способ снижения патологического влечения к этанолу в постабстинентный период

Формула изобретения

Способ снижения патологического влечения к алкоголю в постабстинентный период путем назначения лекарственных средств, включающих винпоцетин, отличающийся тем, что в постабстинентный период ежедневно назначается винпоцетин в дозе 10 мг/кг в комбинации с изонитрозином в дозе 20 мг/кг в течение 14-20 дней.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной медицине, и касается применения лекарственных средств для стойкого снижения потребления этанола и угнетения поведения, направленного на сохранение «наркотического гомеостаза».

Известен медикаментозный способ лечения и профилактики алкоголизма, который заключается в назначении препаратов для выработки реакции отвращения к алкогольным напиткам (1). С этой целью используют дисульфирам и препараты с дисульфирамподобным действием (метронидазол, фуразолидон фуродонин, пирроксан, тинидазол), сенсибилизирующие чувствительность организма к алкоголю и способствующие выработке реакций отвращения к нему. Одновременный прием этих средств и алкоголя вызывает гипотензию, спутанность сознания и др. побочные эффекты, что может продолжаться от 30 минут до нескольких часов. Кроме того, дисульфирам и препараты с дисульфирамподобным действием имеют большое число противопоказаний (1, 2). Указанные недостатки этого способа терапии препятствуют его применению в постабстинентный период.

Известен способ снижения патологической тяги к алкоголю и нормализации неадекватного поведения больных в постабстинентном периоде, в котором в качестве антиалкогольных препаратов предложено использовать метаболические активаторы: винпоцетин (кавинтон) + пирацетам в среднетерапевтических дозах. У больных с алкогольной зависимостью метаболические активаторы винпоцетин и пирацетам в постабстинентном периоде повышают эмоциональную устойчивость, уменьшают когнитивные расстройства, увеличивают психомоторную активность. Это позволило более эффективно проводить курс комплексного лечения алкоголизма. Однако, в 1-ю неделю приема препаратов наблюдается активация алкогольной мотивации, а патологическое влечение к алкоголю начинает отчетливо снижаться к концу 2-й недели антиалкогольной терапии всего у 38% больных с алкогольной зависимостью, что формирует у больных ремиссию за счет антиастенического и антиалкогольного эффекта (3).

Указанные недостатки комбинации винпоцетина с пирацетамом не позволяют включать ее в стандарты лечения алкоголизма (1, 4, 5). Следовательно, необходим поиск нового способа снижения патологического влечения к алкоголю в постабстинентный период.

В этом плане может быть перспективно применение препаратов, которые способны регулировать активность серотонинергических и дофаминергических систем мозга (2, 6). Такими свойствами обладают винпоцетин и изонитрозин, которые эффективно вмешиваются в обмен серотонина и дофамина, угнетая оборот этих нейромедиаторов в ткани мозга (7, 8).

Для повышения эффективности лекарственного воздействия на патологическое влечение к этанолу в постабстинентный период назначается комбинация винпоцетина в дозе 10 мг/кг и изонитрозина в дозе 20 мг/кг ежедневно в течение 14-20 дней.

Винпоцетин (этиловый эфир аповинкаминовой кислоты) улучшает энергетический метаболизм мозга и церебральное кровообращение, регулирует оборот моноаминергических нейромедиаторов в ЦНС. Ускоряет регресс неврологической симптоматики при острых расстройствах мозгового кровообращения, энцефалопатии и деменции, при сосудистых заболеваниях сетчатки, болезни Меньера (8, 9, 10).

Изонитрозин (1-диметиламино-2-изонитробутанона-3-гидрохлорид) реактивирует ацетилхолинэстеразу, одновременно снижая ее ферментативную активность, улучшает энергетический метаболизм мозга, угнетает оборот дофамина и серотонина в ткани мозга, подавляет процессы липопероксидации и оказывает антигипоксическое действие. Основным показанием для применения изонитрозина является отравление фосфорорганическими соединениями (7, 8, 9).

Применение винпоцетина совместно с изонитрозином для уменьшения патологической зависимости от алкоголя стало возможным благодаря выявленным в эксперименте новым фармакологическим свойствам комбинации препаратов.

