соединение тиоморфолина и способ его получения

Формула изобретения

1. Соединение тиоморфолина, представленное формулой (I)



в котором кольцо А представляет собой бензольное кольцо, представленное формулой



в которой А¹ представляет собой C _1-6-алкильную группу, а А² представляет собой атом галогена,

кольцо В представляет собой бензольное кольцо, представленное формулой

,

в которой В¹ представляет собой тригалоген-С _1-6-алкильную группу, а В² представляет собой тригалоген-С_1-6-алкильную группу,

R¹ представляет собой атом водорода, R² представляет собой C_1-6-алкильную группу, R^3a и R ^3b являются одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода или C_1-6 -алкильную группу и

n представляет собой целое число, равное 2,

или ее фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, выбранное из следующего ниже списка от (а) до (f):

(a) 1,1-диоксо-4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,

(b) 1,1-диоксо-4-(R)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,

(c) 1,1-диоксо-4-(S)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,

(d) 1,1-диоксо-4-(R)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,

(e) 1,1-диоксо-4-(S)-[1-{N-(3,5-бистрифторметилфенил)метил-N-метил}-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,

(f) 1,1-диоксо-4-(R)-[1-{N-(3,5-бистрифторметилфенил)метил-N-метил}-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Способ получения соединения тиоморфолина, представленного формулой (I)



в котором кольцо А представляет собой бензольное кольцо, представленное формулой



в которой А¹ представляет собой C _1-6-алкильную группу, а А² представляет собой атом галогена,

кольцо В представляет собой бензольное кольцо, представленное формулой

,

в которой В¹ представляет собой тригалоген-С _1-6-алкильную группу, а В² представляет собой тригалоген-С_1-6-алкильную группу,

R¹ представляет собой атом водорода, R² представляет собой C_1-6-алкильную группу, R^3a и R ^3b являются одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода или C_1-6 -алкильную группу и

n представляет собой целое число, равное 2,

или ее фармацевтически приемлемой соли,

который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II)



в котором кольцо А, кольцо В, R¹ , R², R^3a и R^3b имеют такие же значения, как определено выше,

в присутствии окислителя, и затем превращение продукта в его фармацевтически приемлемую соль, если желательно.

4. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики заболевания, выбранного из воспаления, аллергических заболеваний, боли, мигрени, невралгии, зуда, кашля, заболеваний центральной нервной системы, заболевания органов пищеварения, тошноты, рвоты, урологического расстройства, включающая соединение по любому из пп.1 или 2, в клинически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

5. Применение соединения по любому из пп.1 или 2 для приготовления лекарственного средства для лечения и профилактики заболевания, выбранного из воспаления, аллергических заболеваний, боли, мигрени, невралгии, зуда, кашля, заболеваний центральной нервной системы, заболевания органов пищеварения, тошноты, рвоты, урологического расстройства.

6. Применение по п.5, в котором заболевание представляет собой урологическое расстройство.

Описание изобретения к патенту

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому соединению тиоморфолина, обладающему превосходной антагонистической активностью по отношению к тахикининовым рецепторам, и к получению соединения пиперидина.

Уровень техники

Тахикинин является общим названием для группы нейропептидов, и известны вещества P (в дальнейшем называемое SP ), нейрокинин-А и нейрокинин-В у млекопитающих. Известно, что данные пептиды обладают различной биологической активностью посредством связывания соответствующих им рецепторов, которые существуют in vivo (нейрокинин-1, нейрокинин-2, нейрокинин-3). Среди них SP является одним из пептидов, который изучали дольше всего и подробно. Его существование подтвердили в вытяжке кишечного зонда лошади в 1931 году, и он представляет собой пептид, включающий 11 аминокислот, структуру которых определили в 1971 году.

SP широко распространен в центральной и периферической нервных системах, и он обладает физиологической активностью, такой как сосудорасширяющее действие, улучшение проницаемости сосудов, сокращение гладких мышц, возбуждение нейронов, слюноотделительное действие, мочегонное действие, иммунологическое действие и т.д., а также функцией нейромедиатора первичного сенсорного нейрона. В особенности, известно, что SP, высвобождаемый из концевой области заднего рога спинного мозга, при болевом импульсе передает болевую информацию вторичному сенсорному нейрону, и что SP, высвобождаемый из периферического окончания, вызывает воспалительную реакцию посредством своих рецепторов. Из данных фактов считают, что SP вовлечен в различные заболевания (например, боль, воспаление, аллергию, поллакиурию, недержание мочи, респираторное заболевание, психическое расстройство, депрессию, состояние тревоги, рвоту и т.д.), и, кроме того, считают, что SP вовлечен в деменцию альцгеймеровского типа [Обзор: Physiological Reviews, vol.73, pp.229-308 (1993) (Непатентная литература 1), Journal of Autonomic Pharmacology, vol.13, pp.23-93 (1993) (Непатентная литература 2)].

