быстро растворяющаяся пленка для доставки активного агента

Классы МПК:A61K9/70 на основе ткани или волокон
A61K31/702  олигосахариды, те содержащие 3-5 сахаридных радикалов, присоединенных друг к другу гликозидными связями
A61K31/715  полисахариды, те имеющие больше, чем пять сахаридных радикалов, соединенных друг с другом гликозидными связями; их производные, например простые эфиры, сложные эфиры
A61K31/79 полимеры винилпирролидона
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):КОРИУМ ИНТЕРНЭШНЛ, ИНК. (US),
ИНСТИТУТ НЕФТЕХИМИЧЕСКОГО СИНТЕЗА ИМЕНИ А.В. ТОПЧИЕВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-01-31
публикация патента:

Изобретение относится к медицине. Описана быстро растворяющаяся пленка для доставки активного агента на влажную поверхность тела, например на слизистую ткань. Пленка включает пленкообразующее связующее вещество, быстро растворяющийся полимерный материал и активный агент. 2 н. и 55 з.п. ф-лы, 2 табл.

Формула изобретения

1. Пленка для введения активного агента на поверхность тела, пленка включающая:

(a) пленкообразующее связующее вещество, включающее гидрофильный полимер;

(b) быстро растворяющийся полимерный материал; и

(с) эффективное количество активного агента,

где указанное пленкообразующее связующее вещество и быстро растворяющийся материал эффективны для облегчения растворения пленки в течение периода 10 минут после нанесения пленки на влажную поверхность тела.

2. Пленка по п.1, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный полимер включает повторяющиеся звенья, полученные из мономеров N-виниллактама мономеров, карбоксивинильных мономеров, мономеров сложного винилового эфира, мономеров карбоксивиниловых эфиров, виниламидных мономеров, гидроксивинильных мономеров и их сочетаний.

3. Пленка по п.1, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный полимер выбирают из поли(N-виниллактамов), поли(N-виниламидов), поли(N-винилакриламидов), поли(N-алкилакриламидов), поли(N-винилацетамидов), замещенных и незамещенных полимеров на основе акриловой и метакриловой кислот, поливинилового спирта, поливиниламина и их сополимеров и смесей.

4. Пленка по п.3, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный полимер выбирают из поли(N-виниллактамов), поли(N-виниламидов), поли(N-алкилакриламидов) и их сополимеров и смесей.

5. Пленка по п.4, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный полимер представляет собой поли(N-виниллактам).

6. Пленка по п.5, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный полимер представляет собой гомополимер на основе поли(N-виниллактама).

7. Пленка по п.6, отличающаяся тем, что указанный поли(N-виниллактам) выбирают из поливинилпирролидона, поливинилкапролактама и их смесей.

8. Пленка по п.7, отличающаяся тем, что указанный поли(N-виниллактам) представляет собой поливинилпирролидон.

9. Пленка по п.7, отличающаяся тем, что указанный поли(N-виниллактам) представляет собой поливинилкапролактам.

10. Пленка по п.3, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный полимер имеет показатель среднего молекулярного веса в диапазоне примерно от 100000 до 2000000.

11. Пленка по п.10, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный полимер имеет показатель среднего молекулярного веса в диапазоне примерно от 500000 до 1500000.

12. Пленка по п.11, отличающаяся тем, что указанное пленкообразующее связующее вещество включает также пластификатор, способный пластифицировать гидрофильный полимер.

13. Пленка по п.12, отличающаяся тем, что указанный пластификатор выбирают из диалкилфталатов, дициклоалкилфталатов, диарилфталатов, смешанных алкил-арилфталатов, алкилфосфатов, арилфосфатов, алкилцитратов, сложных цитратных эфиров, алкиладипатов, диалкилтартратов, диалкилсебацинатов, диалкилсукцинатов, алкилгликолятов, алкилглицеролятов, сложных гликолевых эфиров, сложных глицериновых эфиров и их смесей.

14. Пленка по п.13, отличающаяся тем, что указанный пластификатор выбирают из диметилфталата, диэтилфталата, дипропилфталата, ди(2-этилгексил)фталата, диизопропилфталата, диамилфталата, дикаприлфталата, трибутилфосфата, триоктилфосфата, трикрезилфосфата, трифенилфосфата, триметилцитрата, триэтилцитрата, трибутилцитрата, ацетилтриэтилцитрата, тригексилцитрата, диоктиладипата, диэтиладипата, ди(2-метилэтил)адипата, дигексиладипата, диэтилтартрата, дибутилтартрата диэтилсебацината, дипропилсебацината, динонилсебацината, диэтилсуксината, дибутилсукцината, глицеролдиацетата, глицеролтриацетата, глицеролмонолактатдиацетата, метилфталилэтилгликолята, бутилфталилбутилгликолята, этиленгликольдиацетата, этиленгликольдибутирата, триэтиленгликольдиацетата, триэтиленгликольдибутирата, триэтиленгликольдипропионата и их смесей.

15. Пленка по п.14, отличающаяся тем, что указанный пластификатор выбирают из трибутилфосфата, триоктилфосфата, трифенилфосфата, триметилцитрата, триэтилцитрата и трибутилцитрата.

16. Пленка по п.12, отличающаяся тем, что указанный пластификатор представляет собой бифункциональный линейный олигомер, содержащий функциональную группу на каждом конце, где каждая из указанных концевых функциональных групп способна к нековалентному связыванию с гидрофильным полимером.

17. Пленка по п.16, отличающаяся тем, что указанный бифункциональный линейный олигомер имеет молекулярный вес в диапазоне от примерно 45 до примерно 800 г/моль.

18. Пленка по п.17, отличающаяся тем, что указанный бифункциональный линейный олигомер имеет молекулярный вес в диапазоне от примерно 45 до примерно 600 г/моль.

19. Пленка по п.18, отличающаяся тем, что указанные концевые функциональные группы выбирают из гидроксильных групп, карбоксигрупп и аминогрупп.

20. Пленка по п.19, отличающаяся тем, что указанные концевые функциональные группы выбирают из гидроксильных групп и карбоксигрупп.

21. Пленка по п.20, отличающаяся тем, что указанные концевые функциональные группы представляют собой гидроксильные группы.

22. Пленка по п.21, отличающаяся тем, что весовое отношение гидрофильного полимера к пластификатору находится в диапазоне от примерно 1:10 до примерно 10:1.

23. Пленка по п.22, отличающаяся тем, что указанное весовое отношение гидрофильного полимера к пластификатору составляет от примерно 1,5:1 до примерно 3:1.

24. Пленка по п.23, отличающаяся тем, что указанное весовое отношение гидрофильного полимера к комплементарному олигомеру составляет примерно 2:1.

25. Пленка по п.4, отличающаяся тем, что указанное пленкообразующее связующее вещество также включает пластификатор, способный к пластификации гидрофильного полимера.

26. Пленка по п.25, отличающаяся тем, что указанный пластификатор представляет собой бифункциональный линейный олигомер, содержащий функциональную группу на каждом конце, где каждая концевая функциональная группа способна к нековалентному связыванию с гидрофильным полимером.

27. Пленка по п.26, отличающаяся тем, что указанный бифункциональный линейный олигомер имеет молекулярный вес в диапазоне от примерно 45 до примерно 800 г/моль.

28. Пленка по п.27, отличающаяся тем, что указанный бифункциональный линейный олигомер имеет молекулярный вес в диапазоне от примерно 45 до примерно 600 г/моль.

29. Пленка по п.28, отличающаяся тем, что указанные концевые функциональные группы выбирают из гидроксильных групп, карбоксигрупп и аминогрупп.

30. Пленка по п.29, отличающаяся тем, что указанные концевые функциональные группы выбирают из гидроксильных групп и карбоксигрупп.

31. Пленка по п.30, отличающаяся тем, что указанные концевые функциональные группы представляют собой гидроксильные группы.

32. Пленка по п.25, отличающаяся тем, что весовое отношение гидрофильного полимера к пластификатору находится в диапазоне от примерно 1:10 до примерно 10:1.

33. Пленка по п.32, отличающаяся тем, что указанное весовое отношение гидрофильного полимера к пластификатору составляет от примерно 1,5:1 до примерно 3:1.

34. Пленка по п.33, отличающаяся тем, что указанное весовое отношение гидрофильного полимера к комплементарному олигомеру составляет примерно 2:1.

35. Пленка по п.1, отличающаяся тем, что быстро растворяющийся полимерный материал выбирают из олигосахаридов, полисахаридов, сшитого поливинилпирролидона, альгиновой кислоты, агара и бентонита.

36. Пленка по п.35, отличающаяся тем, что быстро растворяющийся полимерный материал выбирают из олигосахаридов и полисахаридов.

37. Пленка по п.36, отличающаяся тем, что быстро растворяющийся полимерный материал выбирают из производных целлюлоза, имеющих молекулярный вес в диапазоне от примерно 1000 до примерно 300000.

38. Пленка по п.37, отличающаяся тем, что быстро растворяющийся полимерный материал представляет собой мальтодекстрин.

39. Пленка по п.1, отличающаяся тем, что активный агент представляет собой фармакологически активный агент и эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество.

40. Пленка по п.39, отличающаяся тем, что активный агент представляет собой местно активный агент.

