соединения на основе бензоксазина и индола, обладающие антагонистическим действием в отношении рецептора cyslt2

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



где R¹ и R², каждый независимо, представляет собой -COOR^A (где R^A представляет собой водород или С1-8 алкил), -CONR^BSO₂ R^C (где R^B представляет собой водород или С1-8 алкил, R^C представляет собой С1-8 углеводород),

, или

-D-R¹ представляет собой -CO-(CH ₂)₂-R¹, -СО-(СН₂) ₃-R¹, -CO-(CH₂)₄-R ¹ или С1-4 алкилен-R¹;

Е представляет собой связь или С1-4 алкилен;

кольцо формулы



представляет собой 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазиновое или 1Н-индольное кольцо;

V представляет собой

, , , , ,

или

где R¹¹⁰ представляет собой водород или С1-8 алкил, и стрелка означает, что он присоединен к кольцу А;

группа формулы



представляет собой фенильную группу, которая может содержать группу формулы



где кольцо 2 представляет собой С5-10 моно- или бициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, которое может быть частично или полностью насыщенным, спиробициклическое карбоциклическое кольцо, или связанное мостиковой связью карбоциклическое кольцо; где W представляет собой -O-CH₂-, -O-(СН ₂)₂, -O-(СН₂)₃, -O-(СН ₂)₄, -O-(СН₂)₅, -СН ₂-O, -(СН₂)₂-O-, -(СН₂ )₃-O-, -(СН₂)₄-O-, -(СН ₂)₅-O-, -O-(СН₂)₃-O-, -O-(СН₂)₄-O-, -O-(СН₂)₅ -O-, С1-6 алкилен,

его N-оксид, его соль или его сольват.

2. Соединение по п.1, выбранное из

(1) 4-(3-карбоксипропил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)-амино)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(2) 4-(3-карбоксипропил)-8-({(2Е)-3-[4-(4-фенилбутил)-фенил]-2-пропеноил}амино)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(3) 4-[8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2-(1Н-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил]бутановой кислоты,

(4) 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензил]-амино}-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(5) 4-(3-карбоксипропил)-8-{(Е)-2-[4-(4-фенилбутокси)-фенил]винил}-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(6) 4-(3-карбоксипропил)-8-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]-этил}-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(7) (2S)-4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)-бензоил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(8) (2R)-4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)-бензоил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(9) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)этокси]-бензоил}амино)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(10) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(5-фенилпентил)окси]-бензоил}-амино)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(11) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(7-фенилгептил)окси]-бензоил}-амино)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(12) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(4-метилпентил)окси]-бензоил}-амино)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(13) 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-феноксибутокси)-бензоил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(14) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(15) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(4-фторфенил)бутокси]бензоил}-амино)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(16) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2-метилфенокси)бутокси]-бензоил} амино)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(17) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2-фторфенокси)бутокси]-бензоил}амино)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(18) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2-хлорфенокси)бутокси]-бензоил} амино)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(19) 4-(3-карбоксипропил)-8-[(4-{4-[2-(трифторметил)фенокси]-бутокси} бензоил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(20) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(2-метилфенокси)пропокси]-бензоил} амино)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(21) 4-(2-({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановой кислоты,

(22) 4-(2-{[(метилсульфонил)амино]карбонил}-8-{[4-(4-фенилбутокси)-бензоил]амино}-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановой кислоты,

(23) 4-(2-{[(бензилсульфонил)амино]карбонил}-8-{[4-(4-фенил-бутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановой кислоты,

(24) 4-(3-карбоксипропил)-8-{(Е)-2-[4-(4-феноксибутокси)-фенил]-винил}-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(25) 4-(3-карбоксипропил)-8-{(Е)-2-[4-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил-метокси)фенил]винил}-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(26) 4-(3-карбоксипропил)-8-((Е)-2-{4-[3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(27) 4-(3-карбоксипропил)-8-((Е)-2-{4-[(5-феноксипентил)окси]-фенил}винил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(28) 4-(3-карбоксипропил)-8-((Е)-2-{4-[4-(4-метоксифенокси)бутокси]-фенил}винил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(29) 4-(3-карбоксипропил)-8-((Е)-2-{4-[3-(4-фторфенокси)пропокси]-фенил}винил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(30) 4-(3-карбоксипропил)-8-{(Е)-2-[4-(3-феноксипропокси)фенил]-винил}-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(31) 4-(3-карбоксипропил)-8-((Е)-2-{4-[3-(2-хлорфенокси)пропокси]-фенил}винил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(32) 4-(3-карбоксипропил)-8-{2-[4-(4-феноксибутокси)-фенил]этил}-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты,

(33) 4-[8-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этил}-2-(1Н-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил]бутановой кислоты,

(34) 4-[8-{(Е)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-2-(1Н-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил]бутановой кислоты,

(35) 4-(2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-8-{[4-(4-фенил-бутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановой кислоты,

(36) 4-(2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-{(Е)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановой кислоты,

(37) 4-оксо-4-(8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-2-(1Н-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановой кислоты и

(38) 4-(3-карбоксипропил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензил)окси)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I-а), его N-оксид, его соль или его сольват по п.1, представляющее собой антагонист рецептора cysLT₂.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, которая представляет собой средство для профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного cysLT₂.

5. Фармацевтическая композиции по п.4, где заболевание, опосредованное cysLT₂, представляет собой респираторное заболевание.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, где респираторное заболевание представляет собой астму или хроническую обструктивную болезнь легких.

7. Лекарственное средство, включающее соединение формулы (I-а), его N-оксид, его соль или его сольват по п.1 и одно или несколько веществ, выбранных из антагониста рецептора cysLT₁, стероидного средства, антигистаминного средства, ингибитора фосфодиэстеразы 4, ингибитора эластазы, антихолинергического средства и симпатомиметического средства.

8. Применение соединения формулы (I-а) по п.1 для получения средства для профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного cysLT₂.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к

(1) соединению формулы (I)

где все символы определены ниже, и

(2) антагонисту рецептора cysLT₂, включающему соединение формулы (I).

Уровень техники

Бронхиальная астма является патологическим симптомом, при котором возникает спазм и воспаление дыхательных путей, что вызывает пароксизмальный кашель, стридор и затрудненное дыхание. Лекарственные средства, используемые при данном нарушении, включают стероидные средства для ингаляции, которые обладают сильным противовоспалительным эффектом, -стимуляторы и теофиллины, являющиеся бронходилататорами, антиаллергические средства, которые ингибируют действие медиаторов, и т.п.

Известно, что различные химические медиаторы вовлечены в бронхиальную астму, среди которых цистеиниллейкотриены (cysLT), которые, как известно, обладают примерно в 1000 раз более сильным эффектом сокращения, который они оказывают на дыхательные пути, по сравнению с гистамином. Более того, cysLT провоцируют индукцию воспаления дыхательных путей, типично инвазию воспалительных клеток, гиперчувствительность дыхательных путей и секрецию слизи в дыхательных путях, и они в очень большой степени вовлечены в основную патологию бронхиальной астмы.

CysLT являются физиологически активным веществом в живом организме и представляют собой продукт метаболизма арахидоновой кислоты под действием 5-липоксигеназы. CysLT имеют, по меньшей мере, два типа рецепторов, и в настоящее время клонированы два типа рецепторов - рецептор cysLT₁ и рецептор cysLT ₂ (Nature, 399, 789-793, 1999, J. Biol., Chem., 275, 30531-30536, 2000). Рецептор cysLT₁ в основном экспрессируется в гладких мышцах дыхательных путей, и он имеет большое значение в развитии бронхиальной астмы (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 163, 226-233, 2001). Те антагонисты лейкотриеновых (LT) рецепторов, которые поступают на рынок в настоящее время, например, пранлукаст гидрат, монтелукаст натрий и зафирлукаст, и являются селективными антагонистами рецептора cysLT₁ (Nature, 399, 789-793, 1999), представляют собой полезные средства для лечения бронхиальной астмы, улучшающие различные симптомы и дыхательные функции. Однако известно, что имеющиеся на рынке антагонисты рецептора LT, являются более эффективными при слабых или умеренных симптомах, чем при тяжелых симптомах. Также известно, что существуют некоторые пациенты со слабыми или умеренными симптомами, для которых такое средство неэффективно.

С другой стороны, имеются сообщения, что лиганды для недавно клонированного рецептора cysLT₂ представляют собой LTC₄, LTD₄ и LTE ₄, и рецептор cysLT₂ экспрессируется в гладких мышцах бронхов, подобно рецептору CysLT₁ (J. Biol. Chem., 275, 30531-30536, 2000, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 164, 2098-2101, 2001). Однако функции и роль рецептора cysLT ₂ в патологических состояниях еще не выяснены.

Поэтому, исходя из того, что рецептор cysLT₂, также как и рецептор cysLT₁, участвует в сокращении гладких мышц бронхов, воспалении дыхательных путей, реактивном заболевании дыхательных путей и секреции слизи в дыхательных путях, путем антагонистического действия на рецептор cysLT₂, представляется возможным получить лекарственное средство для лечения респираторных заболеваний, которое является более полезным, чем существующие антагонисты рецептора LT. Например, ожидается, что такое средство будет проявлять эффективность у пациентов с более тяжелыми случаями бронхиальной астмы и у пациентов, не реагирующих на существующий антагонист рецептора LT. Более того, также сообщалось о том, что помимо гладких мышц бронхов рецептор cysLT₂ экспрессируется в сердце, головном мозге и лейкоцитах периферической крови и т.п. (J. Biol. Chem., 275, 30531-30536, 2000). Поэтому антагонисты рецептора cysLT₂, как ожидается, должны представлять собой средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний центральной нервной системы и воспалительных заболеваний.

В публикации Molecular Pharmacology (United States), 2000, 58, p.1601-1608 , раскрывается, что соединение формулы (A)

обладает антагонистическим действием как в отношении cysLT₁, так и cysLT₂.

А в публикации JP9-169712 раскрывается, что производное бензойной кислоты формулы (B)

где R^1B представляет собой водород, алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или замещенный фенил; каждый из P^B и Q^B представляет собой кислород, серу или связь; X^B представляет собой кислород, серу или -CONH-; T^B представляет собой этилен, кислород, серу или связь; Y^B представляет собой -COOH, -NHSO ₂R^3B или CONHSO₂R^3B; Z ^B представляет собой -COOH, COR^4B, -CO(CH ₂)_pBCO₂H, -O(CH₂) _pBCO₂H, -S(CH₂)_pBCO ₂H, NO₂, -CONHW^BCO₂H или NHW^BCO₂H; mB представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 6; и nB представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4,

проявляет антагонистическое действие в отношении лейкотриенов, являющееся эффективным для лечения респираторных заболеваний, и что оно обладает антагонистическим действием как в отношении рецепторов cysLT_1, так и в отношении рецепторов cysLT₂.

Также в программе 98th American Thoracic Society (2002, D38, F4) описано, что DUO-LT, который представляет собой соединение, клинической мишенью которого являются ишемические заболевания и воспалительные заболевания, обладает антагонистическим действием как в отношении рецептора cysLT₁, так и в отношении рецепторов cysLT₂.

В описании WO 2004/052839 раскрывается, что соединение формулы (C)

где все символы имеют значение, определенное в описании этого документа, обладает антагонистическим действием в отношении рецепторов cysLT₂, и это соединение является полезным для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и т.п.

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Как описано выше, те антагонисты рецепторов LT, которые имеются на рынке, как известно, воздействуют на слабые или умеренные симптомы бронхиальной астмы, и известно, что существуют некоторые пациенты со слабыми или умеренными симптомами, которые не реагируют на такие средства, для которых такое средство неэффективно. Поэтому существовала потребность в лекарственных средствах для лечения респираторных заболеваний, обладающих более высокой эффективностью, чем у существующих средств.