В настоящее время в качестве соединения, имеющего антагонистическую активность к тахикининовому рецептору, в WO 2003/011860 описывают соединение, представленное следующей формулой:

в которой R¹ представляет собой водород или фтор,

и его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты.

Кроме того, в WO 2002/032867 описывают соединение, представленное следующей формулой:

в которой R представляет собой атом галогена или C_1-4 алкильную группу;

R₁ представляет собой C_1-4 алкильную группу;

R₂ представляет собой водород или C _1-4 алкильную группу;

R₃ представляет собой водород или C_1-4 алкильную группу;

R₄ представляет собой трифторметильную группу;

R₅ представляет собой водород, C_1-4 алкильную группу или C(O)R₆;

R ₆ представляет собой C_1-4 алкил, C_3-7 циклоалкил, NH(C_1-4 алкил) или N(C_1-4 алкил)₂;

m равно 0 или целому числу от 1 до 3;

n равно целому числу от 1 до 3,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольватированное соединение.

В WO 2003/066589 описывают соединение, представленное формулой:

в которой:

R представляет собой галоген или C_1-4 алкил;

R ₁ представляет собой водород или C_1-4 алкил;

R₂ представляет собой водород, C_1-4 алкил, или R₂ и R₃ объединены с образованием C_3-7 циклоалкила;

R₃ представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-7 циклоалкил или C_3-6 алкенил; или

R₁ и R₃ образуют 5- или 6-членную гетероциклическую группу с атомами азота и углерода, с которыми они связаны в комбинацию;

R₄ представляет собой трифторметил, C _1-4 алкил, C_1-4 алкокси, трифторметокси или галоген;

R₅ представляет собой водород, и R₆ представляет собой NR₇R₈ , или R₅ представляет собой NR₈R₉ , а R₆ представляет собой водород;

R₇ представляет собой водород или C_1-4 алкил, или R₇ и R₈ образуют насыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую кислород, с азотом, с которым они связаны в комбинацию;

R ₈ представляет собой водород, фенил, C_3-7 циклоалкил, (CH₂)_pC(O)NR₁₀R₁₁ , насыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу (которая может быть замещена C_1-4 алкилом, S(O)₂C _1-4 алкилом или C(O)C_1-4 алкилом), содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, 5-членную гетероарильную группу (которая может быть замещена C_1-4 алкилом, S(O)₂C_1-4 алкилом или C(O)C_1-4 алкилом), содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, или R₈ представляет собой 6-членную гетероарильную группу (которая может быть замещена C_1-4 алкилом, S(O)₂C_1-4 алкилом или C(O)C_1-4 алкилом), содержащую от 1 до 3 атомов азота; или R₈ представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая может быть необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из фтора, фенила (который может быть замещен C _1-4 алкилом, C(O)C_1-4 алкилом или галогеном), =O, C_3-7 циклоалкила, гидрокси, амино, диметиламино, аминокарбонила, C_1-4 алкокси и трифторметила;

R₉ представляет собой водород или C_1-4 алкил, или R₉ и R₈ могут образовать 5-7-членную гетероциклическую группу с азотами, с которыми они связаны, которая может содержать другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и может быть замещена 1 или 2 группами, выбранными из C_1-4 алкила, =O, S(O)₂C_1-4 алкила, C(O)C_3-7 циклоалкила и C(O)C_1-4 алкила;

R₁₀ и R₁₁ каждый независимо представляет собой водород или C_1-4 алкильную группу,

X представляет собой атом азота, а Y представляет собой CH, или X представляет собой CH, а Y представляет собой атом азота;

m равно 0 или целому числу от 1 до 3;

n равно целому числу от 1 до 3,

p равно 0, 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольватированное соединение.

