и отсутствия полового влечения у женщин, заключающемуся во введении в организм в терапевтически эффективном количестве флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения недостаточности генитальной реакции у женщин, заключающемуся во введении в организм в терапевтически эффективном количестве флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения оргазмической дисфункции у женщин, заключающемуся во введении в организм в терапевтически эффективном количестве флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения сексуальных болевых расстройств у женщин, заключающемуся во введении в организм в терапевтически эффективном количестве флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

В особенно предпочтительном варианте изобретение относится к способу лечения сексуальных болевых расстройств, выбранных из группы, включающей диспареунию, вагинизм, генитальную боль, возникающую при некоитальной сексуальной стимуляции, сексуальную дисфункцию вследствие общего состояния здоровья и вызванную употреблением психоактивных веществ сексуальную дисфункцию, заключающемуся во введении в организм в терапевтически эффективном количестве флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Еще одним объектом изобретения является применение флибансерина, необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.

Положительный эффект от применения флибансерина можно наблюдать вне зависимости от того, является ли та или иная патология врожденной или же приобретенной, а также вне зависимости от ее этиологии (обусловлена ли она органическими факторами, к которым относятся и физические, и индуцированные лекарствами факторы, психогенными факторами, сочетанием органических факторов, к которым относятся и физические, и индуцированные лекарствами факторы, и психогенных факторов или же неустановленными факторами).

В предусмотренных изобретением целях флибансерин необязательно можно использовать в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. В качестве примера таких кислотно-аддитивных солей можно назвать соли кислот, выбранных из группы, включающей янтарную кислоту, бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, винную кислоту и лимонную кислоту. Указанные выше кислотно-аддитивные соли можно также использовать в виде их смесей. Среди вышеописанных кислотно-аддитивных солей предпочтительны гидрохлорид и гидробромид, прежде всего гидрохлорид.

Для фармацевтического применения флибансерин, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, можно включать в состав обычной лекарственной формы в твердой или жидкой форме либо в виде спрея. Такая лекарственная форма может быть представлена в виде, пригодном для перорального, ректального или парентерального введения в организм либо для назальной ингаляции, при этом к предпочтительным лекарственным формам относятся, например, капсулы, таблетки, таблетки с покрытием, ампулы, суппозитории и назальный спрей.

Действующее вещество можно заделывать в обычно используемые в лекарственных формах вспомогательные вещества или носители, такие, например, как тальк, гуммиарабик, лактоза, желатин, стеарат магния, кукурузный крахмал, водные или неводные наполнители, поливинилпиррлидон, полусинтетические глицериды жирных кислот, бензалконийхлорид, фосфат натрия, ЭДТК и полисорбат 80. Предпочтительны дозированные лекарственные формы (дозированные единицы), которые рассчитаны на однократное применение и каждая из которых соответственно содержит действующее вещество в унифицированной разовой дозе. Суточная доза действующего вещества составляет от 0,1 до 400 мг, предпочтительно от 1,0 до 300 мг, более предпочтительно от 2 до 200 мг. Содержание действующего вещества в каждой дозированной лекарственной форме может составлять от 0,01 до 100 мг, предпочтительно от 0,1 до 50 мг.

Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или средствами для обеспечения замедленного высвобождения действующего вещества (депо-эффекта), такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.

Соответствующим образом можно изготавливать таблетки с покрытием (драже), нанося на сердцевины, полученные аналогично таблеткам, покрытия из обычно применяемых в этих целях материалов, например коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Для обеспечения замедленного высвобождения действующего вещества или во избежание несовместимости сердцевину можно также изготавливать многослойной. Равным образом и покрытие таблетки также может состоять для обеспечения замедленного высвобождения действующего вещества из нескольких слоев, при этом можно использовать вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток.

В состав сиропов или микстур на основе применяемых согласно изобретению действующих веществ или их комбинаций дополнительно могут входить также подслащивающее вещество, такое как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также улучшитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Помимо этого сиропы и микстуры могут содержать также суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, смачиватели, например продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты, такие как n-гидроксибензоаты.

Растворы для инъекции приготавливают по известной технологии, например, с добавлением консервантов, таких как n-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как соли этилендиаминтетруксусной кислоты с щелочными металлами, и разливают по бутылкам для инъекций или ампулам.

Капсулы, содержащее одно или несколько действующих веществ либо комбинации действующих веществ, можно изготавливать, например, смешением действующих веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и расфасовыванием полученной смеси в желатиновые капсулы.

Соответствующие суппозитории можно изготавливать, например, смешением с предусмотренными для этой цели носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль либо его производные.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.

Примеры лекарственных форм (фармацевтических композиций)

А) Таблетки

Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с лактозой и частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала. Полученную смесь просеивают, после чего ее увлажняют водным раствором поливинилпирролидона, месят, гранулируют во влажном состоянии и сушат. Полученные гранулы совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и стеаратом магния просеивают и смешивают между собой. Из полученной смеси прессуют таблетки требуемых формы и размеров.

Б) Таблетки

Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала, лактозой, микрокристаллической целлюлозой и поливинилпирролидоном, полученную смесь просеивают и совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и воды перерабатывают в гранулят, который сушат и просеивают. Далее добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал и стеарат магния, перемешивают и из полученной смеси прессуют таблетки требуемых размеров.

