составы антибиотика

Формула изобретения

1. Состав антибиотика, содержащий покрытые оболочкой микрогранулы и необязательно одно или более вспомогательных веществ, в котором указанные микрогранулы содержат

(I) сердцевину, содержащую кларитромицин;

(II) внутренний слой оболочки, содержащий по крайней мере один полимер целлюлозы, который не является полимером кишечно-растворимой оболочки, и

(III) внешний слой оболочки, содержащий по крайней мере один полимер кишечно-растворимой оболочки,

в котором средний размер частиц указанных покрытых оболочкой микрогранул составляет от примерно 100 до примерно 650 мкм.

2. Состав по п.1, в котором средний размер частиц покрытых оболочкой микрогранул составляет от примерно 200 до примерно 500 мкм.

3. Состав по п.1, в котором по крайней мере 90% покрытых оболочкой микрогранул имеют размер частиц от примерно 100 до примерно 650 мкм.

4. Состав по п.1, в котором полимер целлюлозы выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, натрия карбоксиметилцеллюлозы, этилкарбоксиэтилцеллюлозы и их комбинаций.

5. Состав по п.1, в котором внутренний слой оболочки дополнительно содержит по крайней мере один пластификатор.

6. Состав по п.5, в котором пластификатор выбирают из группы, состоящей из ацетилтриэтилцитрата, ацетилтрибутил-, трибутил-, триэтилцитрата, глицеролдиацетата, глицеролтриацетата, ацетилированных моноглицеридов, касторового масла, дибутилфталата, диамилфталата, диэтилфталата, диметилфталата, дипропилфталата, ди-(2-метокси- или 2-этоксиэтил)-фталата, этилфталилгликолята, бутилфталилэтилгликолята, бутилгликолята, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, диэтиладипата, ди-(2-метокси- или 2-этоксиэтил)-адипата, бензофенона, диэтил- и дибутилсебацината, дибутилсукцината, дибутилтартрата, диэтиленгликольдипропионата, этиленгликольдиацетата, этиленгликольдибутирата, этиленгликольдипропионата, трибутилфосфата, трибутирина, полиэтиленгликоль сорбитан моноолеата, сорбитан моноолеата и их комбинаций.

7. Состав по п.6, в котором пластификатором является полиэтиленгликоль.

8. Состав по п.1, в котором полимер для кишечно-растворимой оболочки выбирают из группы, состоящей из поперечно-сшитого поливинилпирролидона; несшитого поливинилпирролидона; фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацитата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата сукцината целлюлозы; ацетата фталата целлюлозы, ацетата тримеллитата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы; ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы; ацетата фталата крахмала; поливинилацетата фталата; карбоксиметилцеллюлозы; фталата метилцеллюлозы; сукцината метилцеллюлозы; фталата сукцината метилцеллюлозы; полуэфира метилцеллюлозы и фталевой кислоты; сукцината этилцеллюлозы; карбоксиметиламида; сополимера калий метакрилатдивинилбензола; поливинилспиртов; полиоксиэтиленгликолей; полиэтиленгликоля; альгината натрия; галактоманнона; карбоксиполиметилена; натрий карбоксиметилкрахмала; сополимеров акриловой и/или метакриловой кислоты с по крайней мере одним мономером, выбранным из группы, состоящей из метилметакрилата, этилметакрилата, этилакрилата, бутилметакрилата, гексилметакрилата, децилметакрилата, лаурилметакрилата, фенилметакрилата, метилакрилата, изопропилакрилата, изобутилакрилата и октадецилакрилата; поливинилацетата; жиров; масел; парафинов; жирных спиртов; шеллака; клейковины; сополимера этилакрилата и ангидрида малеиновой кислоты; сополимера ангидрида малеиновой кислоты и винилметилового эфира; сополимера стирола и малеиновой кислоты; сополимера 2-этилгексилакрилата и ангидрида малеиновой кислоты; сополимера кротоновой кислоты и винилацетата; сополимер глутаминовой кислоты и эфира глутаминовой кислоты; карбоксиметилэтилцеллюлозы глицерина монооктаноата; полиаргинина; поли(этилена); поли(пропилена); поли(этиленоксида); поли(этилентерефталата); поли(винилизобутилового эфира); поли(винилхлорида); полиуретана и их комбинаций.

9. Состав по п.8, в котором полимер для кишечно-растворимой оболочки выбирают из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата.

10. Состав по п.1, в котором внешний слой оболочки дополнительно содержит по крайней мере один пластификатор.

11. Состав по п.10, в котором пластификатором является триэтилцитрат и глицерина моностеарат.

12. Пероральная суспензия, содержащая (а) состав антибиотика, в состав которого входят покрытые оболочкой микрогранулы и необязательно одно или более вспомогательных веществ, (б) дополнительные вспомогательные вещества и (в) растворитель, в которой указанные покрытые оболочкой микрогранулы содержат

(I) сердцевину, содержащую кларитромицин;

(II) внутренний слой оболочки, содержащий по крайней мере один полимер целлюлозы, который не является полимером кишечно-растворимой оболочкой, и

(III) внешний слой оболочки, содержащий по крайней мере один полимер кишечно-растворимой оболочки,

в которой средний размер частиц указанных микрогранул составляет от примерно 100 до примерно 650 мкм.

13. Пероральная суспензия по п.12, в которой в качестве растворителя используют водный растворитель.