Кроме того, в WO 2003/099787 описывается производное пиперидина, представленное формулой:

в которой кольцо A представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, кольцо B представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, R¹ представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, замещенную тиольную группу, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфинильную группу, замещенную сульфонильную группу или группу, представленную формулой:

R¹¹ и R¹² могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода, замещенную карбонильную группу, замещенную сульфонильную группу, необязательно замещенную алкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома(ов), причем указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещенной, и дополнительно атом азота, содержащийся в указанной гетероциклической группе, может быть окисленным, или может быть связана на своих концах с соседним атомом азота с образованием гетероциклической группы, выбранной из пиперидиногруппы, азациклогептильной группы, пирролидиногруппы, имидазолидинильной группы, гексагидропиримидинильной группы, тиазолидильной группы морфолиногруппы, триазолильной группы, тетразолильной группы и пуринильной группы, причем указанная гетероциклическая группа необязательно может быть замещенной, и дополнительно атом азота, содержащийся в указанной гетероциклической группе, может быть окисленным, R² представляет атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена, Z представляет атом кислорода или группу, представленную -N(R³)-, R³ представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, R⁴ представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

Описание изобретения

В настоящее время в качестве терапевтического средства для вышеуказанных различных заболеваний (особенно, рвоты, депрессии, урологических расстройств и т.д.) до сих пор не было обнаружено какого-либо соединения, обладающего превосходным антагонистическим действием на тахикининовые рецепторы (конкретно, антагонистическим действием на SP рецептор) и обладающего удовлетворительной безопасностью и устойчивостью (метаболизм, динамика in vivo и абсорбция) и т.д. Следовательно, проводился поиск соединения, обладающего превосходным антагонистическим действием на тахикининовые рецепторы и обладающего достаточно удовлетворительным клиническим действием в качестве терапевтического средства.

Настоящее изобретение относится к соединению тиоморфолина, представленному формулой (I):

в которой кольцо A представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо;

кольцо B представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо;

R¹ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена;

R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу;

R^3a и R^3b могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, или присоединены друг к другу на обоих своих концах с образованием алкиленовой группы, и

n представляет собой целое число, равное 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Эффекты изобретения

Настоящее изобретение состоит в предложении соединения, обладающего превосходным антагонистическим действием на тахикининовые рецепторы и обладающего достаточно удовлетворительным клиническим действием, таким как безопасность и устойчивость (метаболизм, динамика in vivo и абсорбция) и т.д.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

В настоящем изобретении кольцо A представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, и в качестве заместителя(ей) бензольного кольца можно указать алкильную группу, атом галогена, цианогруппу, необязательно защищенную гидроксильную группу или алкоксигруппу. Кольцо A может иметь от 1 до 3 одинаковых или отличных друг от друга заместителей, выбранных из данных заместителей.

В настоящем изобретении кольцо B представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, и в качестве заместителя(ей) бензольного кольца можно указать тригалогеналкильную группу, атом галогена, цианогруппу, фенильную группу, гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, алкильную группу, необязательно защищенную гидроксильную группу или алкоксигруппу. Кольцо B может иметь от 1 до 3 одинаковых или отличных друг от друга заместителей, выбранных из данных заместителей.

В качестве предпочтительных примеров кольца A и кольца B в соединении по настоящему изобретению можно указать соединение, в котором, например, кольцо A представляет собой бензольное кольцо, представленное формулой:

кольцо B представляет собой бензольное кольцо, представленное формулой:

заместители A¹, A² и A³ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, необязательно защищенную гидроксильную группу или алкоксигруппу, B¹, B² и B ³ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода, тригалогеналкильную группу, атом галогена, цианогруппу, фенильную группу, гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома(ов), алкильную группу, необязательно защищенную гидроксильную группу или алкоксигруппу. В качестве тригалогеналкильной группы можно указать, например, трифторметильную группу или трихлорметильную группу и т.д. В качестве гетероциклической группы, содержащей от 1 до 4 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в качестве гетероатома(ов), можно указать, например, тетразолильную группу.

В настоящем изобретении в качестве защитной группы для необязательно защищенной гидроксильной группы можно указать обычно используемую защитную группу, такую как необязательно замещенную арилалкильную группу, необязательно замещенную силильную группу, ацильную группу и т.д. Из данных групп в качестве предпочтительной можно указать, например, арилалкильную группу, такую как бензильная группа, фенэтильная группа и т.д.; замещенную силильную группу, такую как трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа и т.д.; ацильную группу, такую как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, малонильная группа, акрилоильная группа, бензоильная группа и т.д.

В настоящем изобретении в качестве R¹ можно указать атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена.

В настоящем изобретении в качестве заместителя необязательно замещенной гидроксильной группы R¹ можно указать алкильную группу.

В настоящем изобретении в качестве заместителя необязательно замещенной аминогруппы R¹ можно указать алкильную группу.

В настоящем изобретении в качестве заместителя необязательно замещенной алкильной группы R¹ можно указать алкоксигруппу.

В настоящем изобретении в качестве заместителя замещенной карбонильной группы R¹ можно указать гидроксильную группу, алкоксигруппу или алкиламиногруппу.

