замещенные 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2н-индазолы, способ их получения (варианты) и фунгицидная композиция на их основе

Формула изобретения

1. Замещенные 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолы общей формулы I,



где R1 означает метильную группу, R2 означает атом водорода или метильную группу, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5, X, одинаковые или разные, означают алкильный заместитель с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитрогруппу или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, п означает целое число от 1 до 5, R3 означает атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4 или арильную группу, содержащую в качестве заместителей атом водорода, атом галогена или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4.

2. Способ получения замещенных 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолов общей формулы I, где R1 означает метильную группу, R2 означает атом водорода или метильную группу, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5, X, одинаковые или разные, означают алкильный заместитель с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитрогруппу или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 1 до 5, R3 означает атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4 или арильную группу, содержащую в качестве заместителей атом водорода, атом галогена или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4,

заключающийся в том, что замещенные 2-бензилиденциклогексаноны формулы II, где R1, R2, X и n имеют те же значения, что и в формуле I, вводят во взаимодействие с тиосемикарбазидами формулы III, где R3 имеет те же значения, что и в формуле I, в среде алифатического спирта в присутствии кислотных катализаторов при нагревании

3. Способ получения замещенных 2-таокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолов общей формулы I, где R1 означает метильную группу, R2 означает атом водорода или метильную группу, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5, X, одинаковые или разные, означают алкильный заместитель с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитрогруппу или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 1 до 5, R3 означает атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4 или арильную группу, содержащую в качестве заместителей атом водорода, атом галогена или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4,

заключающийся в том, что 2-арилиденциклогексаноны II, где R1, R2, X и n имеют те же значения, что и в формуле I, конденсируют с гидразингидратом при кипячении в среде алифатического спирта, с получением N-незамещенных гексагидроиндазолов формулы IV, где R1, R2 и Xn имеют те же значения, что и в формуле I, которые ацилируют алкил- или арилизотиоцианатами V, где R3 имеет те же значения, что и в формуле I, в инертном растворителе в присутствии оснований в качестве катализаторов

4. Фунгицидная композиция, содержащая действующее вещество в концентрации 0,1-99% и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве фунгицида используют замещенные 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы формулы I по п.1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолам общей формулы I:

где R1 означает метильную группу, R2 означает атом водорода или метильную группу, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5; X, одинаковые или разные, означают алкильный заместитель с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитрогруппу или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4; п означает целое число от 1 до 5; R3 означает атом водорода, алкильную или арильную группу, содержащую в качестве заместителей алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитрогруппу или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4. Соединения общей формулы I могут найти применение в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов.

Изобретение относится также к способам получения соединений общей формулы I, к использованию этих соединений в композициях с другими активными и вспомогательными соединениями для борьбы с грибными болезнями растительных организмов, животных или человека.

Известны замещенные 7-бензилиден-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы, общей формулы II, оказывающие депрессантное действие на ЦНС [Krapcho J., Turk Ch.F. Bycyclic pyrazolines. Potential central nervous system depressants and antunflammatory agents. // J.Med.Chem. 1979. - Vol. 22, № 2 - P.207-210].

R=CH₃, (CH₂)₂ N(CH₃)₂, (CH₂)₃N(CH ₃)₂, (CH₂)₃N(C₂ H₅)₂

Наиболее близкими к заявленным замещенным 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолам по структуре и биологической активности являются соединения, описанные в работе [Голиков А.Г. Синтез и антимикробная активность некоторых (нитро)фурфурилиденсодержащих гексагидроиндазолов. / Голиков А.Г., Райкова С.В., Бугаев А.А., Кривенько А.П., Шуб Г.М. // Хим. фарм. журнал. - 2005 - Т.39 - № 2, - с.22-24], обладающие бактерицидными свойствами в частности 3-(5-нитрофурфурил)-7-(5-нитрофурфурилиден)-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазол, проявляющий высокую антистафилококковую активность [патент РФ № 2273640, МПК C07D 405/14 заявл. 11.01.2005, опубл. 10.04.2006].

3-(5-Нитрофурфурил)-7-(5-нитрофурфурилиден)-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазол получают взаимодействием 2,6-ди-(5-нитрофурфурилиден)циклогексанона с гидразингидратом в среде пропанола-2 с выходом 80%.

Техническая задача состоит в увеличении эффективности и расширении ассортимента фунгицидных препаратов.