41. Пленка по п.39, отличающаяся тем, что активный агент представляет собой системно активный агент.

42. Пленка по п.39, отличающаяся тем, что терапевтически эффективное количество активного агента составляет максимум 300 мг/см2.

43. Пленка по п.42, отличающаяся тем, что указанное терапевтически эффективное количество находится в диапазоне примерно от 100 до 200 мг/см2.

44. Пленка по п.43, отличающаяся тем, что указанное терапевтически эффективное количество находится в диапазоне примерно от 1 до 100 мг/см2.

45. Пленка по п.1, отличающаяся тем, что указанный активный агент нековалентно связан с гидрофильным полимером.

46. Пленка по п.45, отличающаяся тем, что указанный активный агент связан с гидрофильным полимером через водородные связи.

47. Пленка по п.1, отличающаяся тем, что активный агент содержится в дискретных частицах, распределенных по пленке.

48. Пленка по п.1, которая растворяется в течение периода времени от 5 до 30 секунд после нанесения пленки на влажную поверхность тела.

49. Пленка по п.1, которая растворяется менее чем за 30 с, после нанесения пленки на влажную поверхность тела.

50. Пленка по п.1, имеющая толщину по меньшей мере 1 мм.

51. Пленка по п.50, имеющая толщину в диапазоне примерно от 100 до 200 мм.

52. Пленка по п.1, включающая дополнительно по меньшей мере одну добавку, выбранную из наполнителей, мягчителей, средств, снижающих прилипание, антиоксидантов, антимикробных средств, консервантов, средств, регулирующих рН, и красителей.

53. Пленка по п.1, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна добавка включает мягчитель.

54. Пленка по п.53, отличающаяся тем, что указанный мягчитель представляет собой гидрофильное поверхностно-активное вещество.

55. Способ введения активного агента пациенту, включающий помещение пленки по п.1 на влажную поверхность тела пациента и оставление ее для растворения.

56. Способ по п.55, отличающийся тем, что влажная поверхность тела пациента представляет собой слизистую ткань.

57. Способ по п.56, отличающийся тем, что указанная влажная поверхность тела пациента представляет собой кожу.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение в основном относится к быстро растворяющимся пленкам. Более конкретно, настоящее изобретение относится к пленкам, используемым в качестве систем доставки активного агента, в рамках которых активный агент вводится местно, чрескожно или чресслизистым путем.

Предпосылки создания изобретения

Имеется множество систем, которые были разработаны для целей доставки активных агентов во влажную среду, какой является ротовая полость. Такие системы особенно желательны в сравнении с таблетками, капсулами и другими лекарственными формами, которые подлежат проглатыванию при приеме, особенно это важно в случае таких групп пациентов, как дети, пожилые люди, а также пациенты, у которых затруднен процесс глотания.

Как описано в патенте США No. 6 750 921 (Kim et al.), пленкообразующие агенты используют с целью получения композиций, входящих в систему доставки лекарственных средств для подкожного или чрескожного введения, но такие системы обязательно требуют введения в их состав адгезивной композиции для удержания агента in situ достаточно долго, с тем чтобы достигнуть длительного высвобождения активного ингредиента.

В патенте США No. 6 264 891 (Zhang et al.) описываются системы, которые могут быть изготовлены в виде пероральных чресслизистых кусочков пластыря, пастилок или лепешек, леденцов или жевательных резинок. Однако такие системы иногда должны в течение длительного времени оставаться во рту, что не всегда желательно или удобно.

Биологически разлагаемые пленки были описаны Тапольским с соавт. (Tapolsky et al.) в патенте США No. 5 800 832. Указанные пленки имеют липкий слой и нелипкий поддерживающий слой и разработаны таким образом, чтобы они прилипали к поверхности слизистой оболочки. Бигайский с соавт. (Biegajsky et al.) в патенте США No. 5 700 478 описывает водорастворимые пленки, чувствительные к надавливанию, с липкими свойствами для слизистой, подходящие для использования их в полости, выстланной слизистой оболочкой.

Недавно были разработаны быстро растворяющиеся пленки. Они включают быстро смачиваемую пленку, прилипающую к слизистой оболочке, которая подходит для адгезии к слизистой ротовой полости, описанную в патентах США № № 5 948 430 и 6 709 671 (Zerbe et al.). В патенте США 6 596 298 (Leung et al.) описываются быстро растворяющиеся вводимые через рот пленки, которые выполнены из пленкообразующего полимера, предпочтительно поллулана, и которые используются для доставки антимикробных веществ и других активных агентов. Такие пленки при высыхании не приклеиваются к ткани слизистой при их использовании. Однако липкость для слизистой не всегда желательна, поскольку трудности, связанные с соответствующим способом введения такой пленки, снижают удобство для пациента.

С другой стороны, в патентной публикации США No. 2002/0131990 А1 описана не содержащая поллулан пищевая пленка, где отмечается, что поллулан является дорогостоящим и труднодоступным.

Недавно был разработан способ оценки адгезивных свойств полимерных композиций, используемых по множеству направлений, включая фармацевтические и косметические продукты. Описанный способ основан на новом понимании молекулярных механизмов, определяющих адгезивные свойства. См, например, Feldstein et al., (1999) Polym. Mater. Sci. Eng., 81:465-466; Feldstein et al. General approach tо the molecular design of hydrophilic pressure-sensitive adhesives, Proceed. 25th Annual Meeting Adhesion Soc. and 2nd World Congress on Adhesion and Relative Phenomena, February 2002, Orlando, FL, vol. 1 (Oral Presentations), p. 292-294; and Chalykh et al., (2002) J. Adhesion 78(8): 667-694. Как отмечалось в указанных ранее работах, чувствительная к надавливанию адгезия является результатом сочетания двух совершенно несовместимых типов молекулярных структур и имеется тонкий баланс между большой энергией когезионного взаимодействия и повышением «свободного объема».

При этом повышенный свободный объем в молекулярной структуре при ЧНА ((PSA) чувствительная к надавливанию адгезия) полимерной композиции коррелирует с высокой клейкостью, проявляемой на макроскопическом уровне, и текучестью по типу жидкости ЧНA материала, который в свою очередь позволяет быстро создать адгезионную связь. Термины «энергия когезионного взаимодействия» или «энергия когезии» определяют прочность сцепления ЧНA композиции и обозначают рассеяние энергии отрыва при отсутствии клейкого сцепления. С использованием указанных результатов был разработан основной метод получения новых гидрофильных адгезионных материалов, описанный в патенте США No. 6 576 712 (Feldstein et al.). В одном варианте этот способ включает физическое смешивание неадгезивного гидрофильного высокомолекулярного полимера с относительно низкомолекулярным пластификатором, способным сшивать полимер через водородные связи.

Несмотря на прогресс в данной области исследований, сохраняется потребность в быстро растворяющихся пленках, которые бы обладали существенной способностью удерживать лекарственное вещество, обеспечивали легкость работы с ними, быстро растворялись во рту или других влажных участках тела, быстро высвобождали лекарственное средство и могли обеспечивать пролонгированное и контролируемое высвобождение множества активных агентов.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение отвечает на указанную выше потребность в данной области техники за счет разработки быстро растворяющейся пленки, которая удовлетворяет перечисленным выше желательным критериям. В одном варианте изобретение относится к пленке для введения активного агента на поверхность тела, где указанная пленка включает:

(a) пленкообразующее связующее вещество, включающее гидрофильный полимер;

(b) быстро растворяющийся полимерный материал;

(с ) эффективное количество активного агента,

где указанное пленкообразующее связующее вещество и быстро растворяющийся материал эффективно облегчают растворение пленки в течение примерно 10 минут после нанесения пленки на влажную поверхность тела.

Пленка предпочтительно остается нелипкой при хранении и перед применением и может быть легко взята из любой упаковки для нанесения ее в область доставки активного агента, например под язык. Соотношение компонентов обычно подбирается таким образом, чтобы пленка не обладала адгезивностью к слизистой, то есть чтобы пленка не прилипала к слизистым поверхностям. Способность к быстрому растворению также может вносить определенный вклад в предупреждение прилипания к поверхности тела, на которую пленка наносится.

Пленка быстро растворяется во влажной среде и таким образом облегчает быстрое высвобождение активного агента после нанесения пленки на поверхность тела. Термин «быстро растворяющийся» означает, что пленка в типичном случае растворяется менее чем за 10 минут после нанесения, в основном это происходит по меньшей мере в течение 5 секунд, предпочтительно по меньшей мере в течение 30 секунд. За счет тесного объединения активного агента с пленкой в предпочтительном варианте активный агент доставляется также быстро.

Подробное описание изобретения

Перед подробным описанием настоящего изобретения следует отметить, что если не указано иное, настоящее изобретение не ограничивается конкретными материалами или способами производства, поскольку они могут варьировать. Следует также понимать, что используемая терминология служит лишь целям описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не имеет ограничительного значения. Следует также иметь в виду, что в контексте описания и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают формы множественного числа, если из контекста не следует явно иное. Так, например, ссылка на «гидрофильный полимер» включает не только один гидрофильный полимер, но и сочетание или смесь двух или нескольких разных гидрофильных полимеров, ссылка на «быстро растворяющийся материал» охватывает сочетание или смесь двух или нескольких быстро растворяющихся материалов, равно как и один быстро растворяющийся материал, и т.п.