14. Способ приготовления состава антибиотика, содержащего покрытые оболочкой микрогранулы и необязательно одно или более вспомогательных веществ, заключающийся в том, что

(A) для получения премикса смешивают кларитромицин и необязательно одно или более вспомогательных веществ;

(Б) к премиксу, полученному на стадии (А), добавляют растворитель и необязательно одно или более вспомогательных веществ и гранулируют в мешалке при по крайней мере 50 об/мин для получения мокрых гранул;

(B) для получения микрогранул высушивают мокрые гранулы и необязательно измельчают и просеивают высушенные гранулы и (Г) наносят на микрогранулы внутренний слой оболочки, содержащий по крайней мере один полимер целлюлозы, который не является полимером кишечно-растворимой оболочки, и

(Д) покрывают микрокапсулы, полученные на стадии (Г), внешним слоем оболочки, содержащим по крайней мере один полимер кишечно-растворимой оболочки, в результате чего получаются покрытые оболочкой микрогранулы,

в котором средний размер частиц указанных покрытых оболочкой микрогранул составляет от примерно 100 до примерно 650 мкм.

15. Способ по п.14, в котором для гранулирования дополнительно используют дробилку.

16. Способ по п.15, в котором скорость вращения дробилки составляет по крайней мере 1000 об/мин.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к составу антибиотика, содержащему покрытые оболочкой микрогранулы.

Предпосылки создания изобретения

Антибиотики такие, как кларитромицин и эритромицин, использовали при лечении обычных педиатрических инфекций среднего уха и верхних дыхательных путей, а также определенных форм пневмонии, поражающей пожилых людей. Однако эти антибиотики имеют чрезвычайно горький вкус, который часто ощущается даже при растворении их следовых количеств в жидкой дозированной форме. Назначение таких антибиотиков детям и пожилым людям является проблематичным, так как они испытывают трудности в проглатывании твердых пероральных дозированных форм. Таким пациентам антибиотики обычно назначают в жидких формах таких, как растворы, эмульсии и суспензии, для этих форм характерен ощутимый контакт антибиотика с вкусовым сосочком языка.

Чтобы гарантировать выполнение пациентом назначений в процессе лечения, вкус таких антибиотиков необходимо маскировать. Обычные методы маскировки вкуса такие, как подсластители, аминокислоты и вкусовые вещества, часто являются бесполезными для маскировки очень горьких лекарственных препаратов, и, таким образом, для эффективной маскировки вкуса этих антибиотиков необходимо разработать другие методы.

Один из таких методов заключается в использовании для поглощения аминных лекарственных препаратов с целью маскировки вкуса и замедленного высвобождения катионообменных смол таких, как полимеры полисульфоновой и поликарбоновой кислот. Однако этот метод имеет ограниченную применимость и не способен замаскировать вкус очень горьких лекарственных препаратов.

Другим известным методом маскировки вкуса является нанесение на горькие лекарственные препараты оболочки. Этот метод сам по себе может быть эффективным для умеренно горьких лекарственных препаратов или продуктов, в которых из частиц, покрытых оболочкой, перед применением изготавливают водные препараты или препараты в неводной среде. Этот метод имеет свои ограничения, поскольку нанесение оболочки на тонкодисперсные частицы является сложной технологической задачей, и, кроме того, оболочка легко разрушается при жевании и прессовании.

Другим методом маскировки вкуса лекарственных препаратов является микроинкапсулирование на основе липида. Этот метод требует применения сложного плавкого гранулирования для получения мелкодисперсных частиц и может оказывать отрицательное воздействие на термочувствительные молекулы или на высвобождение лекарства.

В патенте US 4865851 описан цефуроксим аксетил в форме микрочастиц, покрытых цельной оболочкой липида или смеси липидов.

В US 4808411 описан состав с замаскированным вкусом в форме гранул, содержащих кларитромицин и карбомер - полимер акриловой кислоты. Считается, что кларитромицин и карбомер связываются благодаря ионным взаимодействиям между аминогруппой кларитромицина и карбонильной группой карбомера, а также благодаря гелеобразующим свойствам карбомера. Вкус этого комплекса дополнительно маскируют путем нанесения оболочки.

В US 5286489 описана пористая матрица лекарственный препарат-полимер, маскирующая вкус лекарственных препаратов, полученная путем смешивания одного или более действующих веществ с горьким вкусом и сополимера метилметакрилата в массовом соотношении действующего вещества к сополимеру по крайней мере 1:1. Ни в одном из примеров, приведенных в US 5286489, не описано влияние таких полимеров на высвобождение лекарственного препарата из матрицы. Однако, наряду с тем, что такая матрица лекарственный препарат-полимер хорошо маскирует вкус, она может также замедлять скорость высвобождения лекарства из матрицы до такой степени, что это будет неприемлемо для обычного состава с немедленным высвобождением действующего вещества.

В US 5633006 описан состав с замаскированным вкусом, содержащий горький фармацевтический компонент такой, как азитромицин, оксид щелочноземельного металла такой, как оксид магния, и фармацевтически приемлемый носитель.

В US 6565877 описан состав с замаскированным вкусом, содержащий горький лекарственный препарат такой, как кларитромицин и комбинацию двух кишечно-растворимых полимеров, состоящих из сополимера акриловой кислоты и полимера фталата, в котором соотношение сополимера метакриловой кислоты и полимера фталата составляет от 1:9 до 9:1.

В международной заявке WO 03/082248 описан фармацевтический состав, содержащий эритромицин А или его производное такое, как кларитромицин, и альгиновую кислоту.

