фуро- и тиено[2,3-b]-хинолин-2-карбоксамиды, способ получения и противотуберкулезная активность
Классы МПК: | C07D495/04 орто-конденсированные системы C07D491/048 в пятичленном кислородсодержащем кольце A61K31/4355 гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с кислородом в качестве гетероатома A61K31/46 8-азабицикло [321] октан; его производные, например атропин, кокаин A61K31/4523 содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы A61K31/501 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца A61K31/4725 содержащие дополнительно гетероциклические кольца A61K31/438 кольцо, спироконденсированное с карбоциклической или гетероциклической системой A61P31/06 для лечения туберкулеза |
Автор(ы): | Иващенко Александр Васильевич (US), Иващенко Андрей Александрович (RU), Кравченко Дмитрий Владимирович (RU) |
Патентообладатель(и): | Иващенко Андрей Александрович (RU), АЛЛА ХЕМ, ЛЛС (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2008-01-24 публикация патента:
27.10.2009 |
Данное изобретение относится к синтезу новых замещенных фуро[2,3-b]хинолин-2-карбоксамидов и замещенных тиено[2,3-b]хинолин-2-карбоксамидов или их рацематов, или их оптических изомеров, а также их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов общей формулы (I), которые обладают противотуберкулезной активностью. В соединении общей формулы (I)
каждый из R1, R2, R3, R4 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, галогена, C1-С 6-алкила; C1-С6-алкоксигруппы; Х представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода или серы; R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода, возможно замещенного C1-С6-алкила; возможно замещенного С3-С6-циклоалкила, который может быть аннелирован с бензольным кольцом; возможно замещенного фенила, который может быть аннелирован с диоксолом, диоксином, с группой -(СН2 )n, где n=4-6, или с 5-6-членным возможно замещенным и возможно конденсированным азагетероциклилом; возможно замещенного насыщенного или ненасыщенного 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и возможно конденсированного с бензольным кольцом, или R5 и R 6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, возможно содержащий дополнительно гетероатом, выбранный из азота, и возможно аннелированный с бензольным кольцом или спироконденсированный с диоксолом, при этом заместители в указанном алкиле, циклоалкиле, фениле и гетероциклиле выбираются из атомов галогена, возможно замещенного C1-С6-алкила, СF3 , возможно замещенного С3-С6-циклоалкила, возможно замещенного фенила, 5-6-членного гетероциклила, нитрогруппы, замещенной аминогруппы, алкилоксикарбонила, замещенного карбонила, аминокарбонила, алкилсульфанила. 7 н. и 2 з.п. ф-лы, 7 табл., 1 ил.
Формула изобретения
1. Азагетероциклические соединения, представляющие собой замещенные фуро[2,3-b]хинолин-2-карбоксамиды и замещенные тиено[2,3-b]хинолин-2-карбоксамиды, или их рацематы, или их оптические изомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты общей формулы (I)
где каждый из R1, R2, R 3, R4 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, галогена, C1-С 6-алкила; C1-С6-алкоксигруппы;
Х представляет собой гетероатом, выбранный из кислорода или серы;
R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода, возможно замещенного C1-С6 -алкила;
возможно замещенного С3-С6 -циклоалкила, который может быть аннелирован с бензольным кольцом;
возможно замещенного фенила, который может быть аннелирован с диоксолом, диоксином, с группой -(СН2)n , где n=4-6, или с 5-6-членным возможно замещенным и возможно конденсированным азагетероциклилом;
возможно замещенного насыщенного или ненасыщенного 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и возможно конденсированного с бензольным кольцом,
или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, возможно содержащий дополнительно гетероатом, выбранный из азота, и возможно аннелированный с бензольным кольцом или спироконденсированный с диоксолом,