В тексте описания и формулы настоящего изобретения использованная терминология имеет значение, соответствующее приведенным ниже определениям.

Определения «гидрофобный» и «гидрофильный» полимеры базируются на количестве водяных паров, поглощенных полимерами при 100% относительной влажности. В соответствии с данной классификацией, гидрофобные полимеры поглощают лишь до 1 мас.% воды при 100% относительной влажности (о.в.), умеренно гидрофильные полимеры поглощают 1-10 мас.% воды, тогда как гидрофильные полимеры способны поглощать более 10 мас.% воды, и гигроскопичные поглощают свыше 20 мас.% воды. Термин «набухающий в воде» полимер относится к такому полимеру, который при погружении в водную среду поглощает воду в количестве более чем по меньшей мере 25 мас.% от своего собственного веса и предпочтительно по меньшей мере 50 мас.% от своего собственного веса.

Термин «нековалентная» связь включает водородную связь, электростатическую (ионную) связь или любое другое слабое взаимодействие, такое как взаимодействия Ван-Дер-Ваальса и гидрофобное взаимодействие.

Термин «полимер» или «полимерный материал» обозначает линейные и разветвленные полимерные структуры, а также охватывает сшитые полимеры, равно как и сополимеры (которые могут быть сшиты, но могут быть и не сшитыми), включая таким образом блок-сополимеры, чередующиеся сополимеры, статистические сополимеры и т.п. Соединения, называемые в контексте настоящего описания «олигомеры», представляют собой полимеры с молекулярной массой ниже примерно 1000 Да, предпочтительно ниже примерно 800 Да.

Термины «активный агент», «фармакологически активный агент» и «лекарственное средство» используются в контексте настоящего описания взаимозаменяемо и обозначают химический материал или соединение, которые вызывают желательный фармакологический, физиологический эффект, и включают агенты, которые являются терапевтически эффективными, профилактически эффективными или косметически эффективными. Эти термины также охватывают фармацевтически приемлемые, фармакологически активные производные и аналоги указанных активных агентов, включая, без ограничения, их соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, активные метаболиты, комплексы, содержащие вставки, аналоги и т.п. В том случае когда используются термины «активный агент», «фармакологически активный агент» и «лекарственное средство», следует понимать, что рассматриваются и активный агент per se, и его фармакологически приемлемые активные соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, активные метаболиты, комплексы, содержащие вставки, аналоги и т.п.

Термин «эффективное количество» активного агента обозначает нетоксичное, но достаточное количество активного агента, обеспечивающее желательный эффект. Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» лекарственного средства или фармакологически активного агента относится к нетоксичному, но к достаточному количеству лекарственного средства или агента, обеспечивающего желательный терапевтический эффект. Количество, которое является «эффективным», может варьировать от пациента к пациенту в зависимости от возраста и общего состояния здоровья индивидуума, конкретного применяемого активного агента или нескольких агентов и т.п. Таким образом, не всегда возможно точно определить термин «эффективное количество». Однако соответствующее «эффективное количество» для каждого отдельного случая может быть определено специалистом в данной области с использованием рутинных процедур. Более того, точное «эффективное количество» активного ингредиента, включаемого в композиции по настоящему изобретению, не является решающим показателем, главное, чтобы концентрация находилась в диапазоне, достаточном для того, чтобы композицию можно было легко наносить для доставки того количества активного агента, которое находится в интервале его терапевтической эффективности.

Термины «лечение» и «терапия» в контексте настоящего изобретения относятся к снижению тяжести и частоты симптомов, к устранению симптомов и/или вызывающих их причин, предупреждению проявления симптомов и/или вызывающих их причин и к улучшению или излечиванию состояния, вызванного поражением.

Термин «поверхность» как в случае «слизистой» поверхности, так и в случае «поверхности тела» в контексте настоящего описания включает поверхности тела, такие как кожа, ногти и слизистая ткань (например, сублингвальная, трансбуккальная, вагинальная, ректальная, уретральная), поверхности внутри и вокруг ротовой полости (например, зубы, губы, десны, слизистые оболочки), а также поверхность различных кожных ран.

Термин «чресслизистый» в контексте доставки лекарственного средства обозначает нанесение лекарственного средства на слизистую поверхность (например, сублингвальную, трансбуккальную и другую ткань ротовой полости; вагинальную, ректальную, глазную, желудочно-кишечную и уретральную ткань) индивидуума, так что лекарственное средство проходит через слизистую ткань и попадает в кровоток индивидуума, обеспечивая системный эффект. Термин «чресслизистый» охватывает также локальные эффекты и в этой связи включает местную доставку агента на слизистую, например, в случае лечения различных нарушений слизистой оболочки с достижением локального эффекта.

Термины «липкий» и «клейкий» являются качественными. Однако термины «по существу неклейкий», «слабо клейкий» и «клейкий» в контексте настоящего изобретения могут иметь количественную характеристику и определяться значениями показателей, получаемых по методу определения клейкости PKI или TRBT, как будет описано ниже. Понятие «по существу неклейкий» означает, что композиция имеет показатель клейкости менее чем примерно 25 г-см/сек, термин «слабо клейкий» обозначает композицию, которая имеет показатель клейкости в диапазоне от примерно 25 г-см/сек до примерно 100 г-см/сек, и термин «клейкий» означает, что композиция имеет показатель клейкости, равный по меньшей мере 100 г-см/сек.

Термин «пластификатор» используется в обычном смысле для обозначения относительно низкомолекулярного соединения, которое смешивается с полимером или полимерной смесью и снижает температуру перехода в стеклообразное состояние и модуль упругости.

Термин «локально» относится к эффекту, проявляемому в области места нанесения, более конкретно в области, контактирующей с той тканью, которая имеется в месте нанесения. Композиции согласно настоящему изобретению, наносимые локально, остаются на некотором расстоянии от места нанесения, определяемом рассеивающей способностью композиции.

Термин «системно» относится к эффекту, проявляемому в области, удаленной от места нанесения, и включает полностью тело, по которому его может разносить система кровообращения.

Композиция быстро растворяющейся пленки согласно настоящему изобретению предназначена для использования в любой среде организма, где может быть обеспечена достаточная влажность для растворения пленки, и может найти применение в виде фармацевтических композиций для лечения различных расстройств, заболеваний и других неблагоприятных физиологических состояний. Пленка обеспечивает быстрое растворение и начало действия содержащихся в ней активных агентов. Подходящие влажные среды организма включают в качестве иллюстрирующего примера, но без ограничения, среды, содержащие слизистую ткань, такие как ротовая полость, влагалище, уретра, глаза, желудочно-кишечный тракт и прямая кишка. Кожа и наружные покровы тела, если они очень увлажнены, также приемлемы. Поскольку пленка быстро растворяется в водной среде, доставка лекарственного средства может быть достигнута путем чресслизистой доставки через поверхность тела. Хотя типичной является локальная доставка, настоящее изобретение включает также и системную доставку, которая может иметь место в том случае, когда быстро растворяющаяся пленка при ее помещении в рот растворяется, высвобождая лекарственное средство, некоторое количество которого может быть проглочено.

Пленка включает пленкообразующее связующее вещество, эффективное количество активного агента и быстро растворяющийся полимерный материал. Пленкообразующее связующее вещество включает гидрофильный полимер и может быть, но может и не быть нековалентно связанным с активным агентом. Пленкообразующее связующее вещество может представлять собой смесь гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к связыванию с гидрофильным полимером через водородные связи.

Пленка является предпочтительно нелипкой во время нанесения и в этой смеси легко вынимается из материала упаковки и наносится на нужную область, например под язык. В одном варианте соотношение компонентов выбирается таким образом, что пленка не является адгезивной к поверхности, то есть не прилипает к слизистой поверхности. Кроме того, способность к быстрому растворению может также вносить определенный вклад в предупреждение приклеивания к месту нанесения.

Пленкообразующее связующее вещество и быстро растворяющийся материал обеспечивают эффективное действие при их использовании в сочетании, так что пленка растворяется, облегчая высвобождение активного агента в течение примерно 10 минут после нанесения пленки на влажную поверхность тела. Пленка быстро растворяется во влажной среде, что полезно для доставки многих активных агентов в тех случаях, когда желательно практически немедленное начало фармакологического действия. Термин «быстро» в контексте настоящего описания означает, что пленка растворяется менее чем примерно через 10 минут после нанесения, предпочтительно в течение примерно от 5 секунд до 10 минут после нанесения и оптимально в течение от примерно 30 секунд до примерно 10 минут после нанесения. Пленка разработана таким образом, чтобы высвобождать активный агент в течение времени, нужного для растворения пленки. В одном варианте пленка начинает высвобождать лекарственное средство в течение от примерно 30 секунд до примерно 10 минут после помещения ее во влажную среду, такую как ротовая полость. В других вариантах пленка высвобождает лекарственное средство в течение менее чем 30 секунд после нанесения.