В международной заявке WO 03/082241 описан фармацевтический состав, содержащий тонкоизмельченный кларитромицин. Размер частиц кларитромицина составляет менее 35 мкм.

Краткое описание изобретения

В настоящем изобретении предлагается состав антибиотика, содержащий покрытые оболочкой микрогранулы и необязательно одно или более вспомогательных веществ, в котором вышеупомянутые покрытые оболочкой микрогранулы содержат (I) сердцевину, в состав которой входит по крайней мере один антибиотик; (II) внутренний слой оболочки, в состав которого входит по крайней мере один полимер целлюлозы, не являющийся полимером кишечно-растворимой оболочки, и (III) внешний слой оболочки, в состав которого входит по крайней мере один полимер кишечно-растворимой оболочки, в котором средний размер частиц вышеуказанных покрытых оболочкой микрогранул составляет от примерно 100 до примерно 650 мкм.

Другим объектом изобретения является пероральная суспензия, в состав которой входит (а) состав антибиотика, содержащий покрытые оболочкой микрогранулы и необязательно одно или более вспомогательных веществ, (б) дополнительные вспомогательные вещества и (в) растворитель, в которой вышеуказанные покрытые оболочкой микрогранулы содержат (I) сердцевину, в состав которой входит по крайней мере один антибиотик; (II) внутренний слой оболочки, в состав которого входит по крайней мере один полимер целлюлозы, не являющийся полимером кишечно-растворимой оболочки, и (III) внешний слой оболочки, в состав которого входит по крайней мере один полимер кишечно-растворимой оболочки, в которой средний размер частиц вышеуказанных покрытых оболочкой микрогранул составляет от примерно 100 до примерно 650 мкм.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения состава антибиотика, содержащего покрытые оболочкой микрогранулы и необязательно одно или более вспомогательных веществ, заключающийся в том, что (А) для образования премикса смешивают по крайней мере один антибиотик и необязательно одно или более вспомогательных веществ; (Б) к премиксу, приготовленному на стадии (А), добавляют растворитель и необязательно одно или более вспомогательных веществ и проводят влажное гранулирование при скорости вращения мешалки по крайней мере 50 об/мин; (В) для получения микрогранул высушивают гранулы и необязательно измельчают и просеивают высушенные гранулы и (Г) наносят на микрогранулы внутренний слой оболочки, в состав которого входит по крайней мере один полимер целлюлозы, который не является полимером кишечно-растворимой оболочки, и (Д) для получения покрытых оболочкой микрогранул на микрогранулы, приготовленные на стадии (Г), наносят внешний слой оболочки, содержащий по крайней мере один полимер кишечно-растворимой оболочки, в котором средний размер частиц вышеуказанных покрытых оболочкой микрогранул составляет от примерно 100 до примерно 650 мкм.

Пероральная суспензия, полученная в соответствии с настоящим изобретением, характеризуется отсутствием горького вкуса.

Описание изобретения

В настоящем изобретении предлагается состав антибиотика, содержащий покрытые оболочкой микрогранулы и необязательно одно или более вспомогательных веществ, в котором вышеупомянутые покрытые оболочкой микрогранулы содержат (I) сердцевину, в состав которой входит по крайней мере один антибиотик; (II) внутренний слой оболочки, в состав которого входит по крайней мере один полимер целлюлозы, не являющийся полимером кишечно-растворимой оболочки, и (III) внешний слой оболочки, в состав которого входит по крайней мере один полимер кишечно-растворимой оболочки, в котором средний размер частиц вышеуказанных покрытых оболочкой микрогранул составляет от примерно 100 до примерно 650 мкм. В настоящем описании термин «покрытые оболочкой микрогранулы» относится к гранулам, имеющим средний размер частиц от примерно 100 до примерно 650 мкм, предпочтительно от 200 до 500 мкм. Более предпочтительно, по крайней мере 90%, предпочтительно 95% покрытых оболочкой микрогранул имеют размер частиц от примерно 100 до примерно 650 мкм, наиболее предпочтительно от примерно 200 до примерно 500 мкм.

К предпочтительным антибиотикам относятся следующие: эритромицин, кларитромицин, флуорохинолоны такие, как ципрофлоксацин и норфлоксацин; цефалоспорины, такие как цефуроксим и цефтриаксон и тетрациклиновые антибиотики, например хлорамфеникол, хлорпромазин и другие. Можно также использовать комбинацию антибиотиков. Предпочтительно антибиотик является кларитромицином. Антибиотик предпочтительно имеет размер частиц от примерно 0,1 до примерно 100 мкм, более предпочтительно - от примерно 5 до примерно 40 мкм.

Количество антибиотика составляет от примерно 1 до примерно 80 мас.% относительно общей массы покрытой оболочкой микрогранулы. Предпочтительно количество антибиотика составляет от примерно 5 до примерно 50 мас.%, более предпочтительно от примерно 20 до примерно 35 мас.% относительно общей массы покрытой оболочкой микрогранулы.

К предпочтительным полимерам целлюлозы относятся следующие: гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилэтилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и этилкарбоксиэтилцеллюлоза. Можно также использовать комбинацию полимеров целлюлозы. Наиболее предпочтительными являются гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза. Наиболее предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза.