Подробное описание настоящего изобретения

Для решения указанных задач авторы данного изобретения провели большую исследовательскую работу, и было обнаружено, что соединение формулы (I), обладающее антагонистическим действием в отношении рецептора cysLT₂, является полезным в качестве средства для лечения респираторных заболеваний, что привело к созданию данного изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к

[1] соединению формулы (I)

[где R¹ и R², каждый независимо, представляет собой кислотную группу, которая может быть защищена, D и E, каждый независимо, представляет собой связь или спейсерную группу, состоящую из 1-8 атома(атомов) в основной цепи, R³ представляет собой заместитель, кольцо A представляет собой циклическую группу, которая может содержать дополнительно один или несколько заместителей, кольцо B представляет собой циклическую группу, которая может содержать дополнительно один или несколько заместителей, Y и Z, каждый независимо, представляет собой атом углерода или атом азота, и

представляет собой простую связь или двойную связь (при условии, что Y и/или Z представляет/представляют собой атом(ы) азота, связь представляет собой простую связь)], его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство,

[2] соединению по указанному выше абзацу [1], где

представляет собой 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазиновое, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиазиновое, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалиновое, 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновое, 1,2-дигидрохинолиновое, 4H-1,4-бензоксазиновое, 4H-1,4-бензотиазиновое, хинолиновое, изохинолиновое, хиноксалиновое, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое, циннолиновое, фталазиновое, 4(1H)-хинолиноновое, 3,4-дигидро-2(1H)-хинолиноновое, 2(1H)-хинолиноновое, 1H-индольное или индолиновое кольцо,

[3] соединению по указанному выше абзацу [1], где R³ представляет собой

(где кольцо 1 представляет собой циклическую группу, которая может содержать заместитель(заместители), V представляет собой связь или спейсерную группу, содержащую 1-8 атом(ов) в основной цепи, кольцо 2 представляет собой циклическую группу, которая может содержать заместитель(заместители), и W представляет собой связь или спейсерную группу, содержащую 1-8 атом(ов) в основной цепи),

[4] соединению по указанному выше абзацу [1], где кислотная группа, представленная R¹ и R², каждая независимо, представляет собой -COOR ^A (где R^A представляет собой водород или C1-8 алкил), -CONR^BSO₂R^C (где R ^B представляет собой водород или C1-8 алкил, R^C представляет собой C1-8 углеводород), -SO₂NR ^BCOR^C

(где все символы имеют указанное выше значение),

[5] соединению по указанному выше абзацу [1], которое представляет собой соединение формулы (I-X)

(где R³⁰ представляет собой водород или заместитель, m представляет собой 0 или целое число, имеющее значение от 1 до 4, L представляет собой атом азота, атом кислорода, атом серы, который может быть окислен, атом углерода или связь, а другие символы имеют значения, указанные в пунктах 1 и 3, и две смежные связи одновременно не означают двойную связь),

[6] соединению по указанному выше абзацу [3] или [5], где V представляет собой двухвалентную группу, включающую комбинацию из 1-4 членов, выбранных из -CH₂-, необязательно содержащего 1-2 заместителя, -CH=CH-, необязательно содержащего 1-2 заместителя, -C C-, -NH-, необязательно содержащего заместитель, -CO-, -O-, -S-, -SO- и SO₂-,

[7] соединению по указанному выше абзацу [3] или [5], где -D-R¹ представляет собой -CO-(CH₂)₂-R¹, -CO-(CH ₂)₃-R¹, -CO-(CH₂) ₄-R¹ или C1-4 алкилен-R¹,

[8] соединению по указанному выше абзацу [3] или [5], где E представляет собой связь или C1-4 алкилен,

[9] соединению по указанному выше абзацу [3] или [5], где V представляет собой

[10] соединению по указанному выше абзацу [1], выбранному из следующей группы:

(1) 4-(3-карбоксипропил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)-амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(2) 4-(3-карбоксипропил)-8-({(2E)-3-[4-(4-фенилбутил)-фенил]-2-пропеноил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(3) 4-[8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]бутановая кислота,

(4) 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензил]-амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(5) 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)-фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(6) 4-(3-карбоксипропил)-8-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]-этил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(7) (2S)-4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)-бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(8) (2R)-4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)-бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(9) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[2-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)этокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(10) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(5-фенилпентил)окси]-бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(11) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(7-фенилгептил)окси]-бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(12) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(4-метилпентил)окси]-бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(13) 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-феноксибутокси)-бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(14) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(15) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(4-фторфенил)бутокси]-бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(16) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2-метилфенокси)-бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(17) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2-фторфенокси)-бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(18) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2-хлорфенокси)-бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(19) 4-(3-карбоксипропил)-8-[(4-{4-[2-(трифторметил)-фенокси]бутокси}бензоил)амино]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(20) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(2-метилфенокси)-пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(21) 4-(2-({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота,

(22) 4-(2-{[(метилсульфонил)амино]карбонил}-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота,

(23) 4-(2-{[(бензилсульфонил)амино]карбонил}-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота,

(24) 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(4-феноксибутокси)-фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(25) 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илметокси)фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(26) 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(27) 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[(5-феноксипентил)-окси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(28) 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[4-(4-метоксифенокси)бутокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(29) 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(4-фторфенокси)-пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(30) 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(3-феноксипропокси)-фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(31) 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(2-хлорфенокси)-пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(32) 4-(3-карбоксипропил)-8-{2-[4-(4-феноксибутокси)-фенил]этил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

(33) 4-[8-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этил}-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]бутановая кислота,

(34) 4-[8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-2-(1Н-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]бутановая кислота,

(35) 4-(2-(5-oксo-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота,

(36) 4-(2-(5-oксo-4,5-дигидро-1,2,4-oксaдиазол-3-ил)-8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота,

(37) 4-oксo-4-(8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-2-(1Н-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота и

(38) 4-(3-карбоксипропил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензил)-окси)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота,

[11] фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), описанное в пункте [1] выше, или его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство,

[12] фармацевтической композиции по указанному выше абзацу [11], которая представляет собой средство для профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного cysLT₂,

[13] фармацевтической композиции по указанному выше абзацу [12], где заболевание, опосредованное cysLT₂, представляет собой респираторное заболевание,

[14] фармацевтической композиции по указанному выше абзацу [13], где респираторное заболевание представляет собой астму или хроническую обструктивную болезнь легких,

[15] лекарственному средству, включающему соединение формулы (I), описанное в абзаце [1] выше, его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство и одно или несколько веществ, выбранных из антагониста рецептора cysLT ₁, стероидного средства, антигистаминного средства, ингибитора фосфодиэстеразы 4, ингибитора эластазы, антихолинергического средства и симпатомиметического средства,

[16] способу профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных cysLT₂, отличающемуся тем, что млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы (I), описанного в абзаце [1] выше, его N-оксида, его соли, его сольвата или его пролекарства,

[17] способу профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных cysLT₂, отличающемуся тем, что млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы (I), описанного в абзаце [1] выше, его N-оксида, его соли, его сольвата или его пролекарства в сочетании с антагонистом рецептора cysLT₁ , стероидным средством, антигистаминным средством, ингибитором фосфодиэстеразы 4, ингибитором эластазы, антихолинергическим средством и/или симпатомиметическим средством, и

[18] применению соединения формулы (I), описанного в абзаце [1] выше, для получения средства для профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного cysLT₂.

В настоящем описании циклическая группа в циклической группе, необязательно содержащей заместитель(заместители), представленной кольцом A, представляет собой C3-15 карбоциклическое кольцо или 3-15-членное моно-, би- или три-циклическое, частично или полностью насыщенное ароматическое гетероциклическое кольцо, включающее 1-5 гетероатом(ов), выбранных из кислорода, азота и/или серы.

В настоящем изобретении C3-15 карбоциклическое кольцо включает, C3-15 моно-, би- или три-циклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, которое может быть частично или полностью насыщенным, спиро бициклическое карбоциклическое кольцо и связанное мостиковой связью карбоциклическое кольцо, например, циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, циклооктановое, циклононановое, циклодекановое, циклоундекановое, циклододекановое, циклотридекановое, циклотетрадекановое, циклопентадекановое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклогептеновое, циклооктеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, циклогептадиеновое, циклооктадиеновое, бензольное, пенталеновое, пергидропенталеновое, азуленовое, пергидроазуленовое, инденовое, пергидроинденовое, индановое, нафталиновое, дигидронафталиновое, тетрагидронафталиновое, пергидронафталиновое, гепталеновое, пергидрогепталеновое, бифениленовое, as-индаценовое, втор-индаценовое, аценафтиленовое, аценафтеновое, флуореновое, феналеновое, фенантреновое, антраценовое, спиро[4.4]нонановое, спиро[4.5]декановое, спиро[5.5]ундекановое, бицикло[2.2.1]гептановое, бицикло[2.2.1]гепт-2-еновое, бицикло[3.1.1]гептановое, бицикло[3.1.1]гепт-2-еновое, бицикло[2.2.2]октановое, бицикло[2.2.2]окт-2-еновое, адамантановое или норадамантановое кольцо и т.п.

В настоящем изобретении 3-15-членное моно-, би- или три-циклическое, частично или полностью насыщенное, ароматическое гетероциклическое кольцо, включающее 1-5 гетероатом(ов), выбранных из кислорода, азота и/или серы, включает, например, пиррольное, имидазольное, триазольное, тетразольное, пиразольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, азепиновое, диазепиновое, фурановое, пирановое, оксепиновое, тиофеновое, тиопирановое, тиепиновое, оксазольное, изоксазольное, тиазольное, изотиазольное, фуразановое, оксадиазольное, оксазиновое, оксадиазиновое, оксазепиновое, оксадиазепиновое, тиадиазольное, тиазиновое, тиадиазиновое, тиазепиновое, тиадиазепиновое, индольное, изоиндольное, индолизиновое, бензофурановое, изобензофурановое, бензотиофеновое, изобензотиофеновое, дитианафталиновое, индазольное, хинолиновое, изохинолиновое, хинолизиновое, пуриновое, фталазиновое, птеридиновое, нафтиридиновое, хиноксалиновое, хиназолиновое, циннолиновое, бензоксазольное, бензотиазольное, бензимидазольное, хроменовое, бензоксепиновое, бензоксазепиновое, бензоксадиазепиновое, бензотиепиновое, бензотиазепиновое, бензотиадиазепиновое, бензазепиновое, бензодиазепиновое, бензофуразановое, бензотиадиазольное, бензотриазольное, карбазольное, -карболиновое, акридиновое, феназиновое, дибензофурановое, ксантеновое, дибензотиофеновое, фенотиазиновое, феноксазиновое, феноксатииновое, тиантреновое, фенантридиновое, фенантролиновое, пиримидиновое, пиразолoпиридиновое, азиридиновое, азетидиновое, пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, триазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидроазепиновое, тетрагидроазепиновое, пергидроазепиновое, дигидродиазепиновое, тетрагидродиазепиновое, пергидродиазепиновое, оксирановое, оксетановое, дигидрофурановое, тетрагидрофурановое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидрооксепиновое, тетрагидрооксепиновое, пергидрооксепиновое, тиирановое, тиетановое, дигидротиофеновое, тетрагидротиофеновое, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидротиепиновое, тетрагидротиепиновое, пергидротиепиновое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидиновое), дигидроизоксазольное, тетрагидроизоксазольное (изоксазолидиновое), дигидротиазольное, тетрагидротиазольное (тиазолидиновое), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидиновое), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое, дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидиновое), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидрооксазепиновое, тетрагидрооксазепиновое, пергидрооксазепиновое, дигидрооксадиазепиновое, тетрагидрооксадиазепиновое, пергидрооксадиазепиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидиновое), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, дигидротиазепиновое, тетрагидротиазепиновое, пергидротиазепиновое, дигидротиадиазепиновое, тетрагидротиадиазепиновое, пергидротиадиазепиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, индолиновое, изоиндолиновое, дигидробензофурановое, пергидробензофурановое, дигидроизобензофурановое, пергидроизобензофурановое, дигидробензотиофеновое, пергидробензотиофеновое, дигидроизобензотиофеновое, пергидроизобензотиофеновое, дигидроиндазольное, пергидроиндазольное, дигидрохинолиновое, тетрагидрохинолиновое, пергидрохинолиновое, дигидроизохинолиновое, тетрагидроизохинолиновое, пергидроизохинолиновое, дигидрофталазиновое, тетрагидрофталазиновое, пергидрофталазиновое, дигидронафтиридиновое, тетрагидронафтиридиновое, пергидронафтиридиновое, дигидрохиноксалиновое, тетрагидрохиноксалиновое, пергидрохиноксалиновое, дигидрохиназолиновое, тетрагидрохиназолиновое, пергидрохиназолиновое, дигидроциннолиновое, тетрагидроциннолиновое, пергидроциннолиновое, бензоксатиановое, дигидробензоксазиновое, дигидробензотиазиновое, пиразиноморфолиновое, дигидробензоксазольное, пергидробензоксазольное, дигидробензотиазольное, пергидробензотиазольное, дигидробензимидазольное, пергидробензимидазольное, дигидробензазепиновое, тетрагидробензазепиновое, дигидробензодиазепиновое, тетрагидробензодиазепиновое, бензодиоксепановое, дигидробензоксазепиновое, тетрагидробензоксазепиновое, дигидрокарбазольное, тетрагидрокарбазольное, пергидрокарбазольное, дигидроакридиновое, тетрагидроакридиновое, пергидроакридиновое, дигидродибензофурановое, дигидродибензотиофеновое, тетрагидродибензофурановое, тетрагидродибензотиофеновое, пергидродибензофурановое, пергидродибензотиофеновое, диоксолановое, диоксановое, дитиолановое, дитиановое, диоксаиндановое, бензодиоксановое, хромановое, бензодитиолановое, бензодитиановое, азаспиро[4.4]нонановое, оксазаспиро[4.4]нонановое, диоксаспиро[4.4]нонановое, азаспиро[4.5]декановое, тиаспиро[4.5]декановое, дитиаспиро[4.5]декановое, диоксаспиро[4.5]декановое, оксазаспиро[4.5]декановое, азаспиро[5.5]ундекановое, оксаспиро[5.5]ундекановое, диоксаспиро[5.5]ундекановое, азабицикло[2.2.1]гептановое, оксабицикло[2.2.1]гептановое, азабицикло[3.1.1]гептановое, азабицикло[3.2.1]октановое, оксабицикло[3.2.1]октановое, азабицикло[2.2.2]октановое, диазабицикло[2.2.2]октановое, тетрагидро- -карболиновое, гексагидроазепинoиндольное, оксазаспиро[2.5]октановое, гексагидроазепинoиндазольное, гексагидропиразолoпиридоазепиновое, тетрагидропиразолoизохинолиновое или тетрагидропиразолoнафтиридиновое кольцо и т.п.