Пленкообразующее связующее вещество состоит из гидрофильного полимера или из смеси гидрофильного полимера и пластификатора, например комплементарного олигомера, способного к нековалентному связыванию с гидрофильным полимером и необязательно также способного к ионному или ковалентному связыванию с гидрофильным полимером. Гидрофильный полимер в основном является относительно высокомолекулярным полимером, а пластификатор представляет собой в основном олигомер со значительно меньшим молекулярным весом. Хотя использование комплементарного олигомера необязательно, его включение может облегчать более точную реализацию свойств пленки. В случае наличия комплементарного олигомера весовое соотношение гидрофильного полимера к комплементарному олигомеру находится в диапазоне от 10:1 до 1:10, предпочтительно в диапазоне примерно от 1,5:1 до примерно 3:1 и оптимально составляет примерно 2:1.

Подходящие гидрофильные полимеры включают повторяющиеся единицы, полученные из одного или нескольких мономеров, выбранных из N-виниллактамного мономера, карбоксивинильного мономера, мономера, представляющего сложный виниловый эфир, мономера, представляющего сложный карбоксивиниловый эфир, виниламидного мономера и гидроксивинильного мономера. Такие полимеры включают, например, поли(N-виниллактамы), поли(N-виниламиды), поли(N-винилакриламиды), поли(N-алкилакриламиды), поли(N-винилацетамиды), замещенные и незамещенные полимеры акриловой и метакриловой кислоты (например, полиакриловые кислоты и полиметакриловые кислоты), поливиниловый спирт (ПВА), поливиниламин, его сополимеры и сополимеры с другими типами гидрофильных мономеров (например, винилацетатом), а также их сочетания.

Поли(N-виниллактамы), используемые при осуществлении настоящего изобретения, являются предпочтительно несшитыми гомополимерами или сополимерами N-виниллактамных мономерных единиц с N-виниллактамными мономерными единицами, составляющими большую часть всех мономерных единиц поли(N-виниллактамного) сополимера. Предпочтительные поли(N-виниллактамы) для использования в настоящем изобретении получают полимеризацией одного или нескольких поли(N-виниллактамных) мономеров, таких как N-винил-2-пирролидон, N-винил-2-валеролактам и N-винил-2-капролактам. Неограничивающие примеры сомономеров, отличных от N-виниллактамных мономеров, используемых с N-виниллактамными мономерными единицами, включают N,N-диметилакриламид, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, гидроксиэтилметакрилат, акриламид, 2-акриламидо-2-метил-1-пропансульфоновую кислоту или ее соль и винилацетат. Поли(N-алкилакриламиды) включают, например, поли(метакриламид) и поли(N-изопропилакриламид) (PNIPAM).

Полимеры карбоксивинильных мономеров в типичном случае получают из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, кротоновой кислоты, изокротоновой кислоты, итаконовой кислоты и итаконового ангидрида, 1,2-дикарбоновой кислоты, такой как малеиновая кислота или фумаровая кислота, малеинового ангидрида или их смесей, при этом предпочтительные гидрофильные мономеры в данном классе соединений включают полиакриловую кислоту и полиметакриловую кислоту, а наиболее предпочтительной является полиакриловая кислота.

Предпочтительные в контексте настоящего изобретения гидрофильные полимеры включают следующие: поли(N-виниллактамы), в частности поливинилпирролидон (ПВП) и поливинилкапролактам (PVCap); поли(N-винилацетамиды), в частности полиацетамиды per se; полимеры карбоксивинильных мономеров, в частности полиакриловой кислоты и полиметакриловой кислоты; и их сополимеры и смеси. Особенно предпочтительными являются ПВП и PVCap.

Молекулярная масса гидрофильного полимера не является решающим показателем; однако значение среднего молекулярного веса гидрофильного полимера в основном находится в диапазоне примерно от 100000 до 2000000, более типично в диапазоне примерно от 500000 до 1500000.

Гидрофильный полимер может быть объединен с соединением, эффективным в качестве пластификатора для полимера. Подходящие пластификаторы включают, например, без ограничения: акил- и арилфосфаты, такие как трубутилфосфат, триоктилфосфат, трикрезилфосфат и трифенилфосфат; алкилцитраты и сложные цитратные эфиры, такие как триметилцитрат, триэтилцитрат и ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат и ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат и тригексилцитрат; алкилглицероляты; алкилгликоляты, диалкиладипаты, такие как диоктиладипат (DOA; также обозначаемый, как бис(2-этилгексил)адипат), диэтиладипат, ди(2-метилэтил)адипат и дигексиладипат; диалкилфталаты, дициклоалкилфталаты, диарилфталаты и смешанные арилалкилфталаты, включая сложные эфиры фталевой кислоты, примером которых является диметилфталат, диэтилфталат, дипропилфталат, дибутилфталат, ди(2-этилгексил)фталат, диизопропилфталат, диамилфталат и дикаприлфталат; диалкилсебацаты, такие как диэтилсебацат, дипропилсебацат, дибутилсебацат и динонилсебацат; диалкилсуксинаты, такие как диэтилсукцинат и дибутилсукцинат; диалкилтартраты, такие как диэтилтартрат и дибутилтартрат; сложные гликолевые эфиры и сложные глицероловые эфиры, такие как глицеролдиацетат, глицеролтриацетат (триацетин), глицеролмонолактаттриацетат, метилфталилэтилгликолят, бутилфталилбутилгликолят, этиленгликольдиацетат, этиленгликольдибутират, триэтиленгликольдиацетат, триэтиленгликольдибутират и триэтиленгликольдипропионат; гидрофильные поверхностно-активные вещества, предпочтительно гидрофильные неионные поверхностно-активные вещества, такие как, например, неполные сложные эфиры жирной кислоты и сахаров, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирной кислоты, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирного спирта и сложные эфиры полиэтиленгликольсоритана и жирной кислоты, а также неионные поверхностно-активные вещества, такие как этилцеллозольв; низшие спирты от этилового до октилового; сорбит; сложные эфиры винной кислоты, такие как дибутилтартрат; и их смеси.

Предпочтительный пластификатор для использования по настоящему изобретению представляет собой бифункциональный олигомер, который является «комплементарным» к пленкообразующему связующему веществу, как описано в цитированном ранее патенте США No. 6 576 712 (Feldstein et al.). Предпочтительно указанный комплементарный олигомер содержит концевые гидроксильные группы, аминогруппы или карбоксильные группы. Олигомер в типичном случае имеет температуру перехода в стеклообразное состояние Tg в диапазоне от примерно -100°С до примерно -30°С и температуру плавления Tm ниже чем примерно 20°С. Олигомер может также быть аморфным. Разница между значением T g пленкообразующего связующего вещества и этого же показателя для комплементарного олигомера предпочтительно больше чем примерно 50°С, более предпочтительно больше чем примерно 100°С и наиболее предпочтительно находится в диапазоне от примерно 150°С до примерно 300°С. В основном олигомер имеет молекулярный вес в диапазоне от примерно 45 до примерно 800, предпочтительно в диапазоне от примерно 45 до примерно 600. Примеры подходящих олигомеров включают, без ограничения, низкомолекулярные многоатомные спирты (например, глицерин), олигоалкиленгликоли, такие как этиленгликоль и пропиленгликоль, эфирные спирты (например, гликолевые эфиры), алкандиолы от бутандиола до октандиола, включая производные полиалкиленгликолей, несущие концевые карбоксильную группу и аминогруппу. Полиалкиленгликоли необязательно с концевой карбоксильной группой являются предпочтительными в контексте настоящего изобретения, и полиэтиленгликоль с молекулярной массой в диапазоне от примерно 300 до 600 представляет собой оптимальный комплементарный олигомер.

Пленки согласно настоящему изобретению могут включать два или более пластификаторов в сочетании, например, триэтилцитрат и трибутилцитрат, триэтилцитрат и полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 400 и диоктилфталат и т.п.

Пленка также включает по меньшей мере один быстро растворяющийся полимерный материал. Примеры таких материалов включают быстро растворимые сахара, полусинтетические полимеры и коммерчески доступные средства, способствующие разложению.

Подходящие быстро растворяющиеся сахара включают фармацевтически приемлемые моносахариды, дисахариды, полисахариды и сахарные спирты. Примеры моносахаридов включают арабинозу, эритрозу, фруктозу, галактозу, глюкозу и моногидрат глюкозы, D-маннозу, рибозу, рибулозу, сорбозу, треозу и ксилозу. Примеры дисахаридов включают лактитол, лактозу, мальтитол, мальтозу, мальтулозу, сахарозу и трегалозу. Примеры полисахаридов включают амилопектин, амилозу, хитин, декстран, глюкуронан, леван, маннан, мальтодекстрин и пектин. Примеры сахарных спиртов включают эритритол, гидрогенизированную изомальтозу, лактитол, мальтитол, маннит, сорбит и ксилит.

Мальтодекстрины вызывают особый интерес, представляя собой смесь сахаридов, в типичном случае содержащую моно-, ди-, три- или более длинные полисахариды (50% и более удлиненных полисахаридов). Длина цепи полисахарида влияет как на водорастворимость (то есть молекулы с большей длиной цепи менее растворимы), так и на способность к пленкообразованию (более длинная цепь более эффективно образует пленки). Таким образом, мальтодекстрины могут быть подобраны с таким соотношением полисахаридов, которое позволяет оптимизировать их использование в качестве быстро растворяющихся материалов для целей настоящего изобретения.

Коммерчески доступные полимеры, подходящие в качестве быстро растворяющихся материалов для осуществления настоящего изобретения, включают производные целлюлозы, имеющие молекулярную массу примерно от 1000 до 300000. Промеры производных целлюлозы включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу.