Предпочтительные полимеры кишечно-растворимой оболочки включают следующие: поперечно сшитый поливинилпирролидон; несшитый поливинилпирролидон; фталат гидроксипропилметилцеллюлозы; ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат сукцинат целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы, ацетат тримеллитат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы; ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы; ацетат фталат крахмала; поливинилацетат фталат; карбоксиметилцеллюлоза; фталат метилцеллюлозы; сукцинат метилцеллюлозы; фталат сукцинат метилцеллюлозы; полуэфир метилцеллюлозы и фталевой кислоты; сукцинат этилцеллюлозы; карбоксиметиламид; сополимер калийметакрилатдивинилбензола; поливинилспирты; полиоксиэтиленгликоли; полиэтиленгликоль; альгинат натрия; галактоманнон; карбоксиполиметилен; натрий карбоксиметилкрахмал; сополимеры акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты с мономером, выбранным из группы: метилметакрилат, этилметакрилат, этилактилат, бутилметакрилат, гексилметакрилат, децилметакрилат, лаурилметакрилат, фенилметакрилат, метилакрилат, изопропилакрилат, изобутилакрилат или октадецилакрилат, например EUDRAGIT®-L и -S серии такие, как L100-55, L30D55, L100, S100, L12,5 и S12,5, предлагаемые Rohm; поливинилацетат; жиры; масла; парафины; жирные спирты; шеллак; клейковина; сополимер этилакрилата и ангидрида малеиновой кислоты; сополимер ангидрида малеиновой кислоты и метилвинилового эфира; сополимер стирола и малеиновой кислоты; сополимер 2-этил-гексилакрилата и ангидрида малеиновой кислоты; сополимер кротоновой кислоты и винилацетата; сополимер глутаминовой кислоты и эфира глутаминовой кислоты; карбоксиметилэтилцеллюлоза глицерина монооктаноат; полиаргинин; поли(этилен); поли(пропилен); поли(этиленоксид); поли(этилентерефталат); поли(винилизобутиловый эфир); поли(винилхлорид) и полиуретан. Также можно использовать комбинации полимеров кишечно-растворимой оболочки.

Более предпочтительно полимер кишечно-растворимой оболочки выбирают из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата. Наиболее предпочтительно полимер кишечно-растворимой оболочки представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 (EUDRAGIT®-L30D55 и EUDRAGIT®-L100-55).

В объем настоящего изобретения входят составы антибиотиков, содержащие одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Примерами таких вспомогательных веществ являются связующие вещества, разбавители, пластификаторы, вещества, препятствующие слеживанию, наполнители, солюбилизаторы, разрыхлители, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества (ПАВ), вкусовые добавки, подсластители стабилизаторы, антиоксиданты, вещества, препятствующие склеиванию, консерванты, скользящие вещества и красители. Можно также использовать комбинацию вспомогательных веществ. Такие вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области техники, поэтому будут приведены только некоторые из них.

Предпочтительные связующие вещества включают крахмалы, например, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал; камеди такие, как трагакантовая камедь, аравийская камедь и желатин; и поливинилпирролидон, например, Повидон, но не ограничиваются ими. Особо предпочтительным связующим веществом является поливинилпирролидон.

Предпочтительные пластификаторы включают эфиры лимонной и тартаровой кислоты (ацетилтриэтил-, ацетилтрибутил-, трибутил, триэтилцитраты); глицерин и эфиры глицерина (диацетат глицерина, триацетат гилицерина, ацелированные моноглициды, касторовое масло); эфиры фталевой кислоты (дибутил-, диамил-, диэтил-, диметил-, дипропилфталат), ди-(2-метокси- или 2-этоксиэтил)-фталат, этилфталилгликолят, бутилфталилэтилгликолят и бутилгликолят; спирты (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль с различной длиной цепи), адипаты (диэтиладипат, ди-(2-метокси- или 2-этоксиэтил)-адипат; бензофенон; диэтил- и дибутилсебацинат, дибутилсукцинат, дибутилтартрат; диэтиленгликоля дипропионат; этиленгликоля диацетат, дибутират, дипропионат; трибутилфосфат; трибутирин; полиэтиленгикольсорбита моноолеат (полисорбаты такие, как Polysorbar 50); сорбита моноолеат, этот перечень не ограничивает объем настоящего изобретения. Можно также использовать комбинацию пластификаторов. Для использования с полимером целлюлозы предпочтительным пластификатором является полиэтиленгликоль такой, как полиэтиленгликоль 600. Для использования с полимером кишечно-растворимой оболочки предпочтительным пластификатором является комбинация триэтилцитрата и моностеарата глицерина.

Предпочтительные наполнители включают микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, пептизированный крахмал, модифицированный крахмал, двухосновный фосфат кальция дигидрат, сульфат кальция тригидрат, сульфат кальция дигидрат, карбонат кальция, декстрозу, сахарозу, лактозу, маннит и сорбит, но не ограничиваются ими. Особо предпочтительным наполнителем является лактоза.

Примеры разрыхлителей включают, не ограничивая объем настоящего изобретения:

(I) натуральные крахмалы такие, как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и аналогичные, непосредственно прессованные крахмалы, например Sta-rx® 1500; модифицированные крахмалы, например, карбоксиметилкрахмалы и натрия крахмала гликолят, предлагаемые как Primojel®, Explotab®, Explosol®; и производные крахмала такие, как амилоза;

(II) поперечно сшитые поливинилпирролидоны, например, кросповидоны, такие, как Polyplasdone® XL и Kollidon® CL;

(III) альгиновая кислота и альгинат натрия;

(IV) соли сополимеров метакриловой кислоты и дивинилбензола, например, Amberlite® IRP-88 и

(V) поперечно сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза, предлагаемая как, например, Ac-di-sol®, Primellose®, Pharmacel® XL, Explocel® и Nymcel® ZSX.