В настоящем изобретении заместитель" в циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители)", представленной кольцом A, включает, например, (1) алкил, который может содержать заместитель(заместители), (2) алкенил, который может содержать заместитель(заместители), (3) алкинил, который может содержать заместитель(заместители), (4) карбоциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), (5) гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), (6) гидрокси, который может быть защищен, (7) меркапто, который может быть защищен, (8) амино, который может быть защищен, (9) карбамоил, который может содержать заместитель(заместители), (10) сульфамоил, который может содержать заместитель(заместители), (11) карбокси, (12) алкоксикарбонил (например, C1-6 алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), (13) сульфо, (14) сульфино, (15) фосфоно, (16) нитро, (17) циано, (18) амидино, (19) имино, (20) дигидробороно, (21) галоген (например, фтор, хлор, бром, иод и т.п.), (22) алкилсульфинил (например, C1-4 алкилсульфинил, такой как метилсульфинил, этилсульфинил и т.п.), (23) ароматическое кольцо-сульфинил (например, C6-10 ароматическое кольцо-сульфинил, такой как фенилсульфинил и т.п.), (24) алкилсульфонил (например, C1-4 алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.), (25) ароматическое кольцо-сульфонил (например, C6-10 ароматическое кольцо-сульфонил, такой как фенилсульфонил и т.п.), (26) ацил, (27) оксо, (28) тиоксо, (29) (C1-6 алкоксиимино)метил (например, (метоксиимино)метил и т.п.), (30) формил и т.п., и 1-5 из таких заместителей могут находиться в положении, являющимся приемлемым.

Алкил в (1) алкиле, который может содержать заместитель(заместители)", как заместитель, включает линейный или разветвленный C1-20 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, айкозил и т.п.

В настоящем изобретении заместитель алкила включает, например, гидрокси, амино, карбокси, нитро, азидо, моно- или ди-C1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.п.), N-ароматическое кольцо-амино (например, N-фениламино и т.п.), N-ароматическое кольцо-N-алкиламино (например, N-фенил-N-метиламино, N-фенил-N-этиламино, N-фенил-N-пропиламино, N-фенил-N-бутиламино, N-фенил-N-пентиламино, N-фенил-N-гексиламино и т.п.), ациламино, N-ацил-N-алкиламино, C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, гексилокси и т.п.), C3-7 циклоалкил-C1-6 алкокси (например, циклогексилметилокси, циклопентилэтилокси и т.п.), C3-7 циклоалкилокси (например, циклогексилокси и т.п.), C7-15 аралкилокси (например, бензилокси, фенетилокси, фенилпропилокси, нафтилметилокси, нафтилэтилокси и т.п.), фенокси, C1-6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), C1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси и т.п.), C1-4 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п.), галоген (фтор, хлор, бром, иод), алкилсульфонил (например, C1-4 алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.), ароматическое кольцо-сульфонил (например, C6-10 ароматическое кольцо-сульфонил, такой как фенилсульфонил и т.п.), ацил, формил, карбоциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители) и т.п., и 1-4 из таких заместителей могут находиться в положении, являющимся приемлемым.

В настоящем изобретении ацил в ациле, ациламино и N-ацил-N-алкиламино имеет то же значение, что и (26) ацил", как заместитель, описанный ниже. И алкил" в N-ацил-N-алкиламино включает например, линейный или разветвленный C1-20 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, айкозил и т.п.

И карбоциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), и гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), имеют то же значение, что и (4) карбоциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители)", и (5) гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители)", соответственно.

Алкинил в (3) алкиниле, который может содержать заместитель(заместители)", как заместитель, включает например, линейный или разветвленный C2-20 алкинил, такой как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. В настоящем изобретении заместитель алкинила имеет то же значение, что и заместитель в указанном выше алкиле, который может содержать заместитель(заместители)".

Карбоциклическое кольцо в (4) карбоциклическом кольце, которое может содержать заместитель(заместители)", как заместитель, имеет то же значение, что и C3-15 карбоциклическое кольцо в циклической группе в циклическом кольце, которое может содержать заместитель(заместители)."

Карбоциклическое кольцо в (4) карбоциклическом кольце, которое может содержать заместитель(заместители)", как заместитель, имеет то же значение, что и C3-15 карбоциклическое кольцо в циклической группе в циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители)", представленной описанным выше кольцом A. В настоящем изобретении заместитель карбоциклического кольца включает, например, C1-8 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.), C2-8 алкенил (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил и т.п.), C2-8 алкинил (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил и т.п.), гидрокси, C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п.), C1-6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), C1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси и т.п.), меркапто, C1-6 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, гексилтио и т.п.), амино, моно- или ди-C1-4 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.п.), галоген (фтор, хлор, бром, иод), тригалогенметил (например, трифторметил и т.п.), тригалогенметокси (например, трифторметокси и т.п.), тригалогенметилтио (например, трифторметилтио и т.п.), дигалогенметокси (например, дифторметокси и т.п.), дигалогенметилтио (например, дифторметилтио и т.п.), циано, нитро, карбокси, циклическую группу, которая может содержать заместитель(заместители), где циклическая группа имеет то же значение, что и циклическая группа в циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители)", представленной описанным выше кольцом A, и заместитель включает, например, C1-8 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.), C2-8 алкенил (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил и т.п.), C2-8 алкинил (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил и т.п.), гидрокси, C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п.), C1-6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), C1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси и т.п.), меркапто, C1-6 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, гексилтио и т.п.), амино, моно- или ди-C1-4 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.п.), галоген (фтор, хлор, бром, иод), тригалогенметил (например, трифторметил и т.п.), тригалогенметокси (например, трифторметокси и т.п.), тригалогенметилтио (например, трифторметилтио и т.п.), дигалогенметокси (например, дифторметокси и т.п.), дигалогенметилтио (например, дифторметилтио и т.п.), циано, нитро, карбокси и т.п., и 1-4 из таких заместителей могут находиться в положении, являющимся приемлемым, и т.п., и 1-4 из таких заместителей могут находиться в положении, являющимся приемлемым.

Гетероциклическое кольцо в (5) гетероциклическом кольце, которое может содержать заместитель(заместители)", как заместитель, имеет то же значение, что и 3-15-членное моно-, би- или три-циклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, включающее 1-5 гетероатом(ов), выбранных из кислорода, азота и/или серы, которое может быть частично или полностью насыщенным, в циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители)", представленной кольцом A.

В настоящем изобретении заместитель гетероциклического кольца имеет то же значение, что и заместитель в описанном выше (4) карбоциклическом кольце, которое может содержать заместитель(заместители)."

Защитные группы в (6) необязательно защищенном гидрокси", (7) необязательно защищенном меркапто" и (8) необязательно защищенном амино", как заместители, включают, например, алкил, который может содержать заместитель(заместители) (он имеет то же значение, что и описанный выше (1) алкил, который может содержать заместитель(заместители)"), карбоциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители) (оно имеет то же значение, что и описанное выше (4) карбоциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители)"), гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители) (оно имеет то же значение, что и описанное выше (5) гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители)"), алкилсульфонил (например, C1-4 алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.), ароматическое кольцо-сульфонил (например, C6-10 ароматическое кольцо-сульфонил, такой как фенилсульфонил и т.п.), ацил (он имеет то же значение, что и (26) ацил, описанный ниже) и т.п.

(9) карбамоил, который может содержать заместитель(заместители)", как заместитель, включает, например, незамещенный карбамоил, N-моно-C1-4 алкилкарбамоил (например, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-бутилкарбамоил и т.п.), N,N-ди-C1-4 алкилкарбамоил (например, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил, N,N-дибутилкарбамоил и т.п.), 1-пиперидилкарбонил и т.п.

(10) сульфамоил, который может содержать заместитель(заместители)", как заместитель, включает, например, незамещенный сульфамоил, N-моно-C1-4 алкилсульфамоил (например, N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, N-пропилсульфамоил, N-изопропилсульфамоил, N-бутилсульфамоил и т.п.), N,N-ди-C1-4 алкилсульфамоил (например, N,N-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N,N-дипропилсульфамоил, N,N-дибутилсульфамоил и т.п.) и т.п.

(26) ацил", как заместитель, включает, например, алкилкарбонил, который может содержать заместитель(заместители) (где алкил, который может содержать заместитель(заместители), имеет то же значение, что и описанный выше (1) алкил, который может содержать заместитель(заместители)"), алкенилкарбонил, который может содержать заместитель(заместители) (где алкенил, который может содержать заместитель(заместители) имеет то же значение, что и описанный выше (2) алкенил, который может содержать заместитель(заместители)"), алкинилкарбонил, который может содержать заместитель(заместители) (где алкенил, который может содержать заместитель(заместители), имеет то же значение, что и описанный выше (3) алкинил, который может содержать заместитель(заместители)"), карбоциклическое кольцо-карбонил (где карбоциклическое кольцо-карбонил, который может содержать заместитель(заместители), имеет то же значение, что и описанный выше (4) карбоциклическое кольцо-карбонил, который может содержать заместитель(заместители)"), гетероциклическое кольцо-карбонил (где гетероциклическое кольцо-карбонил, который может содержать заместитель(заместители), имеет то же значение, что и описанный выше (5) гетероциклическое кольцо-карбонил, который может содержать заместитель(заместители)") и т.п.

В настоящем описании, циклическая группа, которая может содержать заместитель(заместители)", представленная кольцом B, имеет то же значение, что и циклическая группа, которая может содержать заместитель(заместители)", представленная описанным выше кольцом A.