при этом заместители в указанном алкиле, циклоалкиле, фениле и гетероциклиле выбираются из атомов галогена, возможно замещенного C1-С6-алкила, CF 3, возможно замещенного С3-С6-циклоалкила, возможно замещенного фенила, 5-6-членного гетероциклила, нитрогруппы, замещенной аминогруппы, алкилоксикарбонила, замещенного карбонила, аминокарбонила, алкилсульфанила; исключая:
соединения, в которых Х=O, R1=R2=R4=R 5=R6=H, R3=H, СН3, ОСН 3;
соединения, в которых X=S, R1=R 2=R3=R4=R5=H, R6 =H, 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил;
соединения, в которых X=S, R1=R3=R4=R5=H, R2=CH3, R6=H, СН3 , 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил, или R 5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил, 5-метил-1Н-пиразол-3(2Н)-оксо-2-ил;
соединения, в которых X=S, R1=R2=R 4=R5=H, R3=трет-бутил, R6 =H, (CH2)2NHBoc, (CH2)2 NH2, (CH2)2NHCH3, (СН2)2N(СН3)2, (CH 2)2CN, CH2CN, [1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-азетидин-3-ил], 2-оксо-азетидин-3-ил, 2-амино-1-(S)-фенил-этил, 2(S)-амино-1-(3-аминофенил)этил, 2-амино-1(S)-{3-[(пиразин-2-карбонил)амино]фенил}этил, 2-амино-1(S)-{3-[(3-аминопиразин-2-карбонил)амино]фенил}этил, 2-амино-1(S)-{3-[(5-метил-изоксазол-3-карбонил)амино]фенил}этил;
и соединения, в которых X=S, R1=R2 =R4=R5=H, R3=1-метил-циклопентил, R6=2-амино-1-(S)-{3-[(фуран-2-карбонил)амино]фенил}этил, 2-амино-1(S)-{3-[(1-метил-1Н-пиразол-3-карбонил)-амино]фенил}этил.
2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные фуро[2,3-b]хинолин-2-карбоксамиды и тиено[2,3-b]хинолин-2-карбоксамиды, содержащие пиперидиновый, пиперазиновый или пирролидиновый фрагмент, общей формулы II
где R1, R2, R3 , R4 и Х имеют вышеуказанное значение; W представляет собой замещенные пиперидин, пиперазин или пирролидин;
R6, R7, R8, R9 и R10 независимо друг от друга представляют собой водород, возможно замещенные C1-С6-алкил, С 3-С6-циклоалкил, возможно замещенные фенил, этоксикарбонил, карбамоил, оксогруппу;
n - означает число -C(R11R12)- групп и принимает значения от 0 до 3;
R11, R12 представляют собой водород;
Y - представляет собой углерод или азот.
3. Соединения по п.1 или 2, представляющие собой замещенные N-((пиперидин-4-ил)метил)фуро[2,3-b]хинолин-2-карбоксамиды и замещенные N-((пиперидин-4-ил)метил)тиено[2,3-b]хинолин-2-карбоксамиды общей формулы III
где R1, R2, R10 и Х имеют вышеуказанное значение.
4. Способ получения фуро[2,3-b]хинолин-2-карбоксамидов (Х=O) 3 и тиено[2,3-b]хинолин-2-карбоксамидов (X=S) 4 по любому из пп.1-3 взаимодействием замещенных карбоновых кислот 1 с подходящими аминами 2 в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола (КДИ) в среде органического растворителя
5. Активное начало для фармацевтических композиций и лекарственных средств, обладающее противотуберкулезной активностью и представляющее собой соединения общей формулы I по любому из пп.1, 2 или 3.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезной активностью, содержащая фармацевтически эффективное количество активного начала по п.5.
7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6 смешением эффективного количества активного начала по п.5 с инертным наполнителем и/или растворителем.
8. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения туберкулеза, включающее в свой состав активное начало по п.5 или фармацевтическую композицию по п.7.
9. Способ профилактики и лечения туберкулеза путем введения лекарственного средства по п.8.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D495/04 орто-конденсированные системы
Класс C07D491/048 в пятичленном кислородсодержащем кольце
Класс A61K31/4355 гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с кислородом в качестве гетероатома
Класс A61K31/46 8-азабицикло [321] октан; его производные, например атропин, кокаин
Класс A61K31/4523 содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы
Класс A61K31/501 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца
Класс A61K31/4725 содержащие дополнительно гетероциклические кольца
Класс A61K31/438 кольцо, спироконденсированное с карбоциклической или гетероциклической системой
Класс A61P31/06 для лечения туберкулеза