Комбинация винпоцетина с изонитрозином обладает антиалкогольным действием в постабстинентный период, подавляя патологическую тягу к этанолу, резко снижая интенсивность абстинентной реакции и подавляя алкогольдобывающее поведение. Снижение патологического влечения к этанолу сохраняется после отмены комбинации препаратов.

Такое многофакторное антиалкогольное действие комбинации винпоцетина и изонитрозина при наличии патологического влечения к этанолу в литературе не описано.

Экспериментально установлено, что ежедневное введение животным с физической зависимостью к этанолу в течение 14-20 дней комбинации изонитрозина (20 мг/кг) с винпоцетином (10 мг/кг) подавляет потребление этанола у 80% животных, а в постабстинентный период уменьшает гиперреактивность животных к приему алкоголя, подавляет алкогольдобывающие реакции, и устраняет нарушения скорости приобретения новых адаптивных реакций.

Эксперименты проведены на 75 беспородных крысах, массой 140-180 г. Потребление алкоголя у животных изучали в ситуации свободного выбора между 15% раствором этанола и воды с ежедневной регистрацией объема выпитой жидкости. Уровень развития патологического влечения к этанолу по мере хронической алкоголизации оценивали по одновременному (за 90-минутный сеанс) потреблению 15% раствора этанола и воды после 22-часовой депривации, т.е. по алкогольдепривационному эффекту.

Для изучения особенностей алкогольного поведения и антиалкогольного эффекта препаратов дополнительно применяли следующие методики:

- выработки алкогольной зависимости посредством отбора алкогольпредпочитающих животных и свободного доступа их к 15% раствору алкоголя после 22-часовой депривации в течение 6 недель. Критерием развития алкогольной зависимости служило увеличение приема алкоголя в 2-3 раза по сравнению с контролем;

- конфликтный тест (11) для доказательства наличия физической зависимости от этанола;

- выработка пищедобывательной реакции в У-образном лабиринте на основе вероятностного предъявления зрительного сигнала, указывающего место подкрепления (условная реакция зрительной дифференцировки) для оценки скорости приобретения адаптивных реакций (12);

- абстинентная реакция после 72 часовой депривации, отражающая перестройку алкогольдобывающего поведения и характеризующая состояние патологической зависимости от этанола.

Методика назначения винпоцетина в комбинации с пирацетамом включала ежедневное одновременное введение в постабстинентный период винпоцетина в дозе 10 мг/кг и затем пирацетама в дозе 200 мг/кг. Курс лечения составлял 2 недели.

Методика назначения винпоцетина в комбинации с изонитрозином включала ежедневное одновременное введение в постабстинентный период винпоцетина в дозе 10 мг/кг и затем изонитрозина в дозе 20 мг/кг. Курс антиалкогольной терапии составлял 2 недели.

Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета программ "Биостат». Оценку достоверности различий (контроль-опыт) проводили по критерию (t) Стьюдента и непараметрическому критерию (U) Манна-Уитни.

Проведенные исследования показали, что при первичных контактах с алкоголем большинство беспородных крыс начинает добровольно выбирать этанол.

В дальнейшем при алкоголизации среди животных происходит разделение на крыс, у которых вырабатывается устойчивое влечение к этанолу (83%), и крыс, не склонных к потреблению этанола в ситуации свободного выбора между водой и алкоголем (16%). Согласно полученным данным группа алкогольнепредпочитающих крыс в течение 6 недели потребляет в среднем 16,6-20,9 мл/кг/сутки этанола после 22-часовой депривации. При этом предпочтение к этанолу колеблется в пределах 27,5-29,6%. Вместе с тем, у алкогольпредпочитающих крыс на 6-й неделе отмечается увеличение потребления этанола на 121%, а предпочтение к этанолу повышается с 24,2% до 87,6% (таблица 1). Таким образом, у алкогольпредпочитающих крыс развивается устойчивая алкогольная мотивация, которая формирует алкогольное поведение, направленное на поиск и предпочтительный выбор поилок с алкоголем.

Первоначально у алкогольпредпочитающих крыс после хронической алкоголизации (в течении 6-и недель) определены сдвиги интенсивности алкогольной мотивации на фоне 2-недельного курса комбинации винпоцетина + изонитрозина (таблица 2). Согласно полученным данным добровольное потребление 15% этанола после 22 часовой депривации уменьшилось на 55,3% к концу 1 недели антиалкогольной терапии и на 74,1% - второй недели применения комбинации винпоцетина + изонитрозина.