В настоящем изобретении в качестве R² можно указать атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу. В качестве заместителя необязательно замещенной алкильной группы R² можно указать гидроксильную группу, алканоильную группу, атом галогена, алкоксигруппу или алкиламиногруппу.

В настоящем изобретении R^3a и R^3b являются одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, или группу, которая образует алкиленовую группу посредством связывания концов R^3a и R^3b . В качестве заместителя необязательно замещенной алкильной группы можно указать гидроксильную группу и т.д.

В настоящем изобретении n можно указать в виде целого числа, равного 1 или 2.

В качестве соединения (I) по настоящему изобретению предпочтительным является соединение, в котором кольцо A представляет собой бензольное кольцо, представленное формулой:

в которой A¹ представляет собой алкильную группу, а A² представляет собой атом галогена,

кольцо B представляет собой бензольное кольцо, представленное формулой:

B¹ представляет собой тригалогеналкильную группу, B² представляет собой тригалогеналкильную группу, R¹ представляет собой атом водорода, R ² представляет собой алкильную группу, R^3a и R^3b могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу. Кроме того, в качестве соединения (I) по настоящему изобретению предпочтительным является соединение, в котором n равно 2.

Кроме того, из соединений по настоящему изобретению предпочтительным является соединение, выбранное из следующего ниже списка от (a) до (g), или его фармацевтически приемлемая соль.

(a) 1,1-диоксо-4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,

(b) 1,1-диоксо-4-(R)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,

(c) 1,1-диоксо-4-(S)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,

(d) 1,1-диоксо-4-(R)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,

(e) 1,1-диоксо-4-(S)-[1-{N-(3,5-бистрифторметилфенил)метил-N-метил}-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин,

(f) 1,1-диоксо-4-(R)-[1-{N-(3,5-бистрифторметилфенил)метил-N-метил}-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолин и

(g) 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]-1-оксотиоморфолин.

Соединение (I) по настоящему изобретению можно использовать для фармацевтических целей либо в свободной форме, либо в форме фармацевтически приемлемой соли.

В качестве фармацевтически приемлемой соли соединения (I) по настоящему изобретению можно указать, например, соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, сульфат, фосфат и гидробромид; и соль органической кислоты, такую как ацетат, фумарат, оксалат, цитрат, метансульфонат, бензолсульфонат, тозилат, малеат, сукцинат и тартрат.

Кроме того, соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль включает свою любую внутреннюю соль, сольват и гидрат и т.д.

Хотя оптический изомер на основе асимметричного атома углерода может присутствовать в соединении (I) по настоящему изобретению, настоящее изобретение включает любые данные оптические изомеры и их смеси. В настоящем изобретении среди данных оптических изомеров предпочтительным является соединение, имеющее R конфигурацию во 2-положении пиперидинового кольца (соединяющее положение кольца A).

Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению обладает превосходным антагонистическим действием на тахикининовые рецепторы, в частности антагонистическим действием на SP рецептор, в результате чего оно применимо в качестве безопасного лекарственного средства для профилактики и лечения воспаления или аллергических заболеваний (например, атопического дерматита, дерматита, герпеса, псориаза, астмы, бронхита, выделения мокроты, ринита, ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, множественного склероза, конъюнктивита, офтальмии, цистита и т.д.), боли, мигрени, невралгии, зуда, кашля и, кроме того, заболеваний центральной нервной системы (например, шизофрении, болезни Паркинсона, депрессии, тревоги, психосоматического расстройства, морфинной наркомании, слабоумия (например, болезни Альцгеймера и т.д.) и т.д.), заболевания органов пищеварения (например, синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита, болезни Крона, расстройства (например, гастрита, язвы желудка и т.д.), относящегося к уреаза-положительной Spirillum (например, helicobacter pylori и т.д.), и т.д.), тошноты, рвоты, урологического расстройства (например, поллакиурии, непроизвольного мочеиспускания и т.д.), болезни кровообращения (например, стенокардии, гипертензии, сердечной недостаточности, тромбоза и т.д.) и иммунного расстройства и т.д. у млекопитающих (например, мыши, морской свинки, когтистой монгольской песчанки, хорька, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, коровы, овцы, обезьяны, человека и т.д.). В частности, поскольку соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которые являются активным ингредиентом настоящего изобретения, имеет высокое проникновение в головной мозг и имеет низкую токсичность (высокая безопасность), показывая почти полное отсутствие побочного действия, оно применимо в качестве терапевтического или профилактического средства для заболеваний центральной нервной системы, таких как рвота, депрессия и тому подобное, или урологического расстройства, такого как поллакиурия и т.д.