Другие быстро растворяющиеся полимеры включают привитые сополимеры поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, такие как Kollicoat-IR®, коммерчески доступный от компании БАСФ (BASF AG (Germany)), и Eudragit RD100®, коммерчески доступный от компании Ром Фарма (Rohm Pharma (Germany)), а также чувствительные к pH быстро растворяющиеся полимеры из семейства Eudragit®, включающие акрилатные и метакрилатные сополимеры и терполимеры.

Одна пленка согласно настоящему изобретению может нести лекарственное средство, внесенное в количестве примерно 300 мг/см2 активного агента, и в типичном случае может содержать примерно от 100 мкг/см 2 до 200 мг/см2 активного агента. В предпочтительном варианте пленка может нести лекарственную нагрузку в диапазоне примерно от 10 мг/см2 до 200 мг/см2. Оптимальная лекарственная нагрузка составляет от примерно 1 мг/см2 до примерно 100 мг/см2.

В одном варианте активный агент легко растворяется в быстро растворяющейся пленке. Однако в случае менее растворимых лекарственных веществ может быть добавлено поверхностно-активное вещество для улучшения показателей растворимости лекарственного вещества. В других вариантах, включающих, например, нерастворимые или высокомолекулярные агенты, агент может содержаться в отдельных частицах, например в частицах с контролируемым высвобождением, и может быть диспергирован по пленке.

Подходящие активные агенты, которые могут быть включены в пленки согласно настоящему изобретению и доставляться системно (например, чрескожно, перорально или в другой лекарственной форме, подходящей для системного введения лекарственного вещества), включают без ограничения: аналептики; анальгетические средства; анестетики; антиаритмические средства; респираторные средства, включая антиастматические средства; противораковые средства, включая антинеопластические средства; антихолинергические средства; противосудорожные препараты; антидепрессанты; антидиабетические препараты; средства против диареи; антигельминтные средства; антигистаминные препараты; антигиперлипидемические агенты; гипотензивные средства; противоинфекционные агенты, такие как антибиотики и противовирусные средства; противовоспалительные средства; препараты против мигрени; препараты против тошноты; антипаркинсонические препараты; противозудные средства; антипсихотические средства; антипиретики; спазмолитические средства; противотуберкулезные препараты; противоязвенные препараты; противовирусные средства; анксиолитики; средства, снижающие аппетит; средства, применяемые при синдроме дефицита внимания (ADD (СДВ)) и синдроме дефицита внимания и гиперактивности (ADHD (СДВГ)); сердечно-сосудистые средства, включающие блокаторы кальциевых каналов; антиангинальные средства, средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС), бета-блокаторы и антиаритмические средства; стимуляторы центральной нервной системы; противокашлевые препараты и препараты, применяемые при простуде, включая препараты, устраняющие застойные явления или отеки, диуретики; генетические материалы; растительные лекарственные средства; гормонолитические препараты; снотворные средства; гипогликемические препараты; иммуносупрессоры; ингибиторы лейкотриена; ингибиторы митоза; средства мышечной релаксации; антагонисты наркотических анальгетиков; никотин; питательные агенты, такие как витамины, незаменимые аминокислоты и жирные кислоты; глазные препараты, такие как препараты, применяемые при глаукоме; парасимпатолитические вещества; пептидные препараты; психостимуляторы; седативные средства; стероиды, включая прогестероны, эстрогены, кортикостероиды, андрогены и анаболические вещества; средства, способствующие прекращению курения; симпатомиметические вещества; транквилизаторы и вазодилататоры, включая вазодилататоры, влияющие на коронарные, периферические и церебральные сосуды. Конкретные активные агенты, которые могут вводиться в состав адгезивных композиций по настоящему изобретению, включают без ограничения анабазин, капсаицин, динитрат изосорбида, аминостигмин, нитроглицерин, верапамил, пропронолол, силаболин, форидон, клонидин, цитизин, феназепам, нифедипин, флуацизин и сальбутамол.

В случае местного введения лекарственных средств подходящий агент включает, например, следующие.

Бактериостатические и бактерицидные средства. Подходящие бактериостатические и бактерицидные агенты включают, например, галоген-содержащие соединения, такие как йод, комплексы йодоповидона (например, комплексы ПВП и йода, также называемые «повидон» и доступные под торговым наименованием Betadine® от компании Purdue Frederick), йодидные соли, хлорамин, хлоргексин и гипохлорит натрия; серебро и серебро-содержащие соединения, такие как сульфадиазин, ацетилтаннат протаргола, нитрат серебра, ацетат серебра, лактат серебра, сульфат серебра и хлорид серебра; олово-содержащие органические соединения, такие как бензоат три-н-бутилолова, цинк и соли цинка; окислители, такие как пероксид водорода и перманганат калия; арилртутные соединения, такие как фенилртутьборат или мербромин; алкилртутные соединения, такие как тиомерсал; фенолы, такие как тимол, о-фенилфенол, 2-бензил-4-хлорфенол, гексахлорофен и гексилрезорцинол; и органические азотистые соединения, такие как 8-гидроксихинолин, хлорхиналдол, клиохинол, этакридин, гексетидин, хлоргексетидин и амбазон.

Антибиотики. Подходящие антибиотики включают без ограничения антибиотики линкомицинового семейства (относящиеся к классу антибиотиков, первоначально полученных из Streptomyces lincolnensis), антибиотики тетрациклинового семейства (относящиеся к классу антибиотиков, первоначально полученных из Streptomyces aureofaciens) и серусодержащие антибиотики, например сульфонамиды. Примеры антибиотиков линкомицинового семейства включают сам линкомицин (6,8-дидезокси-6-[[(1-метил-4-пропил-2-пирролидинил)карбонил]амино]-1-тио-L-трео-быстро растворяющаяся пленка для доставки активного агента, патент № 2380092 -D-галактооктопиранозид), клиндамицин, 7-дезокси,7-хлор-производные линкомицина (то есть 7-хлор-6,7,8-тридезокси-6-[[(1-метил-4-пропил-2-пирролидинил)карбонил]амино]-1-тио-L-трео-быстро растворяющаяся пленка для доставки активного агента, патент № 2380092 -D-галактооктопиранозид), соединения, близкие к описанным, например, в патентах США NoNo. 3 475 407, 3 509 127, 3 544 551 и 3 513 155, и их фармакологически приемлемые соли и сложные эфиры. Примеры антибиотиков тетрациклинового семейства включают сам тетрациклин, 4-(диметиламино)-1,4,4быстро растворяющаяся пленка для доставки активного агента, патент № 2380092 ,5,5быстро растворяющаяся пленка для доставки активного агента, патент № 2380092 ,6,11,12быстро растворяющаяся пленка для доставки активного агента, патент № 2380092 -октагидро-3,6,12,12быстро растворяющаяся пленка для доставки активного агента, патент № 2380092 -пентагидрокси-6-метил-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид), хлортетрациклин, окситетрациклин, тетрациклин, демеклоциклин, ролитетрациклин, метациклин и доксициклин и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, в частности аддитивные соли кислоты, такие как хлористоводородная соль. Примеры серусодержащих антибиотиков включают без ограничения сульфонамиды сульфацетамид, сульфабензамид, сульфадиазин, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфаметазин, сульфаметизол, сульфметоксазол и их фармакологически приемлемые соли и сложные эфиры, например сульфацетамид натрия.

Болеутоляющие средства. Подходящие болеутоляющие средства представляют собой локальные анестетики, которые включают без ограничения ацетамидоэвгенол, альфодолона ацетат, альфаксалон, амукаин, амоланон, амилокаин, беноксинат, бетоксикаин, бифенамин, бупивакаин, буретамин, бутакаин, бутабен, бутаниликаин, буталитал, бутоксикаин, картикаин, 2-хлорпрокаин, цинкокаин, кокаэтилен, кокаин, циклометикаин, дибукаин, диметизокин, диметокаин, диперадон, диклонин, экгонидин, экгонин, этиламинобензоат, этилхлорид, этидокаин, этоксадрол, быстро растворяющаяся пленка для доставки активного агента, патент № 2380092 -эукаин, эупроцин, феналкомин, фомокаин, гексобарбитал, гексилкаин, гидроксидион, гидроксипрокаин, гедрокситетракаин, изобутил-п-аминобензоат, кентамин, лейцинокаина мезилат, левоксадрол, лидокаин, мепивакаин, меприлкаин, метабутоксикаин, метогекситал, метилхлорид, мидазолам, миртекаин, наепаин, октакаин, ортокаин, оксетазаин, паретоксикаин, фенакаин, фенциклидин, фенол, пиперокаин, пиридокаин, полидоканол, прамоксин, прилокаин, прокаин, пропанидид, пропанокаин, пропаракаин, пропипокаин, пропофол, пропоксикаин, псевдококаин, пиррокаин, ризокаин, салициловый спирт, тетракаин, тиалбарбитал, тимилал, тиобутабарбитал, тиопентал, толикаин, тримекаин, золамин и их сочетания. Тетракаин, лидокаин и прилокаин представляют предпочтительные болеутоляющие средства согласно настоящему изобретению.