Вместе с тем, после недельного курса винпоцетина и пирацетама (прототип антиалкогольной комбинации) добровольное потребление этанола у алкогольпредпочитающих крыс составило в среднем 37,1 мл/кг/сутки, а двухнедельного курса комбинации - 34,1 мл/кг/сутки (Р<0,05) (таблица 2). Следовательно, степень алкогольной мотивации уменьшалась в первую неделю всего на 13,5%, а во вторую неделю - на 20,5%, что значительно меньше, чем на фоне действия комбинации винпоцетина и изонитрозина.

Определение степени предпочтения к приему алкоголя после 2-недельного курса назначения винпоцетина+пирацетама показало, что предпочтение этанола уменьшилось на 19,9%. После курса винпоцетина + изонитрозина патологическая тяга к этанолу снизилась на 65%, т.е. примерно в 3 раза сильнее по сравнению с эффектом комбинации винпоцетин + пирацетам. Анализ показал, что уменьшение алкогольной мотивации в случае назначения комбинации винпоцетин + изонитрозин наблюдается у 80% алкогольпредпочитающих животных, тогда как при использовании комбинации винпоцетин + пирацетам - у 44,5% крыс.

Дальнейшими исследованиями установлено, что в отличие от прототипа после отмены предлагаемой комбинации антиалкогольных препаратов сохраняется снижение патологического влечения к алкоголю. Об этом свидетельствует сохранение низкого потребления алкоголя в ситуации свободного выбора между водой и 15% этанолом. После отмены комбинации винпоцетин + изонитрозин потребление этанола было ниже, чем в контроле, на 77%, а отмены комбинации витпоцетин + пирацетам (прототип) - на 6%.

Дополнительно уровень сохранения патологического влечения к алкоголю по мере хронической алкоголизации на фоне приема обеих комбинаций препаратов оценивали по алкогольдепривационному эффекту. С этой целью регистрировали потребление этанола (за 90-минутный сеанс) после 72-часовой депривации. Абстинентная реакция в контрольной группе крыс проявилась в форме увеличения потребления этанола на 27,8% (12,4 мл/кг) (Р<0,05). Абстинентная реакция такого типа рассматривается как следствие перестройки мотивационных механизмов у алкогольпредпочитающих крыс с целью поддержания «наркотического гомеостаза» (13). Назначение комбинации прототипа не блокирует развитие абстинентной реакции, хотя увеличение потребления этанола составило 6,1 мл/кг (увеличение на 17,8%) (таблица 4).

Вместе с тем, после проведения 2-недельного курса комбинации винпоцетин + изонитрозин отмечено недостоверное повышение величины потребления этанола после 72-часовой депривации (на 1,04 мл/кг) (таблица 4). Таким образом, 2-недельный курс применения этой комбинации подавляет абстинентную реакцию, что свидетельствует о снижении алкогольной мотивации в постабстинентный период.

Факт наличия зависимости от этанола вследствие длительной хронической алкоголизации животных был дополнительно доказан в опытах на экспериментальной модели конфликтной ситуации. По сравнению с неалкоголизированными животными у алкогольпредпочитающих крыс значительно возрастает количество наказуемых приемов этанола несмотря на электроболевое раздражение лапок животных через электродный пол (таблица 5). Данный феномен свидетельствует о развитии патологического влечения к алкоголю (11).

Назначение двухнедельного курса комбинации винпоцетин + изонитрозин достоверно уменьшает число наказуемых взятий этанола в постабстинентный период, что указывает на резкое уменьшение интенсивности патологической алкогольной мотивации. Курсовое введение комбинации прототипа влияет на ее интенсивность в 3 раза слабее (таблица 5).

Таким образом, антиалкогольная комбинация винпоцетин + изонитрозин обладает многофакторным действием на алкогольное поведение у крыс с зависимостью от этанола. Установлено ее терапевтическое влияние на объем потребляемого алкоголя, выраженность предпочтения этанола в общем объеме выпитой жидкости, подавление абстинентной реакции после алкогольной депривации, сохранение антиалкогольного эффекта после отмены комбинации винпоцетин + изонитрозин и угнетение алкогольдобывающего поведения в постабстинентный период.