Дополнительные разрыхлители также включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрия кроскармелозу, натрия крахмала гликолят, полакриллин калия, полиакрилаты такие, как Carbopol®, магний алюминий силикаты и бентонит.

Примеры ПАВ включают:

1) Продукты реакции натурального или гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида. Особо подходящими являются полиэтиленгликольгидрогенизированные касторовые масла, предлагаемые под торговой маркой CREMOPHOR такие, как CREMOPHOR RH 40 и CREMOPHOR RH 60. Можно также использовать полиэтиленгликолевые касторовые масла, известные под торговой маркой CREMOPHOR EL.

2) Эфиры полиэтилен-сорбита и жирной кислоты, также называемые полисорбатами, например моно- и трилауриловый, палмитиловый, стеариловый и олеиловый эфиры и другие, серийно выпускаемые под торговой маркой TWEEN.

20 [полиоксиэтиленсорбита (20) монолаурат],

21 [полиоксиэтиленсорбита (4) монолаурат],

40 [полиоксиэтиленсорбита (20) монопалмитат],

60 [полиоксиэтиленсорбита (20) моностеарат],

65 [полиоксиэтиленсорбита (20) тристеарат],

80 [полиоксиэтиленсорбита (20) моноолеат],

81 [полиоксиэтиленсорбита (5) моноолеат],

85 [полиоксиэтиленсорбита (20) триолеат].

Предпочтительным продуктом является класс TWEEN 80.

Хотя сам полиэтиленгликоль (ПЭГ) не является ПАВ, различные эфиры ПЭГ и жирных кислот обладают свойствами ПАВ. К числу наиболее используемых моноэфиров ПЭГ и жирных кислот относятся эфиры лауриновой, олеиновой и стеариновой кислоты. Из числа ПАВ, приведенных в таблице 1, предпочтительными гидрофильными ПАВ являются ПЭГ-8 лаурат, ПЭГ-8 олеат, ПЭГ-8 стеарат, ПЭГ-9 олеат, ПЭГ-10 лаурат, ПЭГ-10 олеат, ПЭГ-12 лаурат, ПЭГ-12 олеат, ПЭГ-15 олеат, ПЭГ-20 лаурат и ПЭГ-20 олеат.

3) полиэтиленовые эфиры жирных кислот, например полиэтиленовые эфиры стеариновой кислоты, известные и имеющиеся в продаже под торговой маркой MYRJ.

4) сополимеры и блоксополимеры полиэтилена-полипропилена, например, известные и имеющиеся в продаже под торговой маркой PLURONIC, EMKALYX and POLOXAMER. Предпочтительными продуктами этого класса являются PLURONIC F68 и POLOXAMER 188.

5) диоктилсульфосукцинат или ди-[2-диэтилгексил]-сукцинат.

6) фосфолипиды, в частности лецитин. Подходящими лецитинами являются в частности соевые лецитины.

7) эфиры пропиленгликоля и жирных моно- и дикислот такие, как пропиленгликольдикаприлат (также известный и имеющийся в продаже под торговой маркой MIGLYOL 840), пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольгидроксистеарат, пропиленгликольизостеарат, пропиленгликольлаурат, пропиленгликольрицинолеат, пропиленгликольстеарат.

8) полиоксиэтиленалкильные эфиры такие, как имеющиеся в продаже под торговой маркой BRIJ, например Brij 92V и Brij 35.

9) эфиры токоферола, например токоферилацетат и сукцинат токофериловой кислоты.

10) докузаты, например диоктилсульфосукцинат или родственные соединения такие, как ди-[2-этилгексил]-сукцинат.

Можно также использовать комбинацию ПАВ.

Предпочтительными подсластителями являются искусственные подсластители такие, как аспартам, сахарин и цикламаты; натуральные подсластители такие, как сахароза, фруктоза, глюкоза, лактоза, мальтодекстрин и натрий гликолят; и смеси искусственных и натуральных подсластителей такие, как смесь аспартама и сахарозы, не ограничивающими объем настоящего изобретения.

Предпочтительными вкусовыми добавками являются вишня, клубника, фруктовый пунш, виноград, крем, ваниль, шоколад, мокко, мята, кола и аналогичные вещества, не ограничивающие объем настоящего изобретения.

Предпочтительные красители включают диоксид титана, оксид железа, овощные красители, не ограничивающие объем настоящего изобретения.

Предпочтительные разбавители включают декстрозу, сорбит, сахарозу, лактозу, маннит, мочевину, калия хлорид, натрия хлорид, желатин, крахмал, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, пропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, диоксид кремния, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и магния стеарат, не ограничивающие объем настоящего изобретения.

Составы антибиотика в соответствии с изобретением приготавливают с помощью одного из большого числа различных методов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Предпочтительно приготовление составов антибиотика заключается в том, что для приготовления премикса по крайней мере один антибиотик и необязательно одно или более вспомогательных веществ смешивают в присутствии растворителем или без растворителя. Предпочтительно премикс приготавливают в форме твердой дисперсии или однородной суспензии. Предпочтительно для получения микрогранул премикс подвергают гранулированию с большим усилием сдвига, экструзии из расплава, влажному гранулированию или роликовому прессованию. Предпочтительно микрогранулы высушивают или охлаждают в случае экструзии расплава и необязательно измельчают и/или просеивают. Для приготовления покрытых оболочкой микрогранул их покрывают внутренним слоем оболочки, содержащим по крайней мере один полимер целлюлозы, который не является полимер кишечно-растворимой оболочки, и внешним слоем оболочки, содержащим по крайней мере один полимер кишечно-растворимой оболочки.