Другие местные агенты, которые могут доставляться с использованием пленок в качестве систем доставки лекарств, включают следующие: противогрибковые средства, такие как ундециленовая кислота, толнафтат, миконазол, гризеофульвин, кетоконазол, циклопирокс, клотримазол и хлорксиленол; кератолитические средства, такие как салициловая кислота, молочная кислота и мочевина; кожно-нарывные средства, такие как сантаридин; противоугревые средства, такие как органические пероксиды (например, бензоилпероксид), ретиноиды (например, ретиноевая кислота, адапален и тазаротен), сульфонамиды (например, сульфацетамид натрия), резорцинол, кортикостероиды (например, триамцинолон), альфа-гидроксикислоты (например, молочная кислота и гликолевая кислота), альфа-кетокислоты (например, гликсиловая кислота) и антибактериальные агенты, специально предназначенные для лечения угрей, включая азелаиновую кислоту, клиндамицин, эритромицин, меклоциклин, миноциклин, надифлоксацин, цефалексин, доксициклин и офлоксацин; осветляющие кожу соединения и отбеливающие агенты, такие как гидрохинон, койевая кислота, гликолевая кислота и другие альфа-гидроксикислоты, артокарпин и некоторые органические пероксиды; средства, применяемые для удаления бородавок, включая салициловую кислоту, имикимод, динитрохлорбензол, дибутилсквариновую кислоту, подофиллин, подофиллотоксин, кантаридин, трихлоруксусную кислоту, блеомицин, цидофовир, адефовир и их аналоги; и противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные соединения (НСПВС), где НСПВС включают кетопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, беноксапрофен, индопрофен, припрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, супрофен, альминопрофен, бутибуфен, фенбуфен и тиапрофеновую кислоту.

Подходящие активные агенты для использования в раневых повязках включают такие средства, которые используются при лечении ран, к которым относятся без ограничения бактериостатические и бактерицидные соединения, антибиотики, болеутоляющие средства, вазодилататоры, средства, ускоряющие заживление тканей, аминокислоты, белки, протеолитические ферменты, цитокины и полипептидные факторы роста.

Пленка может также включать любой фармацевтически активный агент, используемый при лечении физиологических состояний местной локализации, включая зубы и окружающую их ткань, а также слизистые ткани, и состояний, которые требуют системной доставки лекарственных средств. Активный агент может представлять собой любое вещество, которое может высвобождаться из композиции для лечения нежелательного физиологического состояния.

Средства, пригодные для использования в рамках чресслизистой доставки через вагинальную ткань, включают средства женской контрацепции или антибиотики для местного применения. Состояния, требующие лечения ректальной ткани, включают геморроидальные состояния, при этом состояния, которые могут лечиться путем трансслизистой доставки лекарств через ректальную ткань, включают состояния, связанные с облегчением боли и применением противорвотных суппозиториев.

Другие способы лечения, включающие чресслизистую доставку лекарственных средств с использованием пленок по настоящему изобретению, включают лечение состояний, при которых необходимо быстрое воздействие. Такие варианты включают применение в состоянии анафилактического шока с использованием альфа-адренергетиков, таких как эпинефрин; лечение аллергий антигистаминными препаратами; лечение гипертензивных состояний с использованием гипотензивных средств; лечение головной боли с использованием суматриптана, зоматриптана, блокаторов 5-ГT и т.п.; при использовании противокашлевых средств и средств, подавляющих кашель, таких как декстрометорфан; лечение нарушения эрекции у мужчин с использованием альфа-адренергетиков; лечение тошноты противорвотными препаратами; лечение острого состояния беспокойства бета-блокаторами, такими как пропранолол; при местном обезболивании анестетиками; устранение боли с использованием анальгетических средств, таких как фентанил; и лечение состояний, связанных с привыканием к употреблению таких средств, как никотин, кофеин и опиаты.

Нежелательные физиологические состояния, включающие зубы или окружающую ткань, которые могут подвергаться пероральному лечению с использованием пленки по настоящему изобретению, включают неприятный запах изо рта; гингивит; инфекции периодонта и ротовой полости; поражения периодонта; кариес зубов или кариозный распад; устранение бляшкообразующих микроорганизмов; гингивит и другие заболевания периодонта; а также могут включать доставку антибактериальных и антимикробных средств, препаратов для освежения дыхания и т.п. Дополнительно настоящее изобретение может также использоваться при лечении заболеваний пищевода и окружающих тканей, например при лечении гастроэнтерита и рефлюкс-эзофагита.

Подходящие агенты, используемые для десенсибилизации зубов, которые могут вводиться с использованием пленок по настоящему изобретению, включают нитрат калия и хлорид стронция. Подходящие фтор-содержащие противокариесные агенты включают фторид натрия, фторид калия и фторид аммония. Примеры агентов, активных против зубного камня и назубных отложений, которые могут вводиться с использованием пленок по настоящему изобретению, включают фосфаты, такие как пирофосфаты, полифосфаты, полифосфонаты (например, этан-1-гидрокси-1,1-дифосфонат, 1-азациклогептан-1,1-дифосфонат и линейные алкилдифосфонаты), и их соли; линейные карбоновые кислоты и цитрат натрий-цинка; а также их смеси. Предпочтительные пирофосфатные соли включают пирофосфатные соли двух атомов щелочного металла, пирофосфатные соли четырех атомов щелочного металла и гидратированные или негидратированные формы дигидропирофосфата динатрия (Na2H2 P2O7), пирофосфата тетранатрия (Na 4P2O7) и пирофосфата тетракалия (K 4P2O7). Пирофосфатные соли описаны более подробно в Энциклопедии по клинической технологии (Kirk & Othmer, Encyclopedia of Clinical Technology, Third Edition, Volume 17, Wiley-Interscience Publishers (1982)). В их число могут также включаться агенты, растворяющие зубной камень, такие как бетаины, оксиды и четвертичные соли амина, описанные, например, в патенте США No. 6 315 991 (Zofchak).

Агенты ферментативной природы, которые способны действовать в направлении ингибирования образования бляшек, назубных отложений или зубного кариеса, также могут доставляться с использованием пленок по настоящему изобретению. Подходящие ферменты включают, например, протеазы, разрушающие белки слюны, которые могли бы абсорбироваться на поверхность зубов с образованием налета или исходного слоя бляшек; липазы, которые разрушают бактерии путем лизирования белков и липидов, которые образуют структурный компонент стенок и мембран бактериальных клеток; декстраназы, гликаногидролазы, эндогликозидазы и муциназы, которые разрушают скелетную структуру бактерий, образуют матрицу для адгезии бактерий к зубам; а также амилазы, которые предотвращают образование конкремента, разрушая углевод-белковый комплекс, который связывает кальций. Предпочтительные ферменты включают любые коммерчески доступные протеазы, декстраназы, гликаногидролазы, эндогликозидазы, амилазы, мутаназы, липазы, муциназы и их совместимые смеси.

Подходящие питательные добавки для местной доставки лекарственных препаратов в зубы и окружающие ткани включают витамины (например, витамины C и D, тиамин, рибофлавин, пантотенат кальция, ниацин, фолиевую кислоту, никотинамид, пиридоксин, цианокобаламин, пара-аминобензойную кислоту и биофлавоноиды), минералы (например, кальций, фосфор, фтор, цинк, марганец и калий) и их смеси. Витамины и минералы, используемые в настоящем изобретении, описаны в соответствующем руководстве (Drug Facts and Comparisons (листовка с кратким описанием подготовлена информационной службой), Wolters Kluer Company, St. Louis, Mo., 1997, pp 3-17).

Пленка может также включать любой косметически активный агент, который оказывает желательное изменение во внешнем виде зубов или окружающей ткани или который придает социально желательные характеристики пользователю, такие как свежее дыхание, например косметически активный агент, который может служить в качестве освежителя дыхания, или агент, который отбеливает или осветляет зубы. Примеры отбеливающих средств для зубов включают пероксиды, такие как пероксид водорода, пероксид кальция, пероксид карбамида, а также органические пероксиды, такие как диалкилпероксиды, такие как т-бутилпероксид и 2,2 бис(т-бутилперокси)пропан, диацилпероксиды, такие как бензоилпероксид и ацетилпероксид, перэфиры, такие как т-бутилпербензоат и т-бутилпер-2-этилгексаноат, пердикарбонаты, такие как диацетилпероксидикарбонат и дициклогексилпероксидикарбонат, кетоновые пероксиды, такие как пероксид циклогексанона и пероксид метилэтилкетона, и гидропероксиды, такие как гидропероксид кумена и трет-бутилгидропероксид; хлориты металла, такие как хлорит кальция, хлорит бария, хлорит магния, хлорит лития, хлорит натрия и хлорит калия; гипохлорит и диоксид хлора; пербораты; перкарбонаты; пероксикислоты; и их сочетания. Дополнительные отбеливающие средства могут также включаться в состав пленки. Например, поверхностно-активные вещества, такие как детергенты, также могут присутствовать и действовать вместе с указанными выше отбеливающими веществами, придавая зубам более светлый вид. Для оптимизации процесса отбеливания без сопутствующей деминерализации зубов в пленку могут быть включены соли кальция и/или фторидные соли.