Антиалкогольные свойства предлагаемой комбинации винпоцетин + изонитрозин значительно превосходят эффекты комбинации-прототипа.

В серии исследований установлено, что наряду с многофакторным антиалкогольным эффектом комбинация изонитрозин + винпоцетин обладает свойством активировать выработку адаптационных реакций в постабстинентный период.

Как показали контрольные наблюдения, в постабстинентный период у животных отмечается снижение на 71,8% скорости выработки адаптивного пищедобывательного ответа (Р<0,05) и на 13% времени обучения.

Курсовое применение винпоцетина + изонитрозина полностью восстанавливает скорость обучения животных до уровня интактных крыс в постабстинентный период. При этом время обучения уменьшается на 59%. Введение комбинации препаратов сравнения (винпоцетин + пирацетам), рекомендованной в качестве антиалкогольного и реабилитирующего средства, также восстанавливает скорость обучения адаптивным ответам (табл.6).

Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют о наличии у комбинации изонитрозин+винпоцетин многофакторного антиалкогольного эффекта и способности ускорять реабилитацию в постабстинентный период.

Таблица 1
Характеристика алкогольного поведения беспородных крыс
Группа животных (n-число животных)	Потребление этанола в 1 неделю (мл/кг/сутки)	Предпочтение этанола(%), этанол/общий объем выпитой жидкости	Потребление этанола в 6 неделю (мл/кг/сутки)	Предпочтение этанола(%), этанол/общий объем выпитой жидкости
Алкогольпредпочитающие крысы (n=63)	20,1±1,26	24,2%	44,5±3,7**	87,6%
Алкогольнепредпочитающие крысы (n=12)	16,6±2,52	27,5%	20,9±1,12	29,6%
Примечание. Значимость различий в группах контроль-опыт: * - при Р<0,05 и ** - Р<0,01

Таблица 2
Характеристика алкогольного поведения на фоне действия антиалкогольных препаратов
Препараты и их доза (мг/кг)	Потребление этанола (мл/кг/сутки)
Потребление этанола в 6 неделю алкоголизации	Потребление этанола за 1 неделю приема препаратов	Потребление этанола за 2 неделю приема препаратов	Потребление этанола после отмены препаратов
Контроль Алкогольпредпочитающие крысы (n=31)	44,5±3,7
Алкогольпредпочитающие крысы (n=21) винпоцетин 10 + изонитрозин 20	45,4±3,7	20,2±2,66**	11,76±1,12**	10,6±1,26
Алкогольпредпочитающие крысы (n=11) винпоцетин 10 + пирацетам 200	42,91±2,19	37,1±3,21	34,1±2,52*	39,8±2,33*
Примечание. Значимость различий в группах контроль-опыт: * - при Р<0,05 и ** - Р<0,01.

Таблица 3
Предпочтение этанола в общем объеме выпитой жидкости на фоне действия антиалкогольных препаратов
Препараты и их доза (мг/кг)	Предпочтение этанола(%), этанол/ общий объем выпитой жидкости
6 неделя алкоголизации	1 неделя приема препаратов	2 неделя приема препаратов	после отмены препаратов
Алкогольпредпочитающие крысы (n=31)	87,6%
Алкогольнепредпочитающие крысы (n=6)	29,6%
Алкоголь предпочитающие крысы (n-21) винпоцетин 10 + изонитрозин 20	89,3%	34,5%	24,5%	21,4%
Алкогольпредпочитающие крысы (n-11) винпоцетин 10 + пирацетам 200	84,5%	79%,	58,4%,	78,8%
Примечание. Значимость различий в группах контроль-опыт: * - при Р<0,05 и ** - Р<0,01.

Таблица 4
Характеристика абстинентной реакции крыс на фоне действия антиалкогольных препаратов
Препараты и их доза (мг/кг)	Потребление этанола в постабстинентный период(мл/кг за 90-минутный сеанс)
	6 недель алкоголизации	2 неделя приема препаратов	После 72-часовой депривации
Контроль Алкогольпредпочитающие крысы (n=31)	44,5±3,7	-	56,9±3,9*
Алкогольпредпочитающие крысы (n-21) винпоцетин 10 + изонитрозин 20	45,4±3,7	11,76±1,12**	12,8±1,5
Алкогольпредпочитающие крысы (n=11) винпоцетин 10 + пирацетам 200	2,91±2,19	34,1±2,5*	40,2±3,2
Примечание. Значимость различий в группах контроль-опыт: * - при Р<0,05 и ** - Р<0,01.