Гранулирование с большим усилием сдвига предпочтительно проводят с использованием мешалки, вращающейся со скоростью по крайней мере 50 об/мин. Более предпочтительно скорость мешалки составляет примерно 300 об/мин. Наиболее предпочтительно гранулирование с большим усилием сдвига проводят с использованием дробилки, установленный на скорости по крайней мере 1000 об/мин, более предпочтительно скорость вращения дробилки составляет 2400 об/мин.

В одном из вариантов осуществления изобретения состав антибиотика приготавливают способом, заключающимся в том, что: (А) для получения премикса смешивают по крайней мере один антибиотик и необязательно одно или более вспомогательных веществ; (Б) к премиксу, полученному на стадии (А), добавляют растворитель и необязательно одно или более вспомогательных веществ и гранулируют с использованием мешалки, установленной на скорости по крайней мере 50 об/мин для получения мокрых гранул; (В) для получения микрогранул высушивают мокрые гранулы и необязательно измельчают и просеивают высушенные гранулы и (Г) наносят на микрогранулы внутренний слой оболочки, содержащий по крайней мере один полимер целлюлозы, который не является полимером кишечно-растворимой оболочки, и (Д) покрывают микрогранулы, полученные на стадии (Г), внешним слоем оболочки, содержащим по крайней мере один полимер кишечно-растворимой оболочки, в результате чего получаются покрытые оболочкой микрогранулы.

Методы сушки включают сушку распылением, сушку в псевдоожиженном слое, термическую сушку, ротационную сушку, микронную сушку, сушку в лотке, вакуумную сушку, радиочастотную сушку и микроволновую сушку. Предпочтительной является сушка в псевдоожиженном слое.

К используемым мельницам относятся струйная мельница, молотковая мельница, режущая мельница и вибрационный гранулятор. В частности подходящими мельницами являются Quadro, Fryma, Glatt Quick Sieve, Fluidaire, Fitzpatrick (мельница Fitz), мельница BTS и Tornado. Мельница Fitz является предпочтительной.

Составы антибиотиков в соответствии с настоящим изобретением могут быть в форме пероральной суспензии, капсулы, каплеты, порошка или таблетки. В предпочтительном варианте осуществления изобретения составы антибиотиков имеют форму пероральной суспензии. В состав пероральной суспензии входит (а) состав антибиотика, который содержит покрытые оболочкой микрогранулы и необязательно один или более вспомогательных веществ, (б) дополнительные вспомогательные вещества и (в) растворитель, где указанные покрытые оболочкой микрогранулы содержат (I) сердцевину, содержащую по крайней мере один антибиотик; (II) внутренний слой оболочки, содержащий по крайней мере один полимер целлюлозы, который не является полимером кишечно-растворимой оболочки, и (III) внешний слой оболочки, содержащий по крайней мере один полимер кишечно-растворимой оболочки, где средний размер частиц указанных покрытых оболочкой микрогранул составляет от примерно 100 до примерно 650 мкм. Растворитель для пероральной суспензии предпочтительно является водным растворителем. Обычно пероральная суспензия просто впитывается. Суспензия для перорального применения можно также смешивать с пищей или напитками.

Примерами дополнительных вспомогательных веществ являются связующие вещества, разбавители, пластификаторы, вещества, препятствующие слеживанию, наполнители, солюбилизаторы, разрыхлители, смазывающие вещества, ПАВ, вкусовые добавки, подсластители, стабилизаторы, антиоксиданты, вещества, препятствующие склеиванию, консерванты, скользящие вещества и красители. Можно также использовать комбинацию вспомогательных веществ. Предпочтительные дополнительные вещества включают сахарозу, мальтодекстрин, калия сорбат, диоксид кремния, ксантановую камедь, диоксид титана и вкусовую добавку.

Примеры

Пример 1: Приготовление состава кларитромицина

Компонент	Количество
Кларитромицин	250,0 г
Лактозы моногидрат	90,0 г
Крахмал 1500	95,0 г
Кроскармелоза Na	80,0 г
Поливинилпирролидон К-90	6,0 г
Очищенная вода	q.s. (достаточное количество)

Кларитромицин, лактозу, крахмал и кроскармелозу Na смешивали в грануляторе VG5 Glatt вместимостью 2,5 л с большим усилием сдвига в течение 5 минут с мешалкой, установленной на скорости 350 об/мин, и дробилкой, установленной на скорости 2000 об/мин. Отдельно при комнатной температуре смешивали Поливинилпирролидон с водой до растворения. Раствор поливинилпирролидона добавляли к смеси, содержащей Кларитромицин, в течение трех минут по 250 мл/мин и смешивали в грануляторе при указанных установочных параметрах. Для получения мокрых гранул смешивание в грануляторе продолжали при указанных параметрах в течение дополнительных трех минут. Мокрые гранулы выгрузили из гранулятора на лоток, который поместили на 4 часа в печь с температурой 55°С, чтобы получить сухие гранулы. Сухие гранулы просеяли в соответствии со стандартом США через сита 30, 40, 50 и 80 меш. Гранулы, собранные на сите 30 меш, измельчали с использованием мельницы Quadro Co, оборудованной ситом #62 для получения микрогранул. Микрогранулы просеивали, как описано выше, распределение частиц по размерам приведено в таблице I. Было установлено, что выход микрогранул на ситах 40 и 80 меш составляет 83,5% от общего количества компонентов.