Техническим результатом является получение новых замещенных 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолов общей формулы I, обладающих фунгицидной активностью, способы их получения, а также увеличение эффективности фунгицидных средств за счет применения соединений общей формулы I и расширение ассортимента фунгицидных препаратов.

Согласно настоящему изобретению замещенные 2-тиокарбамоил-3-Фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы общей формулы I, где R1 означает метальную группу, R2 означает атом водорода или метальную группу, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5; X, одинаковые или разные, означают алкильный заместитель с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитрогруппу или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4; n означает целое число от 1 до 5; R3 означает атом водорода, алкильную или арильную группу, содержащую в качестве заместителей алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитрогруппу или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, получают взаимодействием соответствующих 2-арилиденциклогексанонов III с тиосемикарбазидами IV, где R1, R2 и R3 имеют те же значения, что и в общей формуле I, в среде алифатического спирта, например этанола, с использованием кислотного катализатора, например соляной кислоты или n-толуолсульфокислоты, при нагревании. Таким способом получают преимущественно 3,3a-цис-2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы формулы I.

Согласно настоящему изобретению замещенные 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы общей формулы I по другому способу получают в две стадии из 2-арилиденциклогексанонов III конденсацией с гидразингидратом при кипячении в алифатическом спирте, например этаноле, с последующим ацилированием промежуточных N-незамещенных гексагидроиндазолов V различными алкил- или арилизотиоцианатами VII в инертном растворителе, например диэтиловом эфире, при катализе основаниями, например триэтиламином, 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-еном (ДБУ), тетраметилэтилендиамином (ТМЭДА) и др. Таким способом получают преимущественно 3,3a-транс-2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы формулы I.

Соединения формулы I и соединения, которые могут использоваться в качестве промежуточных в способах их получения, могут существовать в одной или нескольких изомерных формах как в зависимости от цис- и транс-взаимного расположения 3- и 3a-протонов, так и в зависимости от числа ассиметрических центров молекулы. Следовательно, изобретение также относится ко всем пространственным и оптическим изомерам, к их рацемическим смесям и к соответствующим диастереоизомерам соответствующего ряда.

Замещенные 2,2-диметил-6-арилиденциклогексаноны III получают метилированием 2-метил-6-арилиденциклогексанонов VII по Джонсону действием метилйодида в тирет-бутаноле в присутствии трет-бутилата калия [Johnson W. Introduction of the angular methyl group. The preparation of cis- and trans-9-methyldecalone-1. //J. Am. Chem. Soc. - 1943. - Vol. 65, № 7. - P.1317-1324.]:

Замещенные 2-метил-6-бензилиденциклогексаноны VI получают взаимодействием 2-метилциклогексанона с ароматическими альдегидами в присутствии оснований, например, водного раствора гидроксида калия при нагревании [Jonson W. Introduction of the angular methyl group.The preparation of cis- and trans-9-methyldecalone-1.// J. Am. Chem. Soc. - 1943. - Vol. 65, № 7. - Р.1317-1324].

Новые замещенные 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы общей формулы I, обладают фунгицидной активностью.

Техническим результатом изобретения также является разработка фунгицидных композиций, состоящих из замещенных 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолов общей формулы I в концентрации 0,1-99% и вспомогательных веществ, которые успешно могут быть применены для борьбы с вредоносными грибковыми болезнями сельскохозяйственных культур, животных или человека.

Успешное применение пестицидов для борьбы с различными вредными организмами в большой степени зависит от препаративной формы препарата и условий, при которых действующее вещество контактирует с вредителями и возбудителями заболеваний растений. В зависимости от физико-химических свойств препарата, его назначения и способа применения выбирается наиболее эффективная и экономичная препаративная форма (композиция), это могут быть, например, дусты, гранулы, микрокапсулированные препараты, смачивающиеся порошки, концентраты эмульсий, мази, вододиспергируемые гранулы, суспензионные концентраты. Препаративные формы помимо действующего вещества, могут включать в свой состав наполнители, растворители, поверхностно-активные вещества, смягчители воды, синергические добавки и др. Известен препарат цинеб, который применяют в виде 70 и 80%-ного смачивающегося порошка для борьбы с болезнями яблони, сливы, картофеля томатов, огурцов капусты в период вегетации, а также как протравитель семян. [Пестициды и регуляторы роста растений: Справ, изд. / Н.Н.Мельников, К.В.Новожилов, С.Р.Белан. - М.: Химия, 1995, с.24, с.316.].

