применение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты для лечения дерматологических расстройств

Формула изобретения

1. Применение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты (адапалена) или ее солей для получения фармацевтической композиции в форме крема, предназначенной для лечения дерматологических заболеваний воспалительного или пролиферативного характера, выбранных из обыкновенных угрей, комедональных, полиморфных угрей, узелково-кистозных угрей, шаровидных угрей, вторичных акне, таких как солнечные, медикаментозные или профессиональные угри, обширных и/или тяжелых форм псориаза, ихтиозов и ихтиозоформных состояний, болезни Дарье, ладонно-подошвенной кератодермии, волосяного кератоза и пост-воспалительных пигментации, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция содержит 0,3 вес.% адапалена от общего веса композиции.

2. Применение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты (адапалена) или ее солей по п.1 для получения фармацевтической композиции в форме крема, предназначенной для лечения обыкновенных угрей.

3. Применение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты (адапалена) или ее солей по п.2 для получения фармацевтической композиции в форме крема, предназначенной для лечения обыкновенных угрей интенсивности от умеренной до умеренно тяжелой.

4. Применение по п.1, отличающееся тем, что композицию наносят топически.

5. Фармацевтическая композиция в форме крема, содержащая в физиологически приемлемой среде 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойную кислоту (адапален) или ее соли, предназначенная для лечения дерматологических заболеваний воспалительного или пролиферативного характера, отличающаяся тем, что она содержит 0,3 вес.% адапалена от общего веса композиции.

6. Применение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты (адапалена) или ее солей для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения дерматологических нарушений с воспалительной или пролиферативной составляющей, выбранных из обыкновенных угрей, комедональных, полиморфных угрей, узелково-кистозных угрей, шаровидных угрей, вторичных акне, таких как солнечные, медикаментозные или профессиональные угри, обширных и/или тяжелых форм псориаза, ихтиозов и ихтиозоформных состояний, болезни Дарье, ладонно-подошвенной кератодермии, волосяного кератоза и пост-воспалительных пигментации, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция содержит 0,3 вес.% адапалена от общего веса композиции и находится в форме геля или крема.

7. Применение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты (адапалена) или ее солей по п.6 для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения обыкновенных угрей.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к применению 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты, имеющей следующую химическую структуру:

в фармацевтических композициях, в частности дерматологических, для лечения дерматологических заболеваний воспалительного или пролиферативного характера.

6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота (далее адапален) является ретиноидом, дериватом нафтойной кислоты, имеющим противовоспалительные свойства. Эта молекула была объектом разработки для топического лечения обыкновенных угрей и дерматозов, чувствительных к ретиноидам.

Адапален описан заявителем в патенте EP 0 199 636, он предложил также способ синтеза этого соединения в патенте EP 0 358 574.

Заявитель выпускает адапален в прописи с весовой концентрацией 0,1% в виде спиртового лосьона, водного геля и крема. Эти композиции предназначены для лечения угрей.

Наконец, адапален описан как имеющий благоприятное действие на кожу, поврежденную солнцем (Photographic assessment of the effects of adapalene 0.1 and 0.3% gels and vehicle on photodamaged skin. M. Goldfarb et al., Clinical Dermatology, Vienna, Austria, May 2000).

Заявитель разработал новую фармацевтическую композицию, содержащую адапален в весовой концентрации 0,3%, предназначенную для лечения дерматологических заболеваний воспалительного или пролиферативного характера. Действительно, заявитель неожиданно установил, что помимо того, что он имеет лучшее терапевтическое действие по сравнению с известными композициями, композиция согласно изобретению имеет хорошую переносимость, сравнимую с переносимостью известных композиций, при пониженной концентрации действующего вещества.

Результаты по переносимости, обнаруженные в опытах с кожей, поврежденной солнцем (обозначение "photodamage" - фотоповреждение), полученные у лиц со средним возрастом 65 лет, не могут быть использованы в рамках настоящего изобретения. Действительно, в том, что касается использования адапалена более молодыми лицами (в частности, с юношескими угрями у подростков или у молодых взрослых), кожа имеет очень различные патофизиологические характеристики (наличие множественных поражений, в частности, воспалительных, изменяющих проницаемость кожи, гиперороговение фолликулярного канала, иммунные реакции, заселение кожными бактериями (P. acne), гиперсекреция сальных желез с гиперсебореей).

Итак, объектом настоящего изобретения является применение 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты (адапалена) или ее солей для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения дерматологических заболеваний воспалительного или пролиферативного характера, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция содержит 0,3 вес.% адапалена от общего веса композиции.

Под солями адапалена понимают соли, образованные с фармацевтически приемлемым основанием, в частности неорганическими основаниями, такими как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид аммония, или органическими основаниями, такими как лизин, аргинин, N-метилглюкамин.

Под солями адапалена понимают также соли, образованные с жирными аминами, такими как диоктиламин и стеариламин.

Введение композиции согласно изобретению может осуществляться энтеральным, парентеральным, местным или глазным путем.

Предпочтительно фармацевтическую композицию согласно изобретению наносят топически.