В настоящем описании кислотная группа, которая может быть защищена", представленная R¹ и R², означает кислотную группу, которая может быть защищена защитной(защитными) группой(группами). Кислотная группа" в кислотной группе, которая может быть защищена защитной(защитными) группой(группами), включает различные виды кислот Бренстеда (Brönsted), например, карбокси (-COOH), гидроксамовую кислоту (-CONHOH), ацилцианамид (-CONHCN), сульфо (-SO₃H), сульфонамид (-SO₂NH ₂ или NR¹⁰⁰SO₃H, где R¹⁰⁰ представляет собой водород или углеводород, который может содержать заместитель(заместители) (он имеет то же значение, что и углеводородная группа, которая может содержать заместитель(заместители)" в защитной группе в кислотной группе, которая может быть защищена защитной(защитными) группой(группами), описанной(описанными)ниже)), ацилсульфонамид (-CONHSO₂R¹⁰⁰ или SO ₂NHCOR¹⁰⁰, где R¹⁰⁰ имеет указанное выше значение), фосфоно (-P(=O)(OH)₂), фосфинико (=P(=O)OH), амино(гидрокси)фосфорил (-P(=O)(OH)(NH₂)), фенол (-C ₆H₄OH) или гетероциклический кольцевой остаток, включающий депротонируемый атом водорода. Кислота Бренстеда" представляет собой вещество, которое отдает ион водорода другому веществу. Гетероциклический кольцевой остаток, включающий депротонируемый атом водорода" включает, например,

Защитная группа" в кислотной группе, которая может быть защищена защитной(защитными) группой(группами) включает, например, углеводород, который может содержать заместитель(заместители), C1-6 алкокси, необязательно защищенный амино, 1-пиперидинил или 4-морфолинил и т.п.

Углеводородная" группа в углеводороде, который может содержать заместитель(заместители)", включает, например, C1-15 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил и т.п.; C3-8 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.; C2-10 алкенил, такой как винил, аллил, 2-метилаллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-октенил и т.п.; C2-10 алкинил, такой как этинил, 2-пропинил, 3-гексинил и т.п.; C3-10 циклоалкенил, такой как циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил и т.п.; C6-14 арил, такой как фенил, нафтил и т.п.; C7-16 аралкил, такой как бензил, фенилэтил и т.п.; (C3-8 циклоалкил)-(C1-4 алкил), такой как циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, 1-метил-1-циклогексилметил и т.п.

В качестве заместителя углеводородная группа, которая может содержать заместитель(заместители)", включает, например, (1) нитро, (2) гидрокси, (3) оксо, (4) тиоксо, (5) циано, (6) карбамоил, (7) аминокарбонил, замещенный C1-8 углеводородом и т.п., такой как N-бутиламинокарбонил, N-циклогексилметиламинокарбонил, N-бутил-N-циклогексилметиламинокарбонил, N-циклогексиламинокарбонил, фениламинокарбонил, (8) карбокси, (9) C1-4 алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п., (10) сульфо, (11) галоген, такой как фтор, хлор, бром, иод и т.п., (12) C1-4 низший алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п., (13) фенокси, (14) галогенoфенокси, такой как о-, м- или п-хлорфенокси, о-, м- или п-бромфенокси, (15) C1-4 низший алкилтио, такой как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, трет-бутилтио и т.п., (16) фенилтио, (17) C1-4 низший алкилсульфинил, такой как метилсульфинил, этилсульфинил и т.п., (18) C1-4 низший алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил и т.п., (19) амино, (20) C1-6 низший ациламино, такой как ацетиламино, пропиониламино и т.п., (21) первичный или вторичный амино, замещенный углеводородной группой, такой как метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, диметиламино, диэтиламино, циклогексиламино, 1-карбамоил-2-циклогексилэтиламино, N-бутил-N-циклогексилметиламино, фениламино (где указанная "углеводородная группа" имеет то же значение, что и описанная выше углеводородная группа", и может быть замещена оксо, амино, карбамоилом и т.п.), (22) C1-4 низший ацил, такой как формил, ацетил и т.п., (23) бензоил, (24) 5-6-членное гетероциклическое кольцо, включающее 1-4 гетероатом(а), выбранных из кислорода, серы, азота и т.п., помимо атома углерода, которое может содержать 1-4 заместителя, выбранных из 1-4 заместителя(заместителей), выбранных из (a) галогена, такого как бром, хлор, фтор и т.п., (b) углеводородной группы, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бензил, циклогексил, циклогексилметил, циклогексилэтил, который может быть замещен оксо, гидрокси и т.п., где углеводородная группа имеет то же значение, что и описанная выше углеводородная группа , (c) галогенфенокси, такого как о-, м- или п-хлорфенокси, о-, м- или п-бромфенокси и т.п., и (d) оксо и т.п., например, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 4-тетрагидропиранил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1,2,3- или 1,2,4-триазолил, 1H- или 2H-тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидил, 3- или 4-пиридазинил, хинолил, изохинолил, индолил и т.п., (25) C1-10 галогеналкил, такой как дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трихлорэтил и т.п., (26) гидроксиимино, или (27) алкилоксиимино, такой как метилоксиимино, этилоксиимино и т.п.

Углеводородная группа, которая может содержать заместитель(заместители)", может иметь 1-5 заместителей, выбранных из указанных выше (1) - (27), и когда углеводородная группа" представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил или аралкил, она может иметь 1-4 заместителя, выбранных из низшего алкила, содержащего 1-4 атома углерода, такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.п., и также, когда она имеет более одного заместителя, эти заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Защитная группа для амино в амино, который может быть защищен", как защитная группа" в кислотной группе, которая может быть защищена защитной группой, включает, например, углеводород, который может содержать заместитель(заместители)", как описано выше.

C1-6 алкокси" в качестве защитной группы в кислотной группе, которая может быть защищена защитной группой(группами) включает, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п.

Кислотная группа, которая может быть защищена", представленная R¹ и R², включает, например, сложноэфирную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п., амидную группу, такую как карбамоил и т.п.

Необязательно защищенная кислотная группа", представленная R¹ и R², включает, например, сложноэфирные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п., амидные группы, такие как карбамоил и т.п.

В настоящем описании, спейсерная группа, состоящая из 1-8 атомов в основной цепи", представленная D и E, означает промежуток из расположенных последовательно 1-8 атомов. Здесь число атомов в основной цепи" рассчитывают так, чтобы это число атомов в основной цепи было минимальным. Указанная спейсерная группа, состоящая из 1-8 атомов в основной цепи", включает, например, двухвалентный радикал, состоящий из 1-8 членов, выбранных из -CH₂-, который может содержать 1-2 заместителя, -CH=CH-, который может содержать 1-2 заместителя, -C C-, -NH-, который может содержать заместитель, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-. В настоящем описании заместитель метилена и атома азота имеет то же значение, что и заместитель" в циклическом кольце, которое может содержать заместитель, представленом описанным выше кольцом A, конкретно, например, -CR¹⁰¹R¹⁰²-, -(CR¹⁰¹ R¹⁰²)₂-, -(CR¹⁰¹R¹⁰² )₃-, -(CR¹⁰¹R¹⁰²)₄ -, -CO(CR¹⁰¹R¹⁰²)₂-, -CO(CR ¹⁰¹R¹⁰²)₃-, -CO(CR¹⁰¹R ¹⁰²)₄-, -NR¹⁰³-, -CO-, -O-, -S-, -NR¹⁰³CO-, -CONR¹⁰³-, -NR¹⁰³ COCR¹⁰¹R¹⁰²-, -CONR¹⁰³CR ¹⁰¹R¹⁰²-, -C(R¹⁰¹)=C(R¹⁰² )-, -C C- (где R¹⁰¹ - R¹⁰³ представляют собой атом водорода или заместитель, имеющий то же значение, что и заместитель" в циклической группе, которая может содержать заместитель, представленной описанным выше кольцом A), и т.п.

В настоящем описании, заместитель", представленный R³, включает, например, (1) алкил, который может содержать заместитель(заместители), (2) алкенил, который может содержать заместитель(заместители), (3) алкинил, который может содержать заместитель(заместители), (4) карбоциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), (5) гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), (6) гидрокси, который может быть защищен, (7) меркапто, который может быть защищен, (8) амино, который может быть защищен, (9) карбамоил, который может содержать заместитель(заместители), (10) сульфамоил, который может содержать заместитель(заместители), (11) карбокси, (12) алкоксикарбонил (например, C1-6 алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), (13) сульфо, (14) сульфино, (15) фосфоно, (16) нитро, (17) циано, (18) амидино, (19) имино, (20) дигидробороно, (21) галоген (например, фтор хлор, бром, иод и т.п.), (22) алкилсульфинил (например, C1-4 алкилсульфинил, такой как метилсульфинил, этилсульфинил и т.п.), (23) ароматическое кольцо-сульфинил (например, C6-10 ароматическое кольцо-сульфинил, такой как фенилсульфонил), (24) алкилсульфонил (например, C1-4 алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.), (25) ароматическое кольцо-сульфонил (например, C6-10 ароматическое кольцо-сульфонил, такой как фенилсульфонил и т.п.), (26) ацил, (27) оксо, (28) тиоксо, (29) (C1-6 алкоксиимино)метил (например, (метоксиимино)метил и т.п.), (30) формил,

(31)

(где кольцо 1 представляет собой циклическую группу, которая может содержать заместитель(заместители), и V представляет собой связь или спейсерную группу, состоящую из 1-8 атомов в основной цепи) и т.п.

В качестве заместителя", представленного R³, (1) алкил, который может содержать заместитель(заместители), (2) алкенил, который может содержать заместитель(заместители), (3) алкинил, который может содержать заместитель(заместители), (4) карбоциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), (5) гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), (6) гидрокси, который может быть защищен, (7) меркапто, который может быть защищен, (8) амино, который может быть защищен, (9) карбамоил, который может содержать заместитель(заместители), (10) сульфамоил, который может содержать заместитель(заместители), и (26) ацил имеют те же значения, которые указаны для заместителя" в циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители), представленной описанным выше кольцом A.

В настоящем описании, циклическая группа" в циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители), представленная кольцом 1, имеет то же значение, что и циклическая группа" в циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители), представленной кольцом A.

В настоящем описании, заместитель" в циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители), представленной кольцом 1, включает, например, (1) алкил, который может содержать заместитель(заместители), (2) алкенил, который может содержать заместитель(заместители), (3) алкинил, который может содержать заместитель(заместители), (4) карбоциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), (5) гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), (6) гидрокси, который может быть защищен, (7) меркапто, который может быть защищен, (8) амино, который может быть защищен, (9) карбамоил, который может содержать заместитель(заместители), (10) сульфамоил, который может содержать заместитель(заместители), (11) карбокси, (12) алкоксикарбонил (например, C1-6 алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), (13) сульфо, (14) сульфино, (15) фосфоно, (16) нитро, (17) циано, (18) амидино, (19) имино, (20) дигидробороно, (21) атом галогена (например, фтор, хлор, бром, иод и т.п.), (22) алкилсульфинил (например, C1-4 алкилсульфинил, такой как метилсульфинил, этилсульфинил и т.п.), (23) ароматическое кольцо-сульфинил (например, C6-10 ароматическое кольцо-сульфинил, такой как фенилсульфинил), (24) алкилсульфонил (например, C1-4 алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.), (25) ароматическое кольцо-сульфонил (например, C6-10 ароматическое кольцо-сульфонил, такой как фенилсульфонил), (26) ацил, (27) оксо, (28) тиоксо, (29) (C1-6 алкоксиимино)метил (например, (метоксиимино)метил и т.п.), (30) формил, (31)

(где кольцо 2 представляет собой циклическую группу, которая может содержать заместитель(заместители), W представляет собой связь или спейсерную группу, состоящую из 1-8 атомов в основной цепи) и т.п., и 1-5 из таких заместителей могут находиться в положении, являющимся приемлемым.

В настоящем описании, в качестве заместителя" в циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители), представленной кольцом 1, (1) алкил, который может содержать заместитель(заместители), (2) алкенил, который может содержать заместитель(заместители), (3) алкинил, который может содержать заместитель(заместители), (4) карбоциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), (5) гетероциклическое кольцо, которое может содержать заместитель(заместители), (6) гидрокси, который может быть защищен, (7) меркапто, который может быть защищен, (8) амино, который может быть защищен, (9) карбамоил, который может содержать заместитель(заместители), (10) сульфамоил, который может содержать заместитель(заместители), и (26) ацил имеют те же значения, что и заместитель" в циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители), представленной описанным выше кольцом A.

В настоящем описании циклическая группа" в циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители), представленной кольцом 2, имеет то же значение, что и циклическая группа" в описанной выше циклической группе, необязательно содержащей заместитель(заместители).