Для местного и чрескожного введения некоторых агентов и средств, используемых в повязках на рану, может возникнуть необходимость или желательность включать в состав препарата средство, усиливающее проникновение, для того чтобы повысить скорость проникновения агента внутрь или через кожу. Подходящие усилители включают, например, следующие агенты: сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО) и децилметилсульфоксид (C10MSO); эфиры, такие как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (коммерчески доступный в виде Transcutol®) и монометиловый эфир диэтиленгликоля; поверхностно-активные вещества, такие как лаурат натрия, лаурилсульфат натрия, бромид цетилтриметиламмония, хлорид бензалкония, Полоксамер (Poloxamer® 231, 182, 184), Твин (Tween 20, 40, 60, 80) и лецитин (патент США No. 4 783 450); 1-замещенные азациклогептан-2-оны, в частности 1-н-додецилциклаза-циклогептан-2-он (доступный под торговой маркой Azone® от компании Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif.; см. патенты США NoNo. 3 989 816, 4 316 893, 4 405 616 и 4 557 934); спирты, такие как этанол, пропанол, октанол, деканол, бензиловый спирт и т.п.; жирные кислоты, такие как лауриновая кислота, олеиновая кислота и валериановая кислота; сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, метилпропионат и этилолеат; полиолы и их сложные эфиры, такие как пропиленгликоль, этиленгликоль, глицерин, бутандиол, полиэтиленгликоль, полиэтиленгликоля монолаурат (PEGML, см., например, патент США No. 4 568 343); амиды и другие азотистые соединения, такие как мочевина, диметилацетамид (ДМА), диметилформамид (ДМФ), 2-пирролидон, 1-метил-2-пирролидон, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин; терпены; алканоны и органические кислоты, в частности салициловая кислота и салицилаты, лимонная кислота и янтарная кислота. Могут также использоваться смеси двух или более средств-усилителей.

В типичном случае композиция пленки, не содержащая активный агент, может включать примерно 0-50 мас.% быстро растворяющегося материала, предпочтительно примерно 0-40 мас.% и наиболее предпочтительно примерно 10-40 мас.%; примерно 1-99 мас.% гидрофильного полимера, предпочтительно примерно 30-70 мас.% и более предпочтительно примерно 40-60 мас.% и примерно 0-40 мас.% комплементарного олигомера, предпочтительно примерно 10-40 мас.%, более предпочтительно примерно 18-30 мас.%. В тех вариантах осуществления изобретения, когда комплементарный олигомер отсутствует, композиция пленки, не содержащая активный агент, может включать примерно 0-50 мас.% быстро растворяющегося материала, предпочтительно примерно 0-40 мас.% и наиболее предпочтительно примерно 10-40 мас.%; примерно 30-70 мас.% гидрофильного полимера, предпочтительно примерно 40-60 мас.%.

Толщина получаемой пленки для большинства целей составляет по меньшей мере 1 мм. В типичном случае толщина пленки составляет от примерно 100 мм до примерно 200 мм, если она не включает покровный слой или другой субстрат, который может приводить к расслоению пленки. Как известно специалистам в данной области, меняя концентрацию различных компонентов, можно модифицировать по желанию толщину пленки, время растворения пленки и профиль высвобождения активного ингредиента.

Пленка может быть разрезана с получением желательной конфигурации, например, она может быть круглой, эллиптической формы, квадратной, прямоугольной, неправильной формы и т.п. В основном пленка имеет площадь поверхности в диапазоне от примерно 1 см2 до примерно 6 см2, хотя могут использоваться как большие, так и меньшие размеры для удобства соответствующего применения или в соответствии с потребностями нанесения на нее соответствующих количеств лекарственного средства.

Композиции по настоящему изобретению в основном могут подвергаться экструзии в расплавленном состоянии и, таким образом, могут быть получены путем простого процесса смешивания в состоянии горячего расплава и путем экструзии с водой или без нее. Компоненты композиции взвешивают и затем смешивают, например, с помощью смесителя Brabender или Baker Perkin Blender в основном при повышенных температурах, хотя и необязательно, например около 100-170°С и более типично 90-140°С. При желании могут быть добавлены растворители или вода. Полученные композиции далее формуют выдавливанием с использованием одиночного или двойного экструдера или измельчают до гранул. Альтернативно компоненты композиции могут быть расплавлены одновременно и затем смешаны перед экструзией.

Предпочтительно пленки по настоящему изобретению являются нелипкими и не адгезивными для слизистой. Предпочтительный способ получения таких по существу нелипких композиций представляет собой литье в растворе. Литье в растворе включает смешивание компонентов пленочной композиции (быстро растворяющийся материал, пленкообразующее связующее вещество, активный агент и любые другие компоненты, которые могут быть включены) в подходящем растворителе. Водный растворитель используется в том случае, когда компоненты являются водорастворимыми. Однако могут также использоваться другие летучие растворители, такие как этилацетат, или низшие алканолы (например, этанол, изопропиловый спирт и т.п.), или смесь низшего алканола/воды, в типичном случае в концентрации обычно от примерно 35% (вес/объем) до примерно 60% (вес/объем). Такие растворители особенно полезны для использования в производственном процессе, включающем водонерастворимые материалы (в частности, такие материалы, которые имеют растворимость в воде менее, чем 5 мас.% при 20°С). После приготовления раствора смесь разливают на субстрат, такой как покровный слой, как указано выше. И смешивание, и литье проводят предпочтительно при температуре окружающей среды. Субстрат покрывают пленкой и затем нагревают для удаления растворителей. Выпаривание проводят при температуре от примерно 70°С до примерно 120°С в случае водных растворителей и от примерно 50°С до примерно 100°С в случае неводных растворителей в течение от примерно одного до четырех часов, оптимально в течение двух часов.

В одном варианте в композицию вводят такие материалы, как лимонная кислота и бикарбонат натрия, сочетание которых дает шипучий эффект в растворе для литья, так что получаемая после сушки пленка включает пористость и вздутия.

Скорость, с которой пленка растворяется, высвобождая активный агент, является функцией нескольких факторов, которые включают микроокружение на поверхности тела, на которую пленку наносят, толщину пленки, состав пленки, температуру, размер и химическую природу активного агента и добавок. В контексте настоящего изобретения пленка в типичном случае растворяется в течение десяти минут после ее нанесения на влажную поверхность тела. Предпочтительно скорость растворения составляет от 30 секунд до 10 минут.

Пленки по настоящему изобретению могут также включать одну или несколько обычных добавок, которые могут быть объединены с другими компонентами пленки в процессе изготовления композиции или включены в нее. Оптимальные добавки включают без ограничения наполнители, средства для регулирования pH, склеивающие компоненты, компоненты, препятствующие склеиванию, средства, способствующие разложению, антимикробные агенты, антиоксиданты, консерванты, красители, отдушки и их сочетания.

Абсорбирующие наполнители могут с успехом включаться для контроля степени гидратации при нанесении пленки на кожу или другую поверхность тела. Такие наполнители могут включать микрокристаллическую целлюлозу, тальк, лактозу, каолин, маннит, коллоидный кремнезем, глинозем, оксид цинка, оксид титана, силикат магния, алюмосиликат магния, гидрофобный крахмал, сульфат кальция, стеарат кальция, фосфат кальция, дигидрат фосфата кальция, тканую и нетканую бумагу и хлопковые материалы. Другие подходящие наполнители являются инертными, то есть по существу не адсорбируют, и включают, например, полиэтилены, полипропилены, сополимеры полиуретана-полиэфирамида, полиэфиры и полиэфирные сополимеры, найлон и вискозу. Предпочтительный наполнитель представляет собой коллоидный кремнезем, например Cab-O-Sil® (Cabot Corporation, Boston MA).

Соединения, такие как регуляторы pH, включают без ограничения глицериновые буферы, цитратные буферы, боратные буферы, фосфатные буферы и буферы на основе лимонной кислоты и фосфата. Буферные системы используются для гарантии, например, того, что pH пленки по настоящему изобретению после адсорбции влаги будет совместим с pH поверхности тела индивидуума.

Агенты, придающие липкость, могут также включаться для обеспечения адгезивных свойств пленки в том случае, когда в конкретном варианте применения нужно, чтобы пленка прилипла к поверхности тела. Примеры агентов, придающих липкость, включают клейкие резиновые материалы, такие как полиизобутилен, полибутадиен, бутилкаучук, сополимеры полистирола-изопропена, сополимеры полистирола-бутадиена и неопрен (полихлоропрен). Другие примеры подходящих агентов, придающих липкость, в контексте настоящего описания включают средства, которые обычно используют вместе с чувствительными к надавливанию адгезивными материалами, например канифоль, сложные эфиры канифоли, политерпены и гидрогенизированные ароматические смолы. В тех вариантах осуществления настоящего изобретения, когда клейкие свойства следует снизить или устранить, могут использоваться традиционные средства, устраняющие или снижающие липкость. Такие средства, устраняющие или снижающие липкость, включают сшитый поли(винилпирролидон), силикагель, бентониты и т.п.

Предпочтительные загустители, используемые в настоящем изобретении, представляют собой природные соединения или их производные и включают, например, коллаген, галактоманнаны, крахмалы, производные и гидролизаты крахмала, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза; коллоидные кремниевые кислоты и сахара, такие как лактоза, сахароза, фруктоза и глюкоза. Могут также использоваться синтетические загустители, такие как поливиниловый спирт, сополимеры винилпирролидона-винилацетата, полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.