Таблица 5
Влияние комбинации винпоцетина + изонитрозина на степень выраженности патологического влечения к алкоголю в конфликтной ситуации
Группа животных и препарат (n-число животных)	Число ненаказуемых взятий воды	Число ненаказуемых взятий этанола	Число наказуемых взятий воды	Число наказуемых взятий этанола
Контроль Алкоголизированные крысы (n=20)	35,5±4,61	53,3±6,47	1,3±0,4	14,2±1,3
Алкоголизированные крысы (n=12) изонитрозин 20/мг/кг + винпоцетин 10 мг/кг	61,2±4,6	18,5±3,3**	1,6±0,64	3,0±0,65**
Алкоголизированные крысы (n=11) винпоцетин 10МГ/КГ + пирацетам 200 мг/кг	57,6±4,8	39,7±3,6*	1,4±0,8	8,7±1,1*
Примечание. Значимость различий в группах контроль-опыт: * - при Р<0,05 и ** - Р<0,01.

Таблица 6
Влияние препаратов на выработку адаптивной реакции после 8-недельного добровольного приема 15% раствора алкоголя в постабстинентный период
Группа (n - число животных)	Время обучения (с)	Число проб, затраченных на обучение УРЗД
Интактные крысы (n-20)	566±28	17,4±2,1
Контроль Алкоголизированные крысы (n=20)	638,1±20,1	29,9±5,1*
Алкоголизированные крысы (n=15) Изонитрозин 20/мг/кг + Винпоцетин 10 мг/кг	258,6±34,8**	16,6±3,1*
Алкоголизированные крысы (n=11) Винпоцетин 10 мг/кг + пирацетам 200 мг/кг	514,1±24,2*	17,9±2,5*
Примечание. Значимость различий в группах контроль-опыт: *-при Р<0,05 и **- Р<0,01.

ЛИТЕРАТУРА

1. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психических больных.- Моска: Медицина,1988. - с.129-133.

2. Базисная и клиническая фармакология / Под редакцией Б.Г. Катцунг. - Москва: Бином, 1998. - с.430-441.

3. Востриков В.В. применение метаболических активаторов у больных с зависимостью от алкоголя в постабстинентном периоде /В.В.Востриков, Н.В.Бушкова, П.Д.Шабанов. // СБ. Фармакология - практическому здравоохранению. - Санкт-Петербург, 2007. - часть 1. - с.1646.

4. Приказ М3 РФ № 140 от 28.04.1998.

5. Шабанов П.Д. Наркология. / Под ред. П.Д.Шабанова. - Гэотар-Мед, Москва, 2003. - с.

6. Анохина Н.П. Фундаментальные механизмы эффективности блокаторов опиоидных рецепторов при лечении опийной наркомании и алкоголизма / Н.П.Анохина // Сб. Фундаментальные проблемы фармакологии, Москва, часть 1. - С.39.

7. Белозерцев Ф.Ю. Влияние кавинтона и изонитрозина на тканевое дыхание интактного и травмированного мозга / Белозерцев Ф.Ю., Луговая Е.М. // Забайкальский медицинский вестник. - 1996. № 1. - с.29-31.

8. Белозерцев Ю.А. Очерки нейрофармакологии. - Чита: Поиск, 1999. - с.87

9. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Харьков: Торсинг, 1997. - часть 1. - с.206.

10. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России. - М.: АстраФарм Сервис, 2007. - с.Б-554.

11. Молодавкин Г.М. Экспериментальная оценка поведенческих особенностей формирования пристрастия к алкоголю / Молодавкин Г.М., Виглинская И.В., Середенин С.Б., Воронина Т.А. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. - т.18. - № 1. - с.57-59.

12. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. - Волгоград. - 1990.

13. Вальдман А.В., Звартау Э.Э. Методические рекомендации по доклинической оценке способности психотропных препаратов вызывать симптомы патологического привыкания. - Москва. - 1982. - 25 с.