В настоящем описании, циклическая группа" в циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители), представленной кольцом 2, имеет то же значение, что и циклическая группа" в описанной выше циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители), представленной кольцом A.

В настоящем описании, заместитель" в циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители), представленной кольцом 2, имеет то же значение, что и заместитель" в описанной выше циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители), представленной кольцом A.

В настоящем описании спейсерная группа, состоящая из 1-8 атомов в основной цепи", представленная V, имеет то же значение, что и спейсерная группа, состоящая из 1-8 атомов в основной цепи", представленная описанными выше D и E.

В настоящем описании спейсерная группа, состоящая из 1-8 атомов в основной цепи", представленная W, имеет то же значение, что и спейсерная группа, состоящая из 1-8 атомов в основной цепи", представленная описанными выше D и E.

В настоящем описании необязательно окисленный атом серы", представленный L, означает -S-, -S(O)- и -SO₂.

Кольцо A, предпочтительно, представляет собой C3-15 моноциклическое ароматическое карбоциклическое кольцо или частично или полностью насыщенное такое кольцо, или 3-15-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, включающее 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы, которое может быть частично или полностью насыщенным, более предпочтительно, C3-8 моноциклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, или частично или полностью насыщенное такое кольцо, и еще более предпочтительно - циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, циклооктановое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклогептеновое, циклооктеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, циклогептадиеновое, циклооктадиеновое или бензольное кольцо.

Кольцо B, предпочтительно, представляет собой C3-15 моноциклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, частично или полностью насыщенное, или 3-15-членное моноциклическое ароматическое гетерокольцо, включающее 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы, которое может быть частично или полностью насыщенным, более предпочтительно, 3-8-членное моноциклическое ароматическое гетерокольцо, включающее 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и/или серы, которое может быть частично или полностью насыщенным, еще более предпочтительно, пиррольное, имидазольное, триазольное, тетразольное, пиразольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, азепиновое, диазепиновое, фурановое, пирановое, оксепиновое, тиофеновое, тиопирановое, тиепиновое, оксазольное, изоксазольное, тиазольное, изотиазольное, фуразановое, оксадиазольное, оксазиновое, оксадиазиновое, оксазепиновое, оксадиазепиновое, тиадиазольное, тиазиновое, тиадиазиновое, тиазепиновое, тиадиазепиновое, азиридиновое, азетидиновое, пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, триазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидроазепиновое, тетрагидроазепиновое, пергидроазепиновое, дигидродиазепиновое, тетрагидродиазепиновое, пергидродиазепиновое, оксирановое, оксетановое, дигидрофурановое, тетрагидрофурановое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидрооксепиновое, тетрагидрооксепиновое, пергидрооксепиновое, тиирановое, тиетановое, дигидротиофеновое, тетрагидротиофеновое, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидротиепиновое, тетрагидротиепиновое, пергидротиепиновое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидиновое), дигидроизоксазольное, тетрагидроизоксазольное (изоксазолидиновое), дигидротиазольное, тетрагидротиазол (тиазолидиновое), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидиновое), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое, дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидиновое), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидрооксазепиновое, тетрагидрооксазепиновое, пергидрооксазепиновое, дигидрооксадиазепиновое, тетрагидрооксадиазепиновое, пергидрооксадиазепиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидиновое), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, дигидротиазепиновое, тетрагидротиазепиновое, пергидротиазепиновое, дигидротиадиазепиновое, тетрагидротиадиазепиновое, пергидротиадиазепиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, диоксолановое, диоксановое, дитиолановое или дитиановое кольцо.

Y, предпочтительно, представляет собой атом углерода.

Z, предпочтительно, представляет собой атом углерода.

предпочтительно, представляет собой двойную связь.

R¹, предпочтительно, представляет собой, -COOR^A (где R^A представляет собой водород или C1-8 алкил), -CONR^BSO₂R ^C (где R^B представляет собой водород или C1-8 алкил, и R^C представляет собой C1-8 углеводород), -SO₂NR^BCOR^C (где все символы имеют указанное выше значение), -SO₂NHCOR^C (где R^C имеет указанное выше значение),

R², предпочтительно, представляет собой, -COOR^A, -CONR^BSO₂R ^C, -SO₂NR^BCOR^C (где R ^A, R^{B и} R^C имеет указанное выше значение),

и более предпочтительно -COOH, -CONHSO ₂R^C, -SO₂NHCOR^C (где все символы имеют указанное выше значение),

C1-8 алкил, представленный R^A и R^B, включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.

C1-8 углеводород, представленный R^C, включает, например, C1-8 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п., C3-8 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., C2-8 алкенил, такой как винил, аллил, 2-метилаллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-октенил и т.п., C2-8 алкинил, такой как этинил, 2-пропинил, 3-гексинил и т.п., C3-8 циклоалкенил, такой как циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и т.п., C6-8 арил, такой как фенил и т.п., C7-8 аралкил, такой как бензил, фенилэтил и т.п., (C3-8 циклоалкил)-(C1-4 алкил), такой как циклогексилметил, циклогексилэтил, циклопентилметил, 1-метил-1-циклопентилметил и т.п.

D, предпочтительно, представляет собой связь или спейсерную группу, состоящую из 1-6 атомов в основной цепи, более предпочтительно, двухвалентный радикал, включающий комбинацию из 1-6 членов, выбранных из связи, -CH₂-, который может содержать 1-2 заместителя, -NH-, который может содержать заместитель, -CO-, -O-, -S-, -SO- и -SO₂-, более предпочтительно, связь, -CO-(CH ₂)₂-, -CO-(CH₂)₃-, -CO-(CH ₂)₄-, C1-6 алкилен (например, метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен и т.п.), особенно предпочтительно, -CO-(CH₂)₂-, -CO-(CH₂)₃ -, -CO-(CH₂)₄-, C1-4 алкилен.

E, предпочтительно, представляет собой связь или спейсерную группу, состоящую из 1-5 атомов в основной цепи, более предпочтительно, двухвалентный радикал, состоящий из 1-5 членов, выбранных из связи, -CH₂-, который может содержать 1-2 заместителя, -NH-, который может содержать заместитель, -CO-, -O-, -S-, -SO- и -SO₂-, более предпочтительно, связь, -CO-(CH ₂)₂-, -CO-(CH₂)₃-, -CO-(CH ₂)₄-, C1-4 алкилен (например, метилен, этилен, пропилен, бутилен и т.п.), особенно предпочтительно, связь или C1-4 алкилен.

R³, предпочтительно, представляет собой,

(где все символы имеют указанное выше значение), более предпочтительно,

(где все символы имеют указанное выше значение).

Заместитель кольца 1, предпочтительно, представляет собой,

(где все символы имеют указанное выше значение), гидрокси, галоген, нитро, амино, C5-10 карбоциклическое кольцо, 5-10-членное гетероциклическое кольцо или C1-20 линейный или разветвленный алкил, алкенил или алкинил, в котором, необязательно, 1-3 атома углерода могут быть замещены кислородом, серой, азотом, бензольное кольцо, тиофеновое кольцо, C4-7 карбоциклическое кольцо, карбонил или карбонилокси, и он может быть дополнительно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, азидо или нитро, и более предпочтительно,

(где все символы имеют указанное выше значение), или C1-10 линейный или разветвленный алкил, алкенил или алкинил, в котором, необязательно, 1-2 атома углерода могут быть замещены кислородом, серой, бензольное кольцо, тиофеновое или C4-7 карбоциклическое кольцо, и он может быть дополнительно замещен 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, и более предпочтительно,

(где все символы имеют указанное выше значение), или C1-10 линейный или разветвленный алкил, алкенил или алкинил, в котором, необязательно, 1-2 атома углерода могут быть замещены кислородом, бензольное кольцо, C5-7 карбоциклическое кольцо, и наиболее предпочтительно,

(где все символы имеют указанное выше значение), н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-бутилокси, н-пентилокси, н-гексилокси, н-гептилокси, н-октилокси, н-нонилокси, (2E)-2-пентенилокси, (2E)-2-гексенилокси, (2E)-2-гептенилокси, (2E)-2-октенилокси, (2E)-2-ноненилокси, 7-октенилокси, 2-октинилокси, (2E)-2,7-октадиенилокси, 2-фенилэтокси, 3-фенилпропокси, 4-фенилбутокси или 5-фенилпентилокси.

Заместитель кольца 2, предпочтительно, представляет собой, 1-3 группы, независимо выбранные из нитро, амино, гидрокси, C1-8 алкила, галогена, C1-8 алкокси, C1-8 алкилтио, C1-4 алкила, замещенного 1-3 атомами галогена, C1-4 алкокси, замещенного 1-3 атомами галогена, C5-10 карбоциклического кольца и 5-10-членного гетероциклического кольца, и более предпочтительно, 1-2 группы, независимо выбранные из гидрокси, метила, этила, пропила, н-бутила, н-пентила, н-гексила, фтора, хлора, брома, метокси, этокси, пропокси, бутокси, трифторметила, метилтио, фенила и пиридила.

Кольцо 1, предпочтительно, представляет собой, C5-10 карбоциклическое кольцо или 5-10-членное моно- или бициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы, которое может быть частично или полностью насыщенным, более предпочтительно, C5-10 моно-, или бициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, которое является частично или полностью насыщенным, спиробициклическое карбоциклическое кольцо и связанное мостиковой связью бициклическое карбоциклическое кольцо, более предпочтительно, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, циклооктановое, циклононановое, циклодекановое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклогептеновое, циклооктеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, циклогептадиеновое, циклооктадиеновое, бензольное, пенталеновое, пергидропенталеновое, азуленовое, пергидроазуленовое, инденовое, пергидроинденовое, индановое, нафталиновое, дигидронафталиновое, тетрагидронафталиновое, пергидронафталиновое, спиро[4.4]нонановое, спиро[4.5]декановое, спиро[5.5]ундекановое, бицикло[2.2.1]гептановое, бицикло[2.2.1]гепт-2-еновое, бицикло[3.1.1]гептановое, бицикло[3.1.1]гепт-2-еновое, бицикло[2.2.2]октановое, бицикло[2.2.2]окт-2-еновое, адамантановое и норадамантановое кольцо, особенно предпочтительно бензольное, нафталиновое и пиридиновое кольцо.

Кольцо 2, предпочтительно, представляет собой C5-10 карбоциклическое кольцо или 5-10-членное моно- или бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и/или серы, которое может быть частично или полностью насыщенным, более предпочтительно, C5-10 моно- или бициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, которое может быть частично или полностью насыщенным, спиробициклическое карбоциклическое кольцо и связанное мостиковой связью карбоциклическое кольцо, еще более предпочтительно, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, циклооктановое, циклононановое, циклодекановое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклогептеновое, циклооктеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, циклогептадиеновое, циклооктадиеновое, бензольное, пенталеновое, пергидропенталеновое, азуленовое, пергидроазуленовое, инденовое, пергидроинденовое, индановое, нафталиновое, дигидронафталиновое, тетрагидронафталиновое, пергидронафталиновое, спиро[4.4]нонановое, спиро[4.5]декановое, спиро[5.5]ундекановое, бицикло[2.2.1]гептановое, бицикло[2.2.1]гепт-2-еновое, бицикло[3.1.1]гептановое, бицикло[3.1.1]гепт-2-еновое, бицикло[2.2.2]октановое, бицикло[2.2.2]окт-2-еновое, адамантановое или норадамантановое кольцо, и особенно предпочтительно - бензольное, нафталиновое, индановое или пиридиновое кольцо.