Могут также добавляться антимикробные агенты. Функция антимикробных агентов заключается в уничтожении микробов, в предотвращении их патогенного действия и/или в подавлении их роста. Желательные свойства антимикробных агентов включают без ограничения: (1) способность инактивировать бактерии, вирусы, грибы, (2) способность к эффективному действию в течение ряда минут в процессе нанесения или более длительного времени после первоначального нанесения, (3) приемлемая стоимость, (4) совместимость с другими компонентами композиции, (5) стабильность при температуре окружающей среды и (6) отсутствие токсичности. Антиоксиданты также могут включаться в композиции по настоящему изобретению, сами по себе или в дополнение к любому(ым) антимикробному(ым) агенту(ам). Антиоксиданты представляют собой средства, которые ингибируют окисление, предотвращая тем самым ухудшение препарата в результате окисления. Подходящие антиоксиданты включают, например, без ограничения аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфорную кислоту, монотиоглицерин, аскорбат натрия, сульфоксилат натрий-формальдегида, метабифульфит натрия и другие соответствующие агенты, известные специалистам в данной области. Другие подходящие антиоксиданты включают, например, витамин С, бутилированный гидрокситолуол (БГТ), бутилированный гидроксианизол (БГА), бифульфит натрия, витамин Е и его производные, пропилгаллат, сульфитные производные и другие соответствующие агенты, известные специалистам в данной области.

Другие консерванты, которые могут быть включены в состав пленок по настоящему изобретению, включают, например, п-хлор-м-крезол, фенилэтиловый спирт, феноксиэтиловый спирт, хлорбутанол, сложный метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, сложный пропиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, хлорид бензалкония, хлорид цетилпиридиния, диацетат или глюконат хлоргексидина, этанол и пропиленгликоль.

Практически пленки могут использоваться просто путем изъятия продукта из упаковки, удаления покровного слоя (если он имеется) и помещения пленки во влажную среду, например под язык, до его разложения. Пленки, приведенные в настоящем описании, могут быть разного размера, который зависит от направления их предполагаемого применения, количества вносимого в пленку нужного препарата, длительности его разложения, длительности доставки лекарственного вещества и т.п. При желании может быть нанесена полупрозрачная пленка, причем помещают ее таким образом, чтобы она не мешала и была незаметной для других.

В практике осуществления настоящего изобретения используются, если особо не указано иное, традиционные методики полимерной химии, методики получения адгезивных композиций и систем доставки лекарств, которые известны специалистам в данной области. Такие методики достаточно полно описаны в литературе.

Следует понимать, что хотя настоящее изобретение было описано применительно к предпочтительным конкретным вариантам его осуществления, указанное выше описание, как и пример, который будет далее описан, предназначены только для иллюстрации и никоим образом не ограничивают область настоящего изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации будут очевидны специалистам в той области, к которой относится настоящее изобретение.

В примере используются следующие сокращения и торговые марки:

ГПЦ гидроксипропилцеллюлоза; M.в. 95000
ПЭГ 400полиэтиленгликоль 400
ПЭГ 540полиэтиленгликоль 540
ПГ Пропиленгликоль
ПВП K90 Коллидон® 90F поливинилпирролидон (BASF)
ПВП ВА 64Коллидон® VА 64 поливинилпирролидон (BASF)

Пример

Получение быстро растворяющихся пленок

Пленочные композиции, содержащие компоненты, указанные в таблице 1, могут быть получены путем литья в растворе.

Таблица 1
ПримерБыстро растворяющийся материалПленкообразующее связующее вещество Другие компоненты
110 мас.% мальтодекстрин 60 мас.% ПВП К90

30 мас.% ПЭГ 540
нет
2 10 мас.% мальтодекстрин 60 мас.% ПВП К90

30 мас.% ПЭГ 540
нет
3 10 мас.% мальтодекстрин 60 мас.% ПВП К90

30 мас.% ПЭГ 540
нет
4 40 мас.% ГПЦ 40 мас.% ПВП VА64

18 мас.% ПГ
1,2 мас.% лимонная кислота;

0,8 мас.% бикарбонат натрия
5 40 мас.% ГПЦ40 мас.% ПВП VА 64

20 мас.% ПЭГ
нет

Оценивают разные характеристики полученных пленок, и результаты оценок показаны в таблице 2. Показатель «время разложения» во рту относится к периоду, в течение которого пленка при визуальном наблюдении не теряет физической целостности. Показатель «время растворения» относится к длительности периода, необходимого для полного растворения.

Таблица 2
Образец1 23 45
Емкость по препарату (на см2) до 2 мгдо 5 мг до 7 мг до 12 мгдо 15 мг
Толщина (мил) 1 315 812
Время разложения во рту <5 сек 15-20 сек30-45 сек30-45 сек 30-45 сек
Время растворения во рту 10-15 сек 60-90 сек1-2 мин 2-3 мин 3-4 мин
Внешний вид и физические свойства непрозрачный, плотный, эластичный непрозрачный,

плотный, эластичный
непрозрачный,

пористый, пузырчатый
непрозрачный,

плотный, эластичный
прозрачный, эластичный

Класс A61K9/70 на основе ткани или волокон

адгезивный пластырь, содержащий бисопролол -  патент 2526194 (20.08.2014)
средство и способ трансдермальной доставки эстрогена -  патент 2526186 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
повязка для лечения кожных заболеваний и облегчения симптомов кожных болезней, вызывающих экссудацию белков крови -  патент 2524628 (27.07.2014)
многослойный материал с хитозановым слоем из нано- и ультратонких волокон -  патент 2522216 (10.07.2014)
упаковка для самоклеящейся адгезивной ленты -  патент 2519978 (20.06.2014)
композиция для чрескожной доставки катионных действующих веществ -  патент 2517241 (27.05.2014)
устройство доставки для местного применения, содержащее две аэрозольные камеры -  патент 2508133 (27.02.2014)
саморазрушающаяся трансдермальная терапевтическая система с улучшенными функциональными показателями и эффективностью -  патент 2506948 (20.02.2014)
топическая композиция, содержащая ибупрофен -  патент 2505291 (27.01.2014)

Класс A61K31/702  олигосахариды, те содержащие 3-5 сахаридных радикалов, присоединенных друг к другу гликозидными связями

синергетическая смесь бета-галактоолигосахаридов с бета-1,3 и бета-1,4/1,6 связями -  патент 2529160 (27.09.2014)
способ предотвращения развития кишечной инфекции бактериальной природы -  патент 2526806 (27.08.2014)
питательная композиция для содействия здоровому развитию и росту -  патент 2508121 (27.02.2014)
фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни -  патент 2501549 (20.12.2013)
способ предотвращения использования кортикостероидов -  патент 2500408 (10.12.2013)
синбиотическая смесь -  патент 2495927 (20.10.2013)
предупреждение оппортунистических инфекций у индивидуумов с нарушенным иммунитетом -  патент 2486910 (10.07.2013)
применение олигосахаридов, содержащих n-ацетиллактозамин, для развития иммунных ответов у новорожденных -  патент 2486904 (10.07.2013)
новые сульфатированные производные олигосахаридов -  патент 2483074 (27.05.2013)
профилактика и лечение вторичных инфекций после вирусной инфекции -  патент 2481844 (20.05.2013)

Класс A61K31/715  полисахариды, те имеющие больше, чем пять сахаридных радикалов, соединенных друг с другом гликозидными связями; их производные, например простые эфиры, сложные эфиры

использование альгинатных олигомеров в борьбе с биопленками -  патент 2527894 (10.09.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
полисахарид из штамма bifidobacterium infantis и его применение для лечения или предупреждения воспалительных расстройств. -  патент 2511044 (10.04.2014)
способ получения водорастворимых фракций маннопротеинов и -глюкана -  патент 2504384 (20.01.2014)
фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни -  патент 2501549 (20.12.2013)
глазные композиции, содержащие мукоадгезивные полисахариды, способные стимулировать восстановление эпителия роговицы -  патент 2493854 (27.09.2013)
композиционный энтеросорбент -  патент 2491941 (10.09.2013)
способ лечения шокового состояния у новорожденных с хирургической патологией -  патент 2491088 (27.08.2013)
способ лечения воспалительных заболеваний парадонта -  патент 2489137 (10.08.2013)
способ прогнозирования массивной интраоперационной кровопотери при операциях по поводу неорганных забрюшинных опухолей -  патент 2489087 (10.08.2013)

Класс A61K31/79 полимеры винилпирролидона

вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период -  патент 2521401 (27.06.2014)
водорастворимая бактерицидная репаративная композиция -  патент 2521209 (27.06.2014)
водорастворимая бактерицидная композиция -  патент 2517063 (27.05.2014)
композиция для лечения инфекций бактериальной этиологии у животных -  патент 2514647 (27.04.2014)
офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий разветвленные полигексаметиленгуанидины и сополимер на основе n-винилпирролидона -  патент 2509562 (20.03.2014)
имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов -  патент 2476209 (27.02.2013)
биоцидные капсулы, содержащий их препарат и тампон, содержащий препарат -  патент 2474417 (10.02.2013)
состав, имитирующий внутрисуставную жидкость, и способ получения добавки к ней -  патент 2473352 (27.01.2013)
способы получения антибактериальных контактных линз -  патент 2471505 (10.01.2013)
Наверх