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:

Пример 1. 2-Тиокарбамоил-3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7 гексагидро-2H-индазол (1)

Смесь 0.50 г (2.01 ммоль) 2,2-диметил-6 (4 хлорбензилиден) циклогексанона, 0.366 г (4.02 ммоль) тиосемикарбазида, 20 мл этанола и 2 мл (0,0236 моль) концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 3 часов, охлаждают, упаривают растворитель в вакууме водоструйного насоса. К остатку прибавляют 15 мл диэтилового эфира и кипятят в течение 10 минут, осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола, получают 0.35 г (54%) 7,7-диметил-3-(4-хлорбензилиден)-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазола (1) с т.пл. 169-170°C, R_f=0,52 (хлороформ).

¹Н ЯМР-спектр (в CDCl₃: , м.д.; J, Гц): 0.52-0.73 м (1Н, ⁶CH₂ -⁵CH₂-⁴CH₂, e), 1.20 с (3H, CH₃), 1.30 с (3H, CH₃), 1.46-1.70 м (5H, ⁶CH₂-⁵CH₂- ⁴CH₂, a), 3.29-3.42 м (1H, ^3aCH; транс-изомер), 3.43-3.59 м (1H, ^3aCH; цис-изомер), 5.27 д (1H, C³HN; ³J=4.4; транс-изомер), 5.89 д (1H, C³HN; ³J=11.8; цис-изомер), 6.98 д (2H, 2CH_аром; ³J=7.35), 7.30 д (2H, 2CH_аром; ³J=8.8), 8.32 уш. с (1H, NH).

Найдено,%: C, 60.05; H, 6.45; N, 12.71; Cl, 10.93; S, 10.01. C₁₆H₂₀ClN₃S. Вычислено, %: C, 59.70; H, 6.26; N, 13.06; Cl, 11.01; S, 9.96.

ИК-спектр (в вазелиновом масле; , см^-1): 3404 и 3280 (N-H), 1588 (C=N), 1556 (C=S).

Аналогично получены замещенные 2-тиокарбамоил-3-арил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы (Таблица 1)

Таблица 1. Температуры плавления и выход синтезированных 2-тиокарбамоил-3-арил-3,3a,4,5,6,7 гексагидро-2Н-индазолов
№	R1	R2	R3	X	Т.пл., °С	Выход, %
1	2	3	4	5	6	7
1	CH3	CH 3	H	4-Cl	169-170	54
2	CH3	CH3	H	4-Br	181-183	47
3	CH3	CH3	H	3,4-Cl2	193-195	27
4	CH3	CH 3	H	4-CF3	190-191	28
5	CH3	CH 3	H	2-СН3	230-231	56

1	2	3	4	5	6	7
6	CH3	CH3	H	2,4-Cl2	195-196	15
7	CH3	CH3	H	2-Br	199-201	13
8	CH3	CH 3	H	2-Cl	172-174	22
9	CH3	CH3	H	4-NO2	164-166	60
10	CH3	H	H	4-Cl	87-89	49
11	CH3	H	H	4-Br	135-137	20
12	(CH2)3	H	4-Cl	213-215	63
13	CH3	CH 3	C6 H5	4-Cl	170-172	67
14	CH3	CH3	C 6H5	4-Br	184-186	75
15	CH3	CH3	C6H5	2-Br	195-196	43
16	CH3	CH 3	C6 H5	2-Cl	193-194	41
17	CH3	H	C6H 5	4-Cl	191-193	68

ЯМР ¹Н спектры записаны на приборе «Bruker AC-200» (рабочая частота 200 МГц), химические сдвиги измерены относительно тетраметилсилана, в качестве растворителя использовали CDCl ₃ (для соединения * d₆DMSO). ИК-спектры записаны на приборе "Specord M80" с призмами KBr или NaCl в тонком слое (жидкости) или в виде суспензии в вазелиновом масле (кристаллические вещества).

Пример 2. 3-(4-Хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H индазол (18) Раствор 3,73 г (0,015 моль) 2,2-диметил-6-(4-хлорбензилиден)циклогексанона и 1,65 г (0,033 моль; 1,65 мл) гидразин гидрата в 15 мл этанола кипятят в течение 2 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и промывают 2 мл этанола. Получают 3,70 г (94%) 3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазола (18) с т.пл. 104-106°C, R_f=0,36 (хлороформ).

ИК ( , см^-1): 3354 (N-H), 1596 (C=N), 1504 (C=C _аром).