Для энтерального применения фармацевтическая композиция может находиться в виде таблеток, желатинозных капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, суспензий микросфер, или наносфер, или липидных, или полимерных везикул, обеспечивающих контролируемое высвобождение. Для парентерального применения фармацевтическая композиция может находиться в виде растворов или суспензий для вливаний или инъекций.

Для топического пути фармацевтическая композиция согласно изобретению предназначена более конкретно для лечения кожи и слизистой оболочки и может находиться в виде мазей, кремов, молочка, помад, порошков, пропитанных тампонов, растворов, гелей, спреев, лосьонов или суспензий. Она может также находиться в виде суспензий микросфер, или наносфер, или липидных, или полимерных везикул, или полимерных пластырей и гидрогелей, обеспечивающих контролируемое высвобождение. Эта композиция для топического применения может находиться в безводной форме, в водной форме или в виде эмульсии.

В одном предпочтительном варианте изобретения фармацевтическая композиция согласно изобретению находится в виде геля, крема или лосьона.

В частности, фармацевтическая композиция может быть

водным гелем, содержащим, в частности, один или несколько компонентов, выбранных из карбомера 940 (BF Goodrich Carbopol 980) и пропиленгликоля,

или кремом, содержащим, в частности, один или несколько компонентов, выбранных из пергидросквалена, циклометикона, ПЭГ 20 секвистеарата метилглюкозы и секвистеарата метилглюкозы,

или спиртовым лосьоном на основе полиэтиленгликоля.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению может, кроме того, содержать инертные добавки или комбинации этих добавок, такие как

- смачиватели;

- агенты, улучшающие вкус;

- консерванты, такие как эфиры парагидроксибензойной кислоты;

- стабилизаторы;

- регуляторы влажности;

- регуляторы pH;

- модификаторы осмотического давления;

- эмульгаторы;

- УФ-фильтры диапазона A и B;

- и антиоксиданты, такие как -токоферол, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол, супероксиддисмутаза, убихинол или некоторые хелаты металлов.

Разумеется, специалист должен выбирать одно или несколько возможных соединений для добавления к этим композициям так, чтобы выгодные свойства, присущие настоящему изобретению, не менялись бы или менялись несущественно при предполагаемом добавлении.

Применение адапалена для получения фармацевтической композиции согласно изобретению предназначено для лечения дерматологических заболеваний воспалительного или пролиферативного характера, выбранных из:

- угрей обыкновенных, комедональных, полиморфных, угрей узелково-кистозных, шаровидных, вторичных акне, таких как солнечные акне, медикаментозные или профессиональные,

- обширных и/или тяжелых форм псориаза, ихтиозов и ихтиозоформных состояний,

- болезни Дарье,

- актинических кератозов,

- ладонно-подошвенной кератодермии и волосяного кератоза,

- лейкоплазии и лейкоплазиформных состояний, плоского лишая,

- всех дерматологических разрастаний, доброкачественных или злокачественных, тяжелых и обширных.

Композиция согласно изобретению пригодна, в частности, для лечения акне, таких как обыкновенные угри, и, в частности, для лечения обыкновенных угрей степени тяжести от умеренной до умеренно тяжелой.

Далее даются, в качестве иллюстрации и без какого-либо ограничивающего характера, различные рецепты композиций, содержащих 0,3% адапалена, а также результаты, показывающие терапевтический эффект композиции согласно изобретению и ее хорошую переносимость пациентами.

ПРИМЕР 1 - Рецептура для топического применения

В этом примере показаны различные конкретные рецептуры для топического применения, содержащие 0,3% адапалена.

Адапален настоящего примера произведен компанией Sylachim, отделение Finorga; (индекс продукта CF9611996).

(a) Крем

Адапален	3 мг
Карбомер 934 (BF Goodrich Carbopol 974)	4,5 мг
Двунатриевый эдетат	1 мг
ПЭГ 20 секвистеарат метилглюкозы	35 мг
Секвистеарат метилглюкозы	35 мг
Глицерин	30 мг
Метилпарабен	2 мг
Циклометикон	130 мг
Пергидросквален	60 мг
Феноксиэтанол	5 мг
Пропилпарабен	1 мг
Гидроксид натрия	Количество, необходимое для получения pH 6,5 +/-0,3
Очищенная вода	достаточное количество до 1 г

(b) Лосьон

Адапален	3 мг
ПЭГ 400	700 мг
Этанол	достаточное количество до 1 г

(c) водный гель

Адапален	3 мг
Карбомер 940 (BFGoodrich Carbopol 980)	11 мг
Двунатриевый эдетат	1 мг
Метилпарабен	2 мг
Полоксамер 124	2 мг
Пропиленгликоль	40 мг
Гидроксид натрия:	Количество, необходимое для получения pH 5,0±0,3
Очищенная вода	достаточное количество до 1 г

ПРИМЕР 2 - Эффективность геля с 0,3% адапалена и сравнение с гелем, содержащим 0,1% адапалена

Были проведены тесты на группе, состоящей из пациентов, страдающих акне. В этой группе различают три подгруппы, первая получала ежедневное топическое нанесение геля с 0,3% адапалена, вторая - ежедневное топическое нанесение геля с 0,1% адапалена в том же носителе, а третья была контрольной группой, которая получала ежедневное топическое нанесение геля, соответствующего составу двух первых гелей, но не содержащего действующего вещества.