Таблица I
Сито, меш	Количество (г)
30	18,6
40	207,1
50	136,7
80	49,7
поддон	59,2

Пример 2: Приготовление состава кларитромицина

Компонент	Количество
Кларитромицин	250,0 г
Лактоза, стандартная	90,0 г
Крахмал 1500	95,0 г
Ac-Di-Sol	80,0 г
Поливинилпирролидон К-90	6,0 г
Вода	415 мл

Кларитромицин, лактозу, крахмал и Ac-Di-Sol смешивали в грануляторе VG5 Glatt вместимостью 2,5 л с большим усилием сдвига в течение 5 минут с мешалкой, установленной на скорости 300 об/мин, и дробилкой, установленной на скорости 2400 об/мин. Отдельно при комнатной температуре смешивали Поливинилпирролидон с водой до растворения. Раствор поливинилпирролидона добавляли к смеси, содержащей Кларитромицин, в течение трех минут по 250 мл/мин и смешивали в грануляторе при указанных установочных параметрах. Для получения мокрых гранул смешивание в грануляторе продолжали при указанных параметрах в течение дополнительных трех минут. Мокрые гранулы выгрузили из гранулятора на лоток, который поместили на 4 часа в печь с температурой 55°С, чтобы получить сухие гранулы. Сухие гранулы просеяли в соответствии со стандартом США через сита 30, 40, 50 и 80 меш. Гранулы, собранные на сите 30 меш, измельчали с использованием мельницы Fitzpatrick, оборудованной ситом #65, для получения микрогранул. Микрогранулы просеивали, как описано выше, распределение частиц по размерам приведено в таблице II. Было установлено, что выход микрогранул на ситах 40 и 80 меш составляет 81,15% от общего количества компонентов.

Таблица II
Сито, меш	Количество (г)
20	4,0
30	57,1
40	120,7
50	179,8
60	29,2
80	36,0
Поддон	45,8

Пример 3: Приготовление состава кларитромицина

Компонент	Количество
Кларитромицин	250,0 г
Лактоза, стандартная	75,0 г
Крахмал 1500	80,0 г
Ac-Di-Sol	80.0 г
Полоксамер 188	34,0 г
Поливинилпирродон К-90	6,0 г
Вода	400 мл

Кларитромицин, лактозу, крахмал и Ac-Di-Sol смешивали в грануляторе VG5 Glatt вместимостью 2,5 л с большим усилием сдвига в течение 5 минут с мешалкой, установленной на скорости 400 об/мин без лезвия дробилки. Отдельно при комнатной температуре смешивали поливинилпирролидон и Полоксамер 188 с водой до растворения. Раствор поливинилпирролидона добавляли к смеси, содержащей кларитромицин, в течение пятнадцати минут по 62 мл/мин и смешивали в грануляторе при указанных параметрах. Для получения мокрых гранул смешивание в грануляторе продолжали при указанных параметрах в течение дополнительных трех минут. Мокрые гранулы выгрузили из гранулятора на лоток, который поместили на 4 часа в печь с температурой 55°С, чтобы получить сухие гранулы. Сухие гранулы просеяли в соответствии со стандартом США через сита 30, 40, 50 и 80 меш. Гранулы, собранные на сите 30 меш, измельчали с использованием мельницы Fitzpatrick, оборудованной ситом #65, для получения микрогранул. Микрогранулы просеивали, как описано выше, распределение частиц по размерам приведено в таблице III. Было установлено, что выход микрогранул на ситах 40 и 80 меш составляет 58,0% от общего количества компонентов.

Таблица III
Сито, меш	Количество (г)
20	36,0
30	82,5
40	100,7
50	130,6
60	29,2
80	40,0
Поддон	57,4

Пример 4: Приготовление состава кларитромицина

Компонент	Количество
Кларитромицин	250,0 г
Полоксамер 188	75,0 г

Кларитромицин и Полоксамер 188 в течение 5 минут смешивали в сосуде смесителя со скоростью вращения 16 об/мин. Смесь гранулировали с использованием экструдера Theisson при температуре 70°С. Массу собрали и охладили до комнатной температуры. Охлажденные гранулы просеяли через сито 0,5 мм с использованием вибрационного устройства Frewitt. Гранулы просеяли через сито 200 мкм и собрали.

Тонкодисперсные частицы <200 мкм можно использовать для повторной экструзии.

Пример 5: Приготовление состава кларитромицина

Компонент	Количество
Кларитромицин	704,0 г
Полоксомер 188	176,0 г
Поливинилпирролидон К-30	120,0 г
Вода	400,0 г

Полоксамер 188 и Поливинилпирролидон К-30 растворяли и перемешивали в емкости смесителя из нержавеющей стали с мешалкой, готовили суспензию кларитромицина в этом растворе.

Затем раствор высушивали при распылении и получали гранулы путем агломерирования в Модуле Glatt GPCG 30 - WSA при следующих параметрах:

Давление распыления пульвелизатора	2,5 бар
Размер выпускного отверстия	1,5 мм
Температура воздуха на входе	от 110 до 130°С
Температура воздуха на выходе	от 65 до 75°С

Высушенные гранулы просеивали через сито 500 мкм. Гранулы, оставшиеся на сите, можно растворять повторно.