Пример 3. 2-(N-Фенилтиокарбамоил)-3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазол(19)

К раствору 1,0 г (0,0038 моль) 3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазола в 8 мл диэтилового эфира прибавляют 1,03 г (0,0076 моль) фенилтиоизоцианата и 0,025 г (0,25 ммоль) триэтиламина, реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, упаривают растворитель, к остатку прибавляют 5 мл гексана, перемешивают, остаток промывают 2 мл гексана и перекристаллизовывают из смеси изопропилового спирта и ДМФА (4:1 по объему), получают 1,04 г (56%) 2-(N-фенилтиокарбамоил)-3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазола (19) с т.пл. 168-169°C, R_f=0,61 (хлороформ).

Аналогично получены замещенные 2-тиокарбамоил-3-арил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы (Таблица 3)

Таблица 3. Температуры плавления и выходы синтезированных 2-тиокарбамоил-3-арил-3,3a,4,5,6,7 гексагидро-2H-индазолов
№	R1	R2	R3	X	Т.пл., °C	Выход, %
13	CH3	CH 3	C6 H5	4-Cl	168-169	56
19	CH3	CH3	CH 3	4-Cl	206-207	54
20	CH3	CH3	4-ClC 6H4	4-Cl	194-195	47
21	CH3	CH3	4-CF3C 6H4	4-Cl	175-176	78

Пример 4. Композиция концентрата эмульсии

Действующее вещество: (замещенные 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы) - 70 г

Алкилбензолсульфокислоты кальциевая соль (АБСК) - 15 г

Оксиэтилированный октилфенол (ОП-7) - 70 г

Циклогексанон - 280 г

Смесь ксилолов - 110 г

1-Метилнафталин - 45 г

Керосин в количестве, достаточном для получения 1 л раствора.

Пример 5. Испытания на фунгицидную активность соединений проводили в экспериментах in vitro. [Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. Черкассы: НИИТЭХИМ. 1984. 34 с.].

Действие препаратов на радиальный рост мицелия определяли растворением композиции соединения в ацетоне и внесением аликвоты в картофеле-сахарозный агар при 50°С до концентрации 30 мг/л по действующему веществу. Конечная концентрация ацетона в контрольных растворах и в растворах с действующими веществами составила 1%. В чашки Петри, содержащие 15 мл агаровой среды, наносили иглой культуры грибов на агаровую поверхность. Образцы выдерживали в инкубаторе при 25°С и измеряли радиальный рост через 3 суток. Процент ингибирования рассчитывали по Эбботу по отношению к необработанному контролю. В качестве эталона использовали коммерческий фунгицид триадимефон в той же концентрации. Результаты испытаний представлены в таблице 3.

Таблица 5. Результаты испытаний замещенных 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолов на фунгицидную активность в концентрации 30 мг/л.
Соединение	Подавление развития микроорганизмов, %
V.i.	R.s.	F.o.	F.m.	B.s.	S.s.
1	40	50	46	58	77	26
2	48	52	27	56	67	25
3	28	41	27	47	73	19
4	47	34	9	29	64	26
5	25	43	6	19	55	24
6	50	53	28	48	63	14
7	33	21	10	29	49	6
8	30	36	15	50	38	11
9	25	7	8	-	18	4
10	45	61	38	55	74	27
11	54	42	20	45	67	19
12	41	33	19	55	60	18
13*	15	0	26	48	54	13
13**	17	17	-	-	21	3
14	13	23	31	52	43	7
15	30	23	7	20	14	7
16	30	55	8	27	12	19
17	23	18	12	58	19	10
19	38	38	24	40	48	13
20	18	13	6	11	2	1
21	10	1	14	-	0	3
Триадимефон (эталон)	41	43	77	87	44	61
* цис-2-[N-(4-хлорфенил)тиокарбамоил]-3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазол, ** транс-2-[N-(4-хлорфенил)тиокарбамоил]-3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазол.

Триадимефон-3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-бутанон-2.

Обозначения фитопатогенных грибов: V.i. - Venturia inaequalis, R.s. - Rhizoctonia solani, F.o. - Fusarium oxysporum, F.m. - Fusarium moniliforme, B.s. - Bipolaris sorokiniana, S.s. - Sclerotinia sclerotiorum.

Применение соединений общей формулы I как в индивидуальном виде, так и в композициях с другими активными и вспомогательными соединениями, позволяет в случае применения соединений 1, 2, 6, 10, 11 более эффективно бороться с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур в сравнении с применяющимся сельскохозяйственным фунгицидом - триадимефоном.