V, предпочтительно, представляет собой, связь или спейсерную группу, состоящую из 1-5 атомов в основной цепи, более предпочтительно, связь, двухвалентный радикал, состоящий из 1-6 членов, выбранных из -CH₂-, необязательно содержащего 1-2 заместителя, -CH=CH-, необязательно содержащего 1-2 заместителя, -C C-, -NH-, необязательно содержащего заместитель, -CO-, -O-, -S-, -SO- и SO₂-, более предпочтительно, -CONR ¹⁰³-, -NR¹⁰³CO-, -CR¹⁰¹R¹⁰² NR¹⁰³-, -NR¹⁰³CR¹⁰¹R¹⁰² -, -NR¹⁰³COCR¹⁰¹R¹⁰²-, -CONR ¹⁰³CR¹⁰¹R¹⁰²-, -O-CR¹⁰¹ R¹⁰²-, -CR¹⁰¹R¹⁰²-O-, -NR ¹⁰³COCR¹⁰¹=CR¹⁰²-, -CR¹⁰¹ =CR¹⁰²CONR¹⁰³-, -NR^103-CR ¹⁰¹R¹⁰²-, -CR¹⁰¹R¹⁰²-NR ¹⁰³-, -(CR¹⁰¹R¹⁰²)₂-, -CR¹⁰¹=CR¹⁰²-, -C C- (где, R¹⁰¹ - R¹⁰³ представляют собой водород или имеют те же значения, что и заместитель в циклической группе, которая может содержать заместитель(заместители), представленной описанным выше кольцом A), и особенно предпочтительно

(где R¹¹⁰ представляет собой водород или C1-8 алкил, и стрелка означает, что он присоединен к кольцу A).

W, предпочтительно, представляет собой, связь или спейсерную группу, состоящую из 1-6 атомов в основной цепи, более предпочтительно, двухвалентный радикал, состоящий из 1-6 членов, выбранных из связи, -CH₂-, необязательно содержащего 1-2 заместителя, -NH-, необязательно содержащего заместитель, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂ -, более предпочтительно, -O-CH₂-, -O-(CH₂ )₂-, -O-(CH₂)₃-, -O-(CH ₂)₄-, -O-(CH₂)₅-, -CH ₂-O-, -(CH₂)₂-O-, -(CH₂ )₃-O-, -(CH₂)₄-O-, -(CH ₂)₅-O-, -O-(CH₂)₃-O-, -O-(CH₂)₄-O-, -O-(CH₂)₅ -O-, C1-6 алкилен.

предпочтительно, представляет собой 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазиновое, хромановое, 2,3-дигидро-1,4-бензоксатииновое, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксиновое, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиазиновое, тиохромановое, 2,3-дигидро-1,4-бензодитииновое, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалиновое, 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновое, 1,2,3,4-тетрагидронафталиновое, 2H-хроменовое, 2H-тиохроменовое, 1,2-дигидрохинолиновое, 1,2-дигидронафталиновое, 4H-1,4-бензоксазиновое, 4H-хроменовое, 1,4-бензоксатииновое, 1,4-бензодиоксиновое, 4H-1,4-бензотиазиновое, 4H-тиохроменовое, 1,4-бензодитииновое, 1,5-нафтиридиновое, 1,8-нафтиридиновое, 2,7-нафтиридиновое, 1,4-дигидронафталиновое, нафталиновое, хинолиновое, изохинолиновое, хиноксалиновое, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое, 3,4-дигидро-1H-изохроменовое, 3,4-дигидро-1H-изотиохроменовое, циннолиновое, фталазиновое, 4H-хромен-4-оновое, 4(1H)-хинолиноновое, 4H-тиохромен-4-оновое, 3,4-дигидро-2(1H)-хинолиноновое, 2(1H)-хинолиноновое, 2H-хромен-2-оновое, индановое, индолиновое, 2,3-дигидро-1-бензофурановое, 1H-индольное, 1-бензофурановое, 1-бензотиофеновое, 1H-индазольное, 1,2-бензизоксазольное, 1,2-бензизотиазольное, 1H-бензимидазольное, 1,3-бензоксазольное или 1,3-бензотиазольное кольцо, более предпочтительно, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазиновое, хромановое, 2,3-дигидро-1,4-бензоксатииновое, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксиновое, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиазиновое, тиохромановое, 2,3-дигидро-1,4-бензодитииновое, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалиновое, 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновое, 1,2,3,4-тетрагидронафталиновое, 2H-хроменовое, 2H-тиохроменовое, 1,2-дигидрохинолиновое, 1,2-дигидронафталиновое, 4H-1,4-бензоксазиновое, 4H-хроменовое, 1,4-бензоксатииновое, 1,4-бензодиоксиновое, 4H-1,4-бензотиазиновое, 4H-тиохроменовое, 1,4-бензодитииновое, 1,4-дигидронафталиновое, нафталиновое, хинолиновое, изохинолиновое, хиноксалиновое, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое, 3,4-дигидро-1H-изохроменовое, 3,4-дигидро-1H-изотиохроменовое, циннолиновое, фталазиновое, 4H-хромен-4-оновое, 4(1H)-хинолиноновое, 4H-тиохромен-4-оновое, 3,4-дигидро-2(1H)-хинолиноновое, 2(1H)-хинолиноновое, 2H-хромен-2-оновое кольцо или 1H-индольное кольцо, более предпочтительно, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазиновое, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиазиновое, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалиновое, 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновое, 1,2-дигидрохинолиновое, 4H-1,4-бензоксазиновое, 4H-1,4-бензотиазиновое, хинолиновое, изохинолиновое, хиноксалиновое, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое, циннолиновое, фталазиновое, 4(1H)-хинолиноновое, 3,4-дигидро-2(1H)-хинолиноновое, 2(1H)-хинолиноновое, индолиновое или 1H-индольное кольцо, особенно предпочтительно, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазиновое, 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновое, 1,2-дигидрохинолиновое, 1H-индольное кольцо.

Из соединений формулы (I), предпочтительными соединениями являются соединение формулы (I-a)

(где все символы имеют указанное выше значение), более предпочтительно, соединение формулы (I-b)

(где все символы имеют указанное выше значение), и еще более предпочтительно, соединение формулы (I-X)

(где все символы имеют указанное выше значение). В формуле (I-X) R³⁰ представляет собой водород или заместитель, имеющий то же значение, что и заместитель" в циклической группе, необязательно содержащей заместитель(заместители)", представленной кольцом A. R³⁰, предпочтительно, представляет собой водород, гидрокси, C1-4 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, C1-4 алкокси, амино, нитро или галогена.

В настоящем изобретении предпочтительные соединения формулы (I) включают, например,

(1) 4-(3-карбоксипропил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)-амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(2) 4-(3-карбоксипропил)-8-({(2E)-3-[4-(4-фенилбутил)-фенил]-2-пропеноил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(3) 4-[8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]бутановую кислоту,

(4) 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензил]-амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(5) 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)-фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(6) 4-(3-карбоксипропил)-8-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]-этил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(7) (2S)-4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)-бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(8) (2R)-4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)-бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(9) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[2-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)этокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(10) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(5-фенилпентил)окси]-бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(11) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(7-фенилгептил)окси]-бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(12) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(4-метилпентил)окси]-бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(13) 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-феноксибутокси)-бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(14) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(15) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(4-фторфенил)бутокси]-бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(16) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2-метилфенокси)-бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(17) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2-фторфенокси)-бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(18) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2-хлорфенокси)-бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(19) 4-(3-карбоксипропил)-8-[(4-{4-[2-(трифторметил)-фенокси]бутокси}бензоил)амино]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(20) 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(2-метилфенокси)-пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(21) 4-(2-({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановую кислоту,

(22) 4-(2-{[(метилсульфонил)амино]карбонил}-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановую кислоту,

(23) 4-(2-{[(бензилсульфонил)амино]карбонил}-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановую кислоту,

(24) 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(4-феноксибутокси)-фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(25) 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илметокси)фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(26) 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(27) 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[(5-феноксипентил)-окси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(28) 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[4-(4-метоксифенокси)бутокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(29) 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(4-фторфенокси)-пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(30) 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(3-феноксипропокси)-фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(31) 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(2-хлорфенокси)-пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(32) 4-(3-карбоксипропил)-8-{2-[4-(4-феноксибутокси)-фенил]этил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту,

(33) 4-[8-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этил}-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]бутановую кислоту,

(34) 4-[8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]бутановую кислоту,

(35) 4-(2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановую кислоту,

(36) 4-(2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановую кислоту,

(37) 4-оксо-4-(8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановую кислоту и

(38) 4-(3-карбоксипропил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензил)-окси)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения, описанные в таблицах 1 - 57, и соединения, представленные в Примерах, и их соли, их сольваты или их пролекарства.

В таблицах R ⁴ представляет собой алкил, необязательно содержащий заместитель(заместители), алкенил, необязательно содержащий заместитель(заместители), алкинил, необязательно содержащий заместитель(заместители), или

где все символы имеют указанное выше значение.

[Способ получения соединения по настоящему изобретению]

Соединение формулы (I) по настоящему изобретению можно получить известными способами, например, способом, включающим сочетание следующих способов и/или способов, описанных в примерах, которые представляют собой соответственно модифицированные способы, описанные в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) и т.п. В каждом из следующих способов получения можно использовать соли исходных веществ. Можно использовать указанные выше соли соединения (I).

a) Из соединений формулы (I), соединение, где

представляет собой кольцо, представленное

R¹ представляет собой карбокси, и R² представляет собой карбокси или 5-тетразолил, т.е. соединение формулы (I-1)

(где R²⁰⁰ представляет собой карбокси или 5-тетразолил, а другие символы имеют указанное выше значение), может быть получено следующим способом.

Соединение формулы (I-1) можно получить, подвергая соединение формулы (II)

(где R^200-1 представляет собой карбокси или 5-тетразолил, защищенный защитной группой, R^3-1 и E¹ имеют то же значение, что и R ³ и E, где карбокси, гидрокси, амино или меркапто, включенные в группы, представленные R^3-1 и E¹, являются защищенными, если это необходимо) взаимодействию с соединением формулы (III)

(где X представляет собой удаляемую группу, такую как, например, галоген, мезилокси, тозилокси, оксо и т.п., и R^100-1 представляет собой защитную группу для карбокси, D¹ имеет то же значение, что и D, и карбокси, гидрокси, амино или меркапто, включенные в группы, представленные R^3-1 и E¹, являются защищенными, если это необходимо), необязательно, с последующей реакцией удаления защитных групп.

Взаимодействие соединения, где X-D¹ представляет собой активную ацильную группу, выбранного из соединений формулы (III), т.е. соединения формулы (III-1)

(где D^1-1 представляет собой спейсерную группу, состоящую из 1-7 атомов в основной цепи, где карбокси, гидрокси, амино или меркапто в группах, представленных R^3-1 и E¹, являются защищенными, если это необходимо, а другие символы имеют указанное выше значение), и соединения формулы (II) можно осуществить, например,

(1) способом, в котором используют галогенангидрид кислоты,

(2) способом, в котором используют смешанный ангидрид,

(3) способом, в котором используют агент конденсации, и т.п.

Далее представлено конкретное описание этих способов;

(1) способ, в котором используют галогенангидрид кислоты, осуществляют, например, подвергая карбоновую кислоту взаимодействию с агентом галогенирования кислоты (например, оксалилхлоридом, тионилхлоридом и т.п.) в органическом растворителе (например, таком как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.) или без растворителя, при температуре от около -20°C до температуры кипения с обратным холодильником, подвергая затем полученный таким образом галогенангидрид кислоты взаимодействию с амином, в присутствии основания (например, такого как пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и т.п.), в органическом растворителе (например, таком как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, уксусный эфир и т.п.), при температуре от около 0 до 40°C. Такое взаимодействие также можно осуществить, подвергая полученный таким образом галогенангидрид кислоты взаимодействию с амином в органическом растворителе (например, таком как диоксан, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.п.), используя водный раствор щелочи (например, водный раствор бикарбоната натрия, гидроксид натрия и т.п.), в присутствии или в отсутствие катализатора фазового перехода (например, такого как тетрааммониевые соли, такие как тетрабутиламмонийхлорид, триэтилбензиламмонийхлорид, три-н-октилметиламмонийхлорид, триметилдециламмонийхлорид, тетраметиламмонийбромид и т.п.), при температуре от около 0 до 40°C;

(2) способ, в котором используют смешанный ангидрид, осуществляют, например, подвергая карбоновую кислоту взаимодействию с галогенангидридом кислоты (например, таким как пивалоилхлорид, тозилхлорид, мезилхлорид и т.п.) или производным кислоты (например, таким как хлорэтилформиат, хлоризобутилформиат и т.п.) в органическом растворителе (например, таком как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.) или без растворителя, в присутствии основания (такого как пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и т.п.), при температуре от 0 до 40°C, и затем подвергая полученный таким образом смешанный ангидрид взаимодействию с амином в органическом растворителе (например, таком как хлороформ, метиленхлорид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.) при температуре от около 0 до 40°C;

(3) способ, в котором используют агент конденсации, осуществляют, например, подвергая карбоновую кислоту взаимодействию с амином в органическом растворителе (например, таком как хлороформ, метиленхлорид, диметилформамид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.) или без растворителя, в присутствии или в отсутствие основания (например, такого как пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин и т.п.), используя агент конденсации (например, такой как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид (EDC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), иодид 2-хлор-1-метилпиридиния, 1-пропилфосфиновая кислота циклический ангидрид (PPA) и т.п.), в присутствии или в отсутствие 1-гидроксибензотриазола (1-HOBt), при температуре от около 0 до 40°C.