Измерения с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью можно провести методом, описанным в European Journal of Pharmacology, vol. 254, pp. 221-227 (1994) относительно связывающего действия рецептора нейрокинина-1, методом, описанном в European Journal of Pharmacology, vol. 265, pp. 179-183 (1994) относительно антагонистического действия на рецептор нейрокинина-1, и методом, описанным в Journal of Urology, vol. 155, № 1, pp. 355-360 (1996) относительно подавляющего действия на поллакиурию.

Соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально, и из него можно составить подходящую рецептуру препарата, используя традиционно применяемый фармацевтический носитель для перорального или парентерального введения. В качестве такого фармацевтического носителя можно указать, например, связующее вещество (сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакантовую камедь, поливинилпирролидон и т.д.), наполнитель (лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат калия, сорбит, глицин и т.д.), смазывающее вещество (стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и т.д.), вещество, способствующее распадаемости лекарственной формы (картофельный крахмал и т.д.) и увлажняющее средство (безводный лаурилсульфат натрия и т.д.) и аналогичное. Кроме того, когда данные фармацевтические препараты вводят перорально, они могут представлять собой твердый препарат, такой как таблетки, гранулы, капсулы и порошки, или жидкий препарат, такой как раствор, суспензия и эмульсия. С другой стороны, когда их вводят парентерально, их можно вводить, например, в виде раствора для инъекции или инфузионного раствора, используя дистиллированную воду для инъекции, физиологический солевой раствор, водный раствор глюкозы и т.д., или их можно вводить в виде суппозитория и аналогичной лекарственной формы.

Доза соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению может различаться в зависимости от метода введения, возраста, массы тела или состояния пациента и т.д., и, например, в случае перорального введения вводимая доза обычно составляет от 0,01 до 20 мг/кг в сутки и, особенно предпочтительно, от 0,01 до 10 мг/кг в сутки, а в случае парентерального введения обычно доза составляет от 0,01 до 10 мг/кг в сутки, особенно предпочтительно, от 0,01 до 1 мг/кг в сутки.

[Способ A]

Предпочтительное соединение (I) по настоящему изобретению можно получить, например, взаимодействием соединения, представленного формулой (II):

в которой кольцо A представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо;

кольцо B представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо;

R¹ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкильную группу, замещенную карбонильную группу или атом галогена;

R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу; и

R^3a и R^3b могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, или группу, которая образует алкиленовую группу на своих концах,

в присутствии окислителя.

[Способ B]

Предпочтительное соединение (I) по настоящему изобретению можно получить, например, взаимодействием соединения, представленного формулой (III):

в которой кольцо A, R¹ и n имеют такие же значения, как определено выше,

с соединением, представленным формулой (IV):

в которой кольцо B, R², R^3a и R^3b имеют такие же значения, как определено выше,

в присутствии реагента, образующего карбамидную связь.

[Способ C]

Предпочтительное соединение (I) по настоящему изобретению можно получить, например, взаимодействием соединения, представленного формулой (V), или его соли:

в которой кольцо A, кольцо B, R ¹, R², R^3a и R^3b имеют такие же значения, как определено выше,

с соединением, представленным формулой (VI):

в которой n имеет такое же значение, как определено выше, в присутствии основания.

Данные способы [способ A]-[способ C] можно осуществить следующим образом.

[Способ A]

Данный способ получения можно осуществить взаимодействием соединения (II) в присутствии окислителя в подходящем растворителе. В качестве окислителя здесь можно указать, например, 3-хлорпербензойную кислоту, перуксусную кислоту, перйодат натрия, OXONE и т.д. Кроме того, в качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и, например, необязательно можно использовать дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, воду и т.д. Данную реакцию можно осуществить, например, при температуре от -80°C до 150°C, предпочтительно, от 0°C до 50°C.

[Способ B]

Взаимодействие соединения (III) с соединением (IV) можно осуществить в присутствии соединения, образующего карбамидную связь, в подходящем растворителе. В качестве соединения, образующего карбамидную связь, здесь можно указать соединение, представленное формулой:

в которой группы W¹ и W ² могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждая из них представляет собой уходящую группу.

W¹ и W² могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и каждая из них может представлять собой имидазолильную группу, атом галогена или феноксигруппу. Конкретно, предпочтительными являются 1,1'-карбонилдиимидазол, фосген и т.д., и, например, можно использовать карбонилдигалогенид, такой как 1,1'-карбонилдиимидазол, трифосген или фосген и т.д. Кроме того, в качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и, например, необязательно можно использовать ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д. Данную реакцию можно осуществить, например, при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 50°C.