Пример 6: Приготовление внутреннего слоя оболочки (полимер целлюлозы)

Компонент	Количество
Гидроксипропилметилцеллюлоза	40 г
Вода	226 мл
Симетикон	1 г

Смешивали гидроксипропилметилцеллюлозу, воду и симетикон.

Пример 7: Приготовление внешнего слоя оболочки (кишечно-растворимая полимерная оболочка)

Компонент	Количество
Eudragit L30 D55	419,25 г
Полисорбат 80	1,50 г
Глицерилмоностеарат	3,75 г
Триэтилцитрат	18,75 г
Вода	306,38 мл

В 250 мл воды при нагревании до 70°С растворили 1,5 г Полисорбата 80. К раствору полисорбата при 70°С добавили 3,75 г глицерилмоностеарата и перемешали. Смесь охладили при взбалтывании. 419,25 г Eudragit L 30 D55 в форме 30%-ной водной дисперсии просеяли через сито 40 меш и собрали частицы, оставшиеся в сите. 18,75 г триэтилцитрата смешали с 56,38 мл воды, полученный раствор объединили с дисперсией Eudragit и добавили к смеси, содержащей Полисорбат 80 и глицеролмоностеарат при взбалтывании.

Пример 8: Приготовление покрытых оболочкой микрогранул

Сначала на микрогранулы, приготовленные в примерах 1, 2, 3, 4, 5, используя колонну Wuster гранулятора Glatt с псевдоожиженным слоем, нанесли оболочку из полимера целлюлозы, состав которой приготовлен, как описано в Примере 6. Затем, используя колонну Wuster гранулятора Glatt с псевдоожиженным слоем, на покрытые внутренним слоем оболочки микрогранулы наносили кишечно-растворимый слой, приготовленный, как описано в Примере 7. Покрытые оболочкой микрогранулы просеивали, как описано выше, распределение частиц по размерам приведено в таблице IV.

Таблица IV
Сито, меш	Количество (г)
30	15.8
40	80,6
50	73,7
60	20,6
80	20,7
Поддон	12.1

Пример 9: Приготовление продуктов в форме пероральной суспензии кларитромицина

Состав кларитромицина	мас.% для 125 мг кларитромицина	мас.% для 250 мг кларитромицина
Сердцевина
Кларитромицин	3,845	7,690
Сополимер этиленоксида и пропиленоксида (Полоксамер 188 ЕР)	1,003	2,003
Поливинилпирролидон (Повидон К-30)	0,683	1,366
Внутренний слой оболочки
Гидроксипропилметилцеллюлоза (Pharmacoat 603)	0,600	1,197
Полиэтиленгликоль 600 (Macrogel 6000)	0,074	0,151
Титана диоксид	0,178	0,360
Внешний слой оболочки
Поли(метакриловая кислота, этилакрилат) Eudragit L30D55	2,197	4,391
Триэтилцитрат	0,329	0,658
Глицеролмоностеарат (Cutina GMS)	0,065	0,132
Полисорбат 80 (Твин 80)	0,028	0,052
Дополнительные вспомогательные вещества
Сахароза	73,846	73,846
Мальтодекстрин	12,72	3,72
Калия сорбат	0,616	0,616
Кремния диоксид (Aerosil 200)	0,153	0,153
Лимонная кислота	0,124	0,124
Ксантановая камедь	0,153	0,153
Титана диоксид	1,076	2,308
Вкусовая добавка фруктового пунша	2,308	1,076
Всего	100%	100%

Полоксамер 188, Повидон К-30 и воду смешивали в емкости из нержавеющей стали в смесителе с мешалкой, в этой смеси приготавливали суспензию кларитромицина. Смесь высушивали при распылении и агломерировали в микрогранулы в модуле Glatt GPCG 30 - WSA. Высушенные микрогранулы просеивали через сита 500 мкм.

Для получения внутреннего слоя оболочки отдельно смешали Pharmacoat 603, Macrogel 6000 и диоксид титана.

Отдельно растворили Твин 80 в 250 мл воды при нагревании до 70°С. К раствору Твин 80 при 70°С добавили 3,75 г глицерилмоностеарата и перемешали. Смесь охладили при взбалтывании. 419,25 г Eudragit L 30 D55 в форме 30%-ной водной дисперсии просеяли через сито 40 меш и собрали частицы, оставшиеся в сите 40 меш. Для получения кишечно-растворимой оболочки триэтилцитрат смешали с водой, полученный раствор объединили с дисперсией Eudragit и добавили к смеси, содержащей Твин 80 и глицеролмоностеарат при взбалтывании.

Сначала на микрогранулы в колонне Wuster гранулятора Glatt с псевдоожиженным слоем нанесли внутренний слой оболочки. Затем в колонне Wuster гранулятора Glatt с псевдоожиженным слоем на покрытые внутренним слоем оболочки микрогранулы нанесли кишечно-растворимый слой.

Затем для получения порошка состава кларитромицина покрытые оболочкой микрогранулы смешивали с дополнительными вспомогательными веществами, используя миксер V-Blender при 480 оборотах. Порошок состава кларитромицина помещали в бутылку, добавляли воду и сильно встряхивали, чтобы получить пероральную суспензию. Пероральная суспензия характеризуется отсутствием горького вкуса.