В) Таблетки с покрытием

Действующее вещество тщательно смешивают с кукурузным крахмалом, лактозой и поливинилпирролидоном и увлажняют водой. Полученную влажную массу продавливают через сито с размером ячеек 1 мм, сушат примерно при 45°С и затем гранулы просеивают через то же самое сито. После примешивания стеарата магния на таблетировочной машине прессуют выпуклые сердцевины таблеток диаметром 6 мм. На полученные таким путем сердцевины таблеток по известной технологии наносят покрытие, состоящее в основном из сахара и талька. Готовые таблетки с покрытием полируют воском.

Г) Капсулы

Действующее вещество смешивают с кукурузным крахмалом и увлажняют водой. Полученную влажную массу продавливают через сито и сушат. Высушенные гранулы просеивают и смешивают со стеаратом магния. Полученную смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 1.

Д) Раствор в ампулах

флибансерина гидрохлорид	50 мг
хлорид натрия	50 мг
вода для инъекций	5 мл

Действующее вещество при собственном значении рН или при необходимости при рН от 5,5 до 6,5 растворяют в воде и смешивают с хлоридом натрия в качестве придающего изотоничность агента. От полученного раствора отфильтровывают пирогенные продукты и фильтрат в асептических условиях разливают по ампулам, которые затем стерилизуют и герметично запаивают.

Е) Суппозитории

Отвержденный жир расплавляют. При 40°С в расплаве гомогенно диспергируют измельченное действующее вещество. Дисперсию охлаждают до 38°С и разливают в слегка предварительно охлажденные формы для суппозиториев.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения флибансерин предлагается вводить в организм в составе особых таблеток с пленочным покрытием. Примеры таких предпочтительных лекарственных форм приведены ниже. Рассмотренные ниже таблетки с пленочным покрытием можно изготавливать по известной технологии (см., в частности, WO 03/097058).

Ж) Таблетка с пленочным покрытием

Сердцевина:

Компоненты	Кол-во в мг на одну таблетку
Флибансерин	25,000
Моногидрат лактозы	71,720
Микрокристаллическая целлюлоза	23,905
ГПМЦ (метоцел Е5)	1,250
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза	2,500
Стеарат магния	0,625

Покрытие:

Компоненты	Кол-во в мг на одну таблетку
ГПМЦ (метоцел Е5)	1,440
Полиэтиленгликоль 6000	0,420
Диоксид титана	0,600
Тальк	0,514
Красный оксид железа	0,026
Общая масса таблетки с пленочным покрытием	128,000

З) Таблетка с пленочным покрытием

Сердцевина:

Компоненты	Кол-во в мг на одну таблетку
Флибансерин	50,000
Моногидрат лактозы	143,440
Микрокристаллическая целлюлоза	47,810
ГПМЦ (например, фармакоат 606)	2,500
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза	5,000
Стеарат магния	1,250

Покрытие:

Компоненты	Кол-во в мг на одну таблетку
ГПМЦ (например, фармакоат 606)	2,400
Полиэтиленгликоль 6000	0.700
Диоксид титана	1,000
Тальк	0,857
Красный оксид железа	0,043
Общая масса таблетки с пленочным покрытием	255,000

И) Таблетка с пленочным покрытием

Сердцевина:

Компоненты	Кол-во в мг на одну таблетку
Флибансерин	100,000
Моногидрат лактозы	171,080
Микрокристаллическая целлюлоза	57,020
ГПМЦ (например, метоцел Е5)	3,400
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза	6,800
Стеарат магния	1,700

Покрытие:

Компонент	Кол-во в мг на одну таблетку
ГПМЦ (например, метоцел Е5)	3,360
Полиэтиленгликоль 6000	0,980
Диоксид титана	1,400
Тальк	1,200
Красный оксид железа	0,060
Общая масса таблетки с пленочным покрытием	347,000

К) Таблетка с пленочным покрытием

Сердцевина:

Компоненты	Кол-во в мг на одну таблетку
Флибансерин	2,000
Двухосновный фосфат кальция, безводный	61,010
Микрокристаллическая целлюлоза	61,010
ГПМЦ (метоцел Е5)	1,950
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза	2,600
Коллоидный диоксид кремния	0,650
Стеарат магния	0,780

Покрытие:

Компоненты	Кол-во в мг на одну таблетку
ГПМЦ (метоцел Е5)	1,440
Полиэтиленгликоль 6000	0,420
Диоксид титана	0,600
Тальк	0,514
Красный оксид железа	0,026
Общая масса таблетки с пленочным покрытием	133,000

Л) Таблетка с пленочным покрытием

Сердцевина:

Компоненты	Кол-во в мг на одну таблетку
Флибансерин	100,000
Двухосновный фосфат кальция, безводный	69,750
Микрокристаллическая целлюлоза	69,750
ГПМЦ (например, метоцел Е5)	2,750
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза	5,000
Коллоидный диоксид кремния	1,250
Стеарат магния	1,500

Покрытие:

Компоненты	Кол-во в мг на одну таблетку
ГПМЦ (например, метоцел Е5)	2,400
Полиэтиленгликоль 6000	0,700
Диоксид титана	1,043
Тальк	0,857
Общая масса таблетки с пленочным покрытием 255,000

М) Таблетка с пленочным покрытием

Сердцевина:

Компоненты	Кол-во в мг на одну таблетку
Флибансерин	20,000
Моногидрат лактозы	130,000
Микрокристаллическая целлюлоза	43,100
Гидроксипропилцеллюлоза (например, клуцел LF)	1,900
Натрийкрахмалгликолят	4,000
Стеарат магния	1,000

Покрытие:

Компоненты	Кол-во в мг на одну таблетку
ГПМЦ (например, метоцел Е5)	2,400
Полиэтиленгликоль 6000	0,700
Диоксид титана	1,043
Тальк	0,857
Общая масса таблетки с пленочным покрытием	205,000