Более того, данную реакцию можно осуществить взаимодействием соединения (III) с соединением, образующим карбамидную связь, представленным формулой:

в которой группы W¹ и W ² имеют такие же значения, как определено выше,

получая соединение, представленное формулой (VII):

в которой кольцо A, R¹, W² и n имеют такие же значения, как определено выше,

затем соединение (VII) превращают в его реакционно-способное производное, и осуществляют его взаимодействие с соединением (IV), или взаимодействие соединения (IV) с соединением, образующим карбамидную связь, представленным формулой:

в которой W¹ и W² имеют такие же значения, как определено выше,

получая соединение, представленное формулой (VIII):

в котором кольцо B, R², R^3a, R^3b и W² имеют те же значения, как определено выше,

затем соединение (VIII) превращают в его реакционно-способное производное и осуществляют его взаимодействие с соединением (III), получая соединение (I).

В качестве реакционно-способных производных можно указать, например, в соединении (VII) или соединении (VIII) соединение, в котором W² превращают в группу, представленную формулой:

Взаимодействие между соединением (III) или соединением (IV) и реагентом, образующим карбамидную связь, можно осуществить например, при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 50°C. Кроме того, в качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и, например, необязательно можно использовать ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д.

Реакцию, которая превращает соединение (VII) или соединение (VIII) в их реакционно-способные производные, можно осуществить, например, используя реакционно-способный дающий производное реагент, такой как метилйодид, при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 50°C. Кроме того, в качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и необязательно можно использовать, например, ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д.

Взаимодействие соответствующих реакционно-способных производных и соединения (III) или соединения (IV) можно осуществить, например, в присутствии основания при температуре от 0°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 50°C. Кроме того, в качестве основания можно использовать любое вещество, например триэтиламин и т.д., и в качестве растворителя можно использовать любое вещество при условии, что оно не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию и, например, необязательно можно использовать толуол, ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д.

[Способ C]

Взаимодействие соединения (V) и соединения (VI) можно осуществить в присутствии основания в подходящем растворителе. В качестве основания можно указать, например, органическое основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин, три-н-бутиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло-[5.4.0]ундец-7-ен и т.д., или неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид калия, гидроксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д. Кроме того, в качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и необязательно можно использовать, например, метанол, этанол, изопропанол, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, этилацетат, толуол и т.д. или смешанный растворитель, или смесь растворителей, или смешанный растворитель и воду. В качестве соли соединения (V) можно указать, например, соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, сульфат и т.д., и соль органической кислоты, такую как метансульфонат, п-толуолсульфонат, ацетат, карбонат, трифторацетат и т.д. Данную реакцию можно осуществить, например, при температуре от 10°C до температуры флегмообразования, предпочтительно, от 50°C до 120°C.

В частности, соединение, представленное формулой (IX):

в которой кольцо A, кольцо B, R ¹, R², R^3a и R^3b имеют такие же значения, как определено выше,

или его оптический изомер можно приготовить методом, описанным в WO 2003/099787.

Соединение (II) можно получить, подвергая смесь соединения (IX) или его соли и тиоморфолина в подходящем растворителе восстановительному аминированию. Данное восстановительное аминирование можно осуществить при кислотных условиях, проводя гидрирование восстановителем, таким как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.д., или восстанавливающим катализатором, таким как палладий и т.д. В качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и необязательно можно использовать, например, дихлорметан, уксусную кислоту, этанол, метанол, и т.д. В качестве соли соединения (IX) необязательно можно использовать гидрохлорид, ацетат и т.д. Данную реакцию можно осуществить, например, при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 30°C.

Кроме того, соединение, представленное формулой (X):

в которой R⁴ представляет собой атом водорода или защитную группу для аминогруппы, кольцо A и R¹ имеют такие же значения, как определено выше,

или его оптический изомер можно приготовить методом, описанным в WO 2002/032867.

В качестве защитной группы для аминогруппы R⁴ можно указать алкоксикарбонильную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа и т.д., и арилалкоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа и т.д.

Соединение (III) можно получить, подвергая смесь соединения (X) или его соли и тиоморфолина восстановительному аминированию в подходящем растворителе, и когда R⁴ представляет собой защитную группу для аминогруппы, защитную группу затем удаляют. Восстановительное аминирование можно осуществить при кислотных условиях, проводя гидрирование восстановителем, таким как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.д., или восстанавливающим катализатором, таким как палладий и т.д. В качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает какого-либо вредного воздействия на реакцию, и необязательно можно использовать, например, дихлорметан, уксусную кислоту, этанол, метанол и т.д. В качестве соли соединения (X) необязательно можно использовать гидрохлорид, ацетат и т.д. Данную реакцию можно осуществить, например, при температуре от -10°C до 80°C, предпочтительно, от 0°C до 30°C. Кроме того, удаление защитной группы аминогруппы можно осуществить традиционным способом.