Фигуры с 1 по 3 показывают полученные результаты в плане уменьшения числа заболеваний в соответствии с их природой.

Эти наблюдения привели к следующим выводам:

- гель с 0,3% адапалена действует быстрее, чем гель с 0,1% адапалена, действительно, через четыре недели лечения обнаружена разница в действенности гелей с 0,1% и с 0,3% адапалена;

- гель с 0,3% адапалена оказывает значительно больший терапевтический эффект после 8 недель лечения.

ПРИМЕР 3 - Переносимость геля с 0,3% адапалена

1. Измерение плазматической концентрации адапалена

Восемь пациентов, страдающих обыкновенными угрями, с интенсивностью от средней до умеренно тяжелой, получали лечение в течение 10 дней 2 граммами геля с 0,3% адапалена, накладываемыми ежедневно на 1000 см² обрабатываемой кожи (лицо, туловище и спина).

Отбор крови проводился на 1, 2, 4, 6, 8 и 10 дни. В течение десятого после последнего приема, отбор брался в 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 и 24 часа.

Полную плазматическую концентрацию адапалена (свободного и связанного) в этих пробах определяли по следующему протоколу:

- энзиматический гидролиз смесью -глюкуронидазы и арилсульфатазы;

- экстракция жидкость-жидкость;

- проведение ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии);

- затем флуоресцентный анализ.

Этот метод позволяет уловить минимальную концентрацию 0,15 нг/мл и разрешает определение количества адапалена с минимальной концентрацией 0,25 нг/мл.

Выводы:

Плазматические концентрации адапалена, измеренные через 10 дней лечения, очень незначительны и подтверждают безопасность ежедневного приема геля с 0,3% адапалена.

2a) Клиническое исследование побочных эффектов, вызываемых топическим приемом геля с 0,3% адапалена

Было проведено два типа исследований:

- с одной стороны, наблюдение за пациентами, проходящими лечение в рамках пункта 1 настоящего примера 3, позволило установить, что переносимость геля с 0,3% адапалена была хорошей для всех пациентов. Все показывало признаки сухости кожи и шелушения при максимуме на седьмой день лечения, эти симптомы затем снижались до конца лечения.

2b) Кроме того, можно также сослаться на тесты, описанные в примере 2 выше.

Параллельно с измерениями эффективности, экспериментаторы определили возможные побочные эффекты, вызванные топическим приемом геля с 0,3% адапалена, с одной стороны, и эффекты, вызванные применением геля с 0,1% адапалена, с другой стороны, наконец, такие же исследования были проведены над контрольной группой, которой давали гель без действующего вещества. Наблюдения суммированы в таблице ниже.

Нежелательные местные эффекты	Адапален-гель 0,3% (N=70)	Адапален-гель 0,1% (N=70)	Гель-носитель (N=74)
Кожа и прилегающие к ней (ногти, волосы)	31 (44,3%)	28 (40,0%)	5 (6,8%)
Сухость кожи	16(22,9%)	13(18,6%)	2 (2,7%)
Эритема	8(11,4%)	3 (4,3%)	0 (0,0%)
Кожный дискомфорт	8(11,4%)	7(10,0%)	0 (0,0%)
Шелушение	6 (8,6%)	5(7,1%)	0 (0,0%)
Дерматит	3 (4,3%)	1 (1,4%)	0 (0,0%)
Сильный зуд	3 (4,3%)	1(1,4%)	1(1,4%)
Раздражающий дерматит	2 (2,9%)	7(10,0%)	0 (0,0%)
Местные аллергические реакции	1 (1,4%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Педикулез	1 (1,4%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Контактный дерматит	1 (1,4%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Чувствительность к солнцу	1 (1,4%)	3 (4,3%)	1(1,4%)
Ощущение ожога	1 (1,4%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Крапивница	1 (1,4%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Инфекция	1 (1,4%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Ссадина	0 (0,0%)	0 (0,0%)	1 (1,4%)
Экзема	0 (0,0%)	0 (0,0%)	1 (1,4%)
Отек	0 (0,0%)	1(1,4%)	0 (0,0%)

При изучении таблицы установлено, что наличие нежелательных побочных эффектов статистически одинаково для двух гелей с различными концентрациями действующего вещества. Интенсивность проявления нежелательных побочных эффектов средняя, это приводит к выводу о том, что переносимость пациентами обоих гелей хорошая.

На основе этих исследований можно сделать вывод, что пациенты, страдающие обыкновенными угрями, могут получать лечение гелем с 0,3% адапалена, причем такое воздействие адапалена оценивается от слабого до очень слабого в клинических условиях.

Таким образом, из этих различных исследований следует, что фармацевтическая композиция, содержащая 0,3% адапалена, имеет такое соотношение польза/риск, которое делает ее особенно хорошо подходящей для лечения дерматологических заболеваний воспалительного или пролиферативного характера, в частности обыкновенных угрей.