Желательно, когда реакции (1), (2) и (3) осуществляют в атмосфере инертного газа (аргона, азота и т.п.) и в безводных условиях.

Взаимодействие соединения формулы (III), где X-D¹ содержат формильную группу, т.е. соединения формулы (III-2)

(где все символы имеют указанное выше значение) и соединения формулы (II) осуществляют, например, в органическом растворителе (например, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, дихлорэтан, дихлорметан, диметилформамид, уксусная кислота, метанол, этанол или смесь таких растворителей и т.п.), в присутствии восстановителя (триацетоксиборгидрида натрия, цианоборгидрида натрия, боргидрида натрия, боргидрида цинка, гидрида диизобутилалюминия и т.п.), при температуре от около 0 до 40°C, или в растворителе (например, таком как простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и т.п.; спирты, такие как метанол, этанол и т.п.; бензолы, такие как бензол, толуол и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил и т.п.; амиды, такие как диметилформамид и т.п.; вода, этилацетат, уксусная кислота, или смесь двух или более таких растворителей и т.п.), в присутствии катализатора (например, палладий на углероде, палладиевая чернь, гидроксид палладия, оксид платины, никель Ренея и т.п.), в атмосфере водорода, при нормальном или пониженном давлении, при температуре от около 0 до 200°C.

Реакция удаления защитных групп у карбокси, гидрокси, амино, меркапто или тетразолила хорошо известна и включает, например, (1) щелочной гидролиз, (2) удаление защитных групп в кислотных условиях, (3) удаление защитных групп путем реакции гидратации, (4) удаление защитной группы силила, (5) реакцию удаления защитных групп с использованием металла, (6) реакцию удаления защитных групп с использованием комплекса металла и т.п.

Далее представлено конкретное описание этих способов, где

(1) реакцию удаления защитных групп при помощи щелочного гидролиза осуществляют, например, в органическом растворителе (метаноле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане и т.п.), используя гидроксиды щелочных металлов (гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.), гидроксиды щелочноземельных металлов (гидроксид бария, гидроксид кальция и т.п.), карбонат (карбонат натрия, карбонат калия и т.п.) или раствор или смесь указанных веществ, при температуре от 0 до 40°C;

(2) реакцию удаления защитных групп в кислотных условиях осуществляют, например, в органическом растворителе (дихлорметане, хлороформе, диоксане, этилацетате, анизоле и т.п.), в органической кислоте (такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.) или в неорганической кислоте (такой как хлористоводородная кислота, серная кислота и т.п.) или в смеси таких кислот (бромистоводородная кислота/уксусная кислота и т.п.), в присутствии или в отсутствие 2,2,2-трифторэтанола, при температуре от 0 до 100°C;

(3) удаление защитных групп при помощи реакции гидратации, например, осуществляют в растворителе (например, таком как простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и т.п.; спирты, такие как метанол, этанол и т.п.; бензолы, такие как бензол, толуол и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил и т.п.; амиды, такие как диметилформамид и т.п.; вода, этилацетат, уксусная кислота или смесь двух или более таких растворителей и т.п.), в присутствии катализатора (палладий-на углероде, палладиевая чернь, гидроксид палладия, оксид платины, никель Ренея и т.п.), в атмосфере водорода при нормальном или пониженном давлении, или в присутствии формиата аммония, при температуре от 0 до 200°C;

(4) удаление защитной группы силила, например, осуществляют в смешиваемом с водой органическом растворителе (тетрагидрофуране, ацетонитриле и т.п.), используя фторид тетрабутиламмония, при температуре от 0 до 40°C;

(5) реакцию удаления защитных групп с использованием металла осуществляют, например, в кислотном растворителе (уксусной кислоте, буфере с pH 4,2 - 7,2 или в смеси раствора таких веществ и органического растворителя, такого как тетрагидрофуран и т.п.), в присутствии порошка цинка, при температуре от 0 до 40°C, необязательно, при обработке ультразвуком;

(6) реакцию удаления защитных групп с использованием комплекса металла осуществляют, например, в органическом растворителе (дихлорметане, диметилформамиде, тетрагидрофуране, этилацетате, ацетонитриле, диоксане, этаноле и т.п.), воде или смеси таких веществ, в присутствии улавливающего реагента (гидрида трибутилолова, триэтилсилана, димедона, морфолина, диэтиламина, пирролидина и т.п.), органической кислоты (уксусной кислоты, муравьиной кислоты, 2-этилгексана и т.п.) и/или соли органической кислоты (2-этилгексаноата натрия, 2-этилгексаноата калия и т.п.), в присутствии или в отсутствие фосфинового реагента (трифенилфосфин и т.п.), используя комплекс металла (тетракистрифенилфосфин палладий (0), дихлорид бис(трифенилфосфосфин) палладия (II), ацетат палладия (II), хлорид трис(трифенилфосфин) родия (I) и т.п., при температуре от 0 до 40°C.

Кроме того, реакцию удаления защитных групп можно осуществить способом, например, описанным в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.

Защитные группы для карбокси включают, например, метил, этил, аллил, трет-бутил, трихлорэтил, бензил (Bn), фенацил, п-метоксибензил, тритил, 2-хлортритил или твердый носитель, содержащий такие структуры и т.п.

Защитные группы для гидрокси включают, например, метил, тритил, метоксиметил (MOM), 1-этоксиэтил (EE), метоксиэтоксиметил (MEM), 2-тетрагидропиранил (THP), триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетил (Ac), пивалоил, бензоил, бензил (Bn), п-метоксибензил, аллилоксикарбонил (Alloc) или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (Troc) и т.п.

Защитные группы для амино включают, например, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонил (Bpoc), трифторацетил, 9-флуоренилметоксикарбонил, бензил (Bn), п-метоксибензил или бензилоксиметил (BOM), 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и т.п.

Защитные группы для меркапто включают, например, бензил, метоксибензил, метоксиметил (MOM), 2-тетрагидропиранил (THP), дифенилметил, ацетил (Ac) и т.п.

Защитные группы для тетразолила включают, например, трет-бутил, метилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонил (Bpoc), трифторацетил, 9-флуоренилметоксикарбонил, бензил (Bn), , -диметилбензил, тритил, п-метоксибензил, бензилоксиметил (BOM), 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM), триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES) или 2-цианоэтил и т.п.

Защитные группы для карбокси, гидрокси, амино, меркапто или тетразолила не ограничиваются перечисленными выше, и те группы, которые могут быть легко и селективно удалены, также являются приемлемыми. Например, используют группы, описанные в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.

Как должно быть понятно специалистам в данной области, целевое соединение по настоящему изобретению можно легко получить путем выбора таких реакций удаления защитных групп.

b) Из соединений формулы (I), где

представляет собой кольцо, представленное

R¹ представляет собой карбокси, и R² представляет собой -CONHSO₂R¹⁰⁰ , т.е. соединение формулы (I-2)

(где R¹⁰⁰ имеет указанное выше значение) можно получить, подвергая соединение формулы (I-1), где R²⁰⁰ представляет собой карбокси, т.е. соединение формулы (I-1-a)

(где все символы имеют указанное выше значение) и соединение, представленное H₂NSO₂ R²⁰⁰, реакции амидирования, а затем подвергая реакции удаления защитной группы карбоновой кислоты.

Реакции амидирования и реакции удаления защитной группы карбоновой кислоты известны, и их можно осуществить, например, способами, описанными выше.

c) Из соединений формулы (I), соединение, где

представляет собой кольцо, представленное

R¹ представляет собой -CONHSO ₂R¹⁰⁰ и R² представляет собой карбокси, т.е. соединение формулы (I-3)

(где все символы имеют указанное выше значение), можно получить, подвергая соединение формулы (I-1), где R¹ представляет собой карбокси и R² представляет собой CO₂R^100-1, т.е. соединение формулы (I-1-b)

(где все символы имеют указанное выше значение) и соединение формулы H₂NSO₂R ²⁰⁰ реакции амидирования, а затем подвергая реакции удаления защитной группы карбоновой кислоты.

Реакции амидирования и реакции удаления защитной группы известны, и их можно осуществить, например, способами, описанными выше.

d) Из соединений формулы (I), соединение, где

представляет собой кольцо, представленное

R¹ представляет собой карбокси, R² представляет собой

т.е. соединение формулы (I-4)

(где Q представляет собой кислород или серу) можно получить, подвергая соединение формулы (I-5)

(где все символы имеют указанное выше значение) взаимодействию с карбонилдиимидазолом (CDI) или тиокарбонилдиимидазолом (TCDI), с последующим осуществлением реакции циклизации, а затем реакции удаления защитной группы карбонила.

Реакция соединения формулы (I-5) и CDI или TCDI является известной и ее можно осуществить, например, в присутствии CDI или TCDI в инертном органическом растворителе (этилацетате, тетрагидрофуране, метиленхлориде, хлороформе, бензоле, толуоле и т.п.) при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Реакция циклизации является известной и ее можно осуществить, например, подвергая соединение, полученное в результате взаимодействия соединения (I-5) с CDI или TCDI, дальнейшему взаимодействию в присутствии или в отсутствие кислотного катализатора (например, кислоты Льюиса, такой как комплекс трифторборан-диэтиловый эфир, хлорид титана, хлорид железа, хлорид алюминия и т.п.; неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и т.п.; органической кислоты, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота и т.п.; силикагеля; и т.п.) или основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина, диизопропилэтиламина, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.9]нон-5-ена (DBN) и т.п.), в инертном органическом растворителе (таком как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид и т.п.), при температуре от -78°C до температуры кипения с обратным холодильником.

Реакция удаления защитных групп у карбокси является известной и ее можно осуществить таким же способом, как описано выше.

Соединение формулы (II) можно получить способом, описанным на схеме реакций 1. Соединение формулы (I-4) можно получить способом, описанным на схеме реакций 2. На этих схемах реакций все символы имеют указанное выше значение.

Схема реакций 1

Схема реакций 2

Соединения формул (III), (III-1), (III-2), (IV) и (V), которые используют в качестве исходных веществ или реагентов, известны как таковые, или их можно легко получить известными способами, например, описанными в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)".

Из соединений формулы (I) по настоящему изобретению, соединения, отличные от тех, которые описаны выше, можно получить путем сочетания способов, описанных в примерах, представленных в настоящем описании, и/или известных способов, например, описанных в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)".

В каждой реакции, раскрываемой в настоящем описании, реакции, сопровождаемые нагреванием, как должно быть понятно специалистам в данной области, можно осуществить на водяной бане, масляной бане, бане из песка или их можно осуществить с использованием микроволнового облучения.

В каждой реакции, раскрываемой в настоящем описании, если это необходимо, можно также использовать реагенты на носителе из высокомолекулярных полимеров (например, таких как полистирол, полиакриламид, полипропилен, полиэтиленгликоль и т.п.).

В каждой реакции, раскрываемой в настоящем описании, продукты реакции могут быть очищены традиционными способами, например, перегонкой при атмосферном или пониженном давлении, высокоэффективной жидкостной хроматографией, хроматографией или ионообменной хроматографией с использованием силикагеля или силиката магния, промывкой, перекристаллизацией и т.п. Очистку можно осуществлять после каждой реакции или после серии реакций.

В настоящем изобретении, как должно быть понятно специалистам в данной области, символ

указывает, что присоединяемый заместитель находится за плоскостью (т.е. в -положении), символ

указывает, что присоединяемый заместитель находится перед плоскостью (т.е. в -положении), и символ

указывает, что присоединяемый заместитель находится в -положении, -положении, или представляет смесь таких заместителей, и символ

указывает, что присоединяемый заместитель представляет собой смесь соединений в -положении или -положении.

Если не указано иное, все изомеры включены в настоящее изобретение. Например, алкильные, алкенильные, алкинильные, алкокси, алкилтио, алкиленовые, алкениленовые или алкиниленовые группы включают линейные или разветвленные группы. Кроме того, изомеры по двойным связям, циклические изомеры, конденсированные кольца (E-, Z-, цис-, транс-изомер), изомеры, образованные из асимметричных атомов углерода (R-, S-, -, -изомер, энантиомер, диастереомер), оптически активные изомеры, обладающие оптической активностью (D-, L-, d-, l-изомер), таутомеры, полярные соединения, образованные путем хроматографического разделения (более полярные соединения, менее полярные соединения), равновесные соединения, изомеры вращения, их смеси в произвольных соотношениях и рацемические смеси также включены в настоящее изобретение.

Соли соединений формулы (I) включают все фармацевтически приемлемые соли. Нетоксичные и водорастворимые фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными. Предпочтительные соли включают, например, соли щелочных металлов (калия, натрия, лития и т.п.), соли щелочноземельных металлов (кальция, магния и т.п.), соли аммония (соль тетраметиламмония, соль тетрабутиламмония и т.п.), соли органического амина (триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)метиламина, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.п.), кислотно-аддитивные соли (соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, нитрат и т.п.; соли органических кислот, такие как ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и т.п.; и т.п.).

N-оксиды соединения формулы (I) представляют собой соединения формулы (I), у которых атом азота является окисленным. Также N-оксиды соединения по настоящему изобретению могут быть преобразованы в соли щелочных или щелочноземельных металлов, соли аммония, соли органического амина или кислотно-аддитивные соли.

Подходящие сольваты соединения формулы (I) включают, например, сольваты в водном или спиртовом растворителях (этанол и т.п.). Сольваты, предпочтительно, представляют собой нетоксичные водорастворимые сольваты. В настоящем изобретении сольваты включают сольваты солей щелочных или щелочноземельных металлов, соли аммония, соли органического амина или кислотно-аддитивные соли или N-оксиды.

Соединение по настоящему изобретению может быть преобразовано в сольваты, как описано выше, при помощи известных способов.

Пролекарства соединения формулы (I) представляют собой соединения, которые преобразуются в организме в соединение (I) под действием фермента, желудочной кислоты и т.п.

Пролекарства соединения формулы (I) представляют собой такие соединения, когда соединение формулы (I) содержит аминогруппу, и эта аминогруппа является ацилированной, алкилированной, фосфорилированной (например, аминогруппа соединения формулы (I) является эйкозаноилированной, аланилированной, пентиламинокарбонилированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированной, тетрагидрофуранилированной, пирролидилметилированной, пивалоилоксиметилированной, ацетоксиметилированной, трет-бутилированной и т.п.); когда соединение формулы (I) содержит гидроксигруппу, и эта гидроксигруппа является ацилированной, алкилированной, фосфорилированной, борированной (например, гидроксигруппа соединения формулы (I) является ацетилированной, пальмитоилированной, пропаноилированной, пивалоилированной, сукцинилированной, фумарилированной, аланилированной, диметиламинометилкарбонилированной и т.п.); когда соединение формулы (I) содержит карбоксигруппу, и эта карбоксигруппа является этерифицированной или амидированной (например, карбоксигруппа соединения формулы (I) преобразована в сложный этиловый эфир, сложный фениловый эфир, сложный карбоксиметиловый эфир, сложный диметиламинометиловый эфир, сложный пивалоилоксиметиловый эфир, сложный этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, сложный фталидиловый эфир, сложный (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир, сложный циклогексилкарбонилэтиловый эфир, метиламид и т.п.), и т.п. Такие соединения можно получить известными способами. Пролекарство соединения (I) может быть в форме гидрата или в негидратной форме. Также пролекарства соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соединения формулы (I) в таких физиологических условиях, как описано в "Molecular Design" стр.163-198, в "Development of pharmaceuticals" том 7, 1990. Соединение формулы (I) может быть мечено изотопом (например, ³ H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I и т.п.).

Токсичность соединения формулы (I) является очень низкой для его фармацевтического применения.

Соединение формулы (I), его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство, обладают антагонистическим действием в отношении рецептора cysLT₂, и поэтому являются полезными в качестве ингибитора сокращения дыхательных путей, ингибитора инфильтрации воспалительных клеток (например, эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов, базофилов и т.п.), ингибитора секреции слизи или ингибитора повышенной гиперреактивности дыхательных путей. Также соединение формулы (I), его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство являются полезными для профилактики и/или лечения таких заболеваний, в которых задействован рецептор cysLT₂, например, таких как респираторные заболевания (например, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, эмфизема легкого, хронический бронхит, пневмония, включая интерстициальный пневмонит и т.п.), тяжелый острый респираторный синдром (SARS), острый респираторный дистресс синдром (ARDS), аллергический ринит, синусит, включая острый синусит, хронический синусит и т.п.), а также в качестве отхаркивающего средства и средства от кашля. Кроме того, соединение формулы (I) по настоящему изобретению, его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство являются полезными в качестве средства для улучшения дыхательных функций.

Дыхательная функция определяется, например, как функция вдоха и выдоха (т.е. функция жизненной емкости легких), функция передачи кислорода из легких в кровь и забора диоксида углерода из крови и выведения его из организма (т.е. функция кислородного обмена), и функция сопротивления дыханию.

В настоящем изобретении органы дыхания означают части организма, имеющие отношение к дыханию, например, дыхательные пути, полость рта, полость носа, носовые пазухи, трахея, бронхи, бронхиолы, легкие и т.п.

Рецептор CysLT₂ также связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, например, стенокардией, инфарктом миокарда, острыми коронарными синдромами, сердечной недостаточностью, аритмией, кардиомиопатией (дилатационной кардиомиопатией, гипертрофической кардиомиопатией и т.п.), перикардитом, вальвулитом, миокардитом, тампонадой сердца, синдромом низкого сердечного выброса, митральным стенозом и т.п. Соединение формулы (I), его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство являются полезными для лечения и/или профилактики таких заболеваний.

В настоящем изобретении пациенты, не реагирующие на лечение, означают тех пациентов, на которых существующие антагонисты рецептора LT оказывают недостаточный эффект или не оказывают никакого эффекта. Поскольку средство для лечения по настоящему изобретению является более полезным для лечения респираторных заболеваний, чем существующий антагонист рецептора LT, то его предпочтительно вводить пациентам, не реагирующим на лечение, и тем пациентам, у которых наблюдается тяжелое нарушение дыхательных функций (например, пациентам с тяжелой бронхиальной астмой).

В настоящем изобретении способ измерения значений ИК₅₀ или значений Ki, являющихся показателями антагонистического действия против рецептора cysLT ₂, конкретно не ограничен, и это можно осуществить известными способами. Например, измерение можно осуществить в соответствии со способами, описанными в J. Biol. Chem., 275, 30531-30536, (2000), Mol. Pharmacol., 58, 1601-1608, (2000), или Biochem. Biophys. Res. Commun., 274, 316-322, (2000) и т.п.

В настоящем изобретении соединение формулы (I) может обладать антагонистическим действием против рецептора cysLT₁ , в дополнение к антагонистическому действию против рецептора cysLT₂. Антагонисты рецептора cysLT₂ могут быть в форме пролекарства соединения формулы (I).

Соединение формулы (I), его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство можно вводить в сочетании с другими средствами в целях (1) дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного действия, (2) улучшения кинетики и абсорбции и снижения доз, и/или (3) уменьшения побочных эффектов средства для лечения по настоящему изобретению.

Средства совместного введения, включающие средство для лечения по настоящему изобретению совместно с другими средствами, можно вводить в форме средства, в котором оба компонента составляют единый препарат, или в виде отдельных препаратов. Когда осуществляют введение с использованием отдельных препаратов, такое введение может быть одновременным или это может быть введение с интервалами во времени. В случае введения с интервалами во времени, можно сначала вводить средство для лечения по настоящему изобретению, а затем другое лекарственное средство, и наоборот. Каждые из таких способов введения могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Другие средства, как описано выше, могут представлять собой низкомолекулярные соединения, высокомолекулярные белки, полипептиды, полинуклеотиды (ДНК, РНК, гены), антисмысловые молекулы, ловушки, антитела, вакцины и т.п. Дозу других средств можно определить, взяв в качестве стандарта клинически используемую дозу, как это является подходящим. Соотношение средства для лечения по настоящему изобретению и другого средства может быть определено с учетом возраста, веса, пути введения, времени введения, заболевания, подлежащего лечению, симптома или сочетания этих факторов, и т.п. Например, другое средство можно использовать в массовом отношении примерно 0,01-100 относительно средства для лечения по настоящему изобретению. Одно или несколько других средств можно выбрать из одной группы или разных групп, описанных ниже, и их можно вводить отдельно или в сочетании, в произвольных соотношениях. Другие средства, которые дополняют и/или усиливают профилактическое и/или лечебное действие средства для лечения по настоящему изобретению, включают не только те средства, которые были обнаружены к настоящему времени, но и те, которые должны быть обнаружены в будущем, начиная с настоящего момента, на основании описанного выше механизма.

Заболевания, в отношении которых средства совместного введения оказывают профилактическое и/или лечебное действие, конкретно не ограничены, и они включают такие заболевания, при которых профилактическое и/или лечебное действие средства по настоящему изобретению дополняется и/или усиливается.

Например, другие средства для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного действия средства по настоящему изобретению против респираторных заболеваний включают, например, антагонисты рецептора cysLT₁, антигистаминные средства, ингибиторы фосфодиэстеразы 4, ингибиторы эластазы, антихолинергические средства, антиаллергические средства (например, ингибиторы высвобождения химических медиаторов, антагонисты гистамина, ингибиторы тромбоксансинтазы, антагонисты тромбоксана, ингибиторы цитокина Th₂), стероидные средства, бронходилататоры (например, производные ксантина, симпатомиметические средства, парасимпатолитические средства), вакцинные терапевтические средства, композиции, включающие золото, средства китайской медицины, основные нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты белка, активирующего 5-липоксигеназу, ингибиторы синтеза лейкотриенов, простагландины, агонисты рецептора каннабиноида-2, средства от кашля, отхаркивающие средства или экстракт из воспалительных клеток кожи кролика, инокулированных вирусом коровьей оспы, и т.п.

Антагонисты рецептора CysLT₁ включают, например, пранлукаст гидрат, монтелукаст натрий, зафирлукаст, MK-571, LY-203647, WY-46016, WY-48422, WY-49353, WY-49451, RG-12553, MDL-43291, CGP-44044A, RG-14524, LY-287192, LY-290324, L-695499, RPR-105735B, WAY-125007, OT-4003, LM-1376, LY-290154, SR-2566, L-740515, LM-1453, CP-195494, LM-1484, CR-3465, аблукаст, побилукаст, сулукаст, L-648051, RG-12525, RG-7152, SK&F-106203, SR-2640, WY-50295, иралукаст натрий, верлукаст, MCC-847, BAY-x-7195, ритолукаст, циналукаст, CGP-44826, FK-011, YM-158, MEN-91507, KCA-757, RS-601, RS-635, S-36496, ZD-3523, DS-4574, пиродомаст, AS-35, YM-57158, MCI826, NZ-107, 4414-CERM, YM-16638, Wy-48252, Wy-44329, Wy-48090, VUF-4679, томелукаст, SM-11044, SC-39070, OT-3473, N-2401, LY-243364, L-649923, докваласт, DP-1934, YM-17551, Wy-47120, VUF-K-8707, SK&F-88046, SK&F-101132, SK&F-102922, LY-137617, LY-163443, LY-302905, L-647438, L-708738, KY-234, FPL-55712, CP-288886, S-36527, CGP-35949, CS-615, MDL-19301D, SCH-40120, ZD-3705 и т.п.

Антагонисты рецептора CysLT₁, предпочтительно, представляют собой пранлукаст гидрат, монтелукаст натрий, зафирлукаст или MK-571, более предпочтительно, пранлукаст гидрат, монтелукаст натрий или зафирлукаст.