Кроме того, соединение, представленное формулой (XI):

в которой кольцо A, кольцо B, R ¹, R², R^3a и R^3b имеют такие же значения, как определено выше,

или его оптический изомер можно приготовить методом, описанным в WO 2003/099787.

Соединение, представленное формулой (XII):

в которой кольцо A, кольцо B, R ¹, R², R^3a и R^3b имеют такие же значения, как определено выше,

или его оптический изомер можно приготовить методом, описанным в WO 2003/099787.

Кроме того, соединение (III) можно приготовить таким же способом вышеуказанного метода C, например, взаимодействием соединения, представленного формулой (XIII), или его соли:

в которой кольцо A, R¹, и R⁴ имеют такие же значения, как определено выше,

и соединения, представленного формулой (VI):

в которой n имеет такие же значения, как определено выше, в присутствии основания, и затем удаляя защитную группу аминогруппы (R⁴), если желательно.

Кроме того, для получения желаемых соединений и исходных соединений по настоящему изобретению, когда исходные соединения или соответствующие промежуточные соединения имеют функциональную группу(ы), в соответствующую функциональную группу(ы) вводят подходящую защитную группу традиционными методами синтетической химии, отличными от указанных выше, и, если они не являются необходимыми, данные защитные группы можно необязательно удалить.

В настоящем описании алкильная группа обозначает, например, алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, изопентильная группа и т.д., предпочтительно, группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Алкенильная группа обозначает, например, алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, такую как винильная группа, аллильная группа, пропенильная группа, изопропенильная группа и т.д., предпочтительно, группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода. Алкоксигруппа обозначает, например, алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа и т.д., предпочтительно, группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Алканоильная группа обозначает, например, алканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, валерильная группа, трет-бутилкарбонильная группа и т.д., предпочтительно, группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Циклоалкильная группа обозначает, например, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, такую как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа и т.д., предпочтительно, группы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода. Кроме того, атомы галогена иллюстрируются атомом хлора, атомом брома, атомом фтора или атомом йода.

[Пример]

Пример 1

К 2 мл раствора дихлорметана, содержащего 90 мг 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолина, добавляли 0,02 мл метансульфоновой кислоты и 105 мг мета-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляли воду и хлороформ, жидкости разделяли и водный слой снова экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали основной колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:этилацетат=3:1), получая 44 мг 1,1-диоксо-4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолина, показанного в следующей ниже таблице 1.

Примеры 2-6

Используя соответствующие исходные вещества, осуществляли такие же процедуры, как в примере 1, получая соединения, показанные в следующих ниже таблицах 1 и 2.

Пример 7

К 5 мл раствора дихлорметана, содержащего 80 мг 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолина, по каплям добавляли 0,034 мл 4М хлористоводородной кислоты (раствор в 1,4-диоксане), затем к данной смеси добавляли 33 мг мета-хлорпербензойной кислоты (70%) при -10°C и полученную в результате смесь перемешивали в течение одного часа. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и дихлорметан и затем жидкости разделяли. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ: метанол=19:1). Продукт лиофилизовали трет-бутанолом, получая 50 мг 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]-2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)аминокарбонилпиперидин-4-ил]-1-оксотиоморфолина, показанного в следующей ниже таблице 2.

Пример 8

К 15 мл раствора 1,4-диоксана, содержащего 11,3 г (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, по каплям добавляли 45 мл 4М хлористоводородной кислоты (раствор в 1,4-диоксане) и полученную в результате смесь перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток сушили под вакуумом. К 50 мл раствора этанола, содержащего данный остаток, добавляли 3 г дивинилсульфона и 5,1 г триэтиламина, и полученную в результате смесь перемешивали в течение двух с половиной часов при кипячении с обратным холодильником. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из диизопропилового эфира, получая 10,3 г такого же соединения, как в вышеуказанном примере 1.

Сравнительный пример 1

К 60 мл раствора тетрагидрофурана, содержащего 3,91 г N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метиламина, добавляли 2,34 г 1,1'-карбонилдиимидазола, и смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. После отгонки растворителя из реакционной смеси к остатку добавляли этилацетат и все органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и растворитель отгоняли. Остаток кристаллизовали из диизопропилового эфира и собирали фильтрованием. Полученные белые кристаллы растворяли в 60 мл ацетонитрила, затем к раствору добавляли 3,4 мл метилйодида, осуществляли взаимодействие смеси при 60°C в течение 2 часов и растворитель отгоняли. Остаток растворяли в 40 мл дихлорметана и при охлаждении на ледяной бане к раствору добавляли 3,47 г 2-(4-фтор-2-метилфенил)-4,4-диметоксипиперидина и 3,82 мл триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, жидкости разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Все органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и растворитель отгоняли. Остаток растворяли в 90 мл тетрагидрофурана, при охлаждении на ледяной бане к раствору добавляли 30 мл 1М водного раствора серной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После регулирования рН смеси до 8-9 с использованием 1М водного раствора гидроксида натрия тетрагидрофуран отгоняли, к остатку добавляли воду и этилацетат и жидкости разделяли, и водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Все органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и растворитель отгоняли. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат=2:1), получая 2,12 г (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина, показанного в следующей ниже таблице 3.

Сравнительные примеры 2 и 3

Используя соответствующие исходные вещества, осуществляли такие же процедуры, как в сравнительном примере 1, получая соединения, показанные в следующей ниже таблице 3.

Сравнительный пример 4

К 15 мл раствора дихлорметана, содержащего 504 мг (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксопиперидина, 155 мг тиоморфолина и 0,057 мл уксусной кислоты, добавляли 446 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли 52 мг тиоморфолина и 112 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли воду и хлороформ, жидкости разделяли и водный слой снова экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали основной колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат=3:1) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ: этилацетат=3:1), получая 92 мг (a) 4-(S)-[2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолина и 164 мг (b) 4-(R)-[2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонилпиперидин-4-ил]тиоморфолина, показанных в следующей ниже таблице 3.

Сравнительные примеры 5 и 6

Используя соответствующие исходные вещества, осуществляли такие же процедуры, как в сравнительном примере 4, получая соединения, показанные в следующей ниже таблице 4.

Сравнительный пример 7

К раствору N,N-диметилформамида, содержащему 280 мг (2R,4R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-бистрифторметилфенил)этил}-N-метил]аминокарбонил-4-бром-2-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидина, добавляли 0,2 мл тиоморфолина и смесь перемешивали при 90°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат=1:3), получая 80 мг такого же соединения, как в вышеуказанном сравнительном примере 4(a).

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

Таблица 4

Промышленная применимость изобретения

Соединения по настоящему изобретению обладают превосходным антагонистическим действием на тахикининовые рецепторы. Кроме того, соединения по настоящему изобретению обладают высокой безопасностью и превосходны в отношении абсорбции, проникновения в головной мозг, стабильности при метаболизме, концентрации в крови, устойчивости и т.д. и, таким образом, обладают превосходным медицинским действием.

Пример 9

В соответствии со способом, описанным в European Journal of Pharmacology, том 254, стр.221-227 (1994), клетки IM-9 (4×10⁶ клеток в пробирке) вместе с 0,3 нМ [³H] (Sar⁹ , Met¹¹ (O₂)) вещества Р (константа Kd=0,17 нМ) и 10 нМ исследуемого вещества инкубировали в 0,5 мл 50 мМ Tris-HCl (pH 7,4, 25°С), содержащего 150 мМ NaCl, 3 мМ MnCl ₂, 40 мкг/мл бацитрацина, 4 мкг/мл леупептина, 4 мкг/мл химостатина, 4 мкг/мл фосфоламидона и 0,02% альбумина бычьей сыворотки, при комнатной температуре в течение 60 минут. После инкубации клетки собирали с помощью вакуумной фильтрации через стеклянный фильтр GF/C, предварительно обработанный 0,3% полиэтиленамином. Клетки промывали два раза 3 мл ледяным реагентным буфером в отсутствии альбумина бычьей сыворотки и различных ингибиторов протеаз. Радиоактивность (dpm = число полураспадов в минуту) фильтра определяли с помощью жидкого сцинтилляционного счетчика. Точное связывающее количество определяли вычитанием неспецифического связывающего количества (антагонист рецептора нейрокинина-1 L-703606, 2 мкл) из общего связывающего количества. Рассчитывали степень ингибирования исследуемого соединения (10 нМ) по специфичности связывания помеченного лиганда.

Результаты исследования приведены в таблице 5.

Таблица 5.
Номер измерения	Степень ингибирования (%)
1	89
2	86
3	78
4	64
5	94
6	75

Пример 10

Получение таблетки.

Получали таблетку весом 180 мг по стандартной технологии с использованием компонентов 1-6, как указано ниже.

Ингредиент	Количество (мг)
1. соединение из примера 1	40
2. лактоза	38
3. гидроксипропилцеллюлоза	2
4. поперечно-сшитая карбоксиметил целлюлоза натрия	9
5. DILACTOSE®	89,2
6. стеарат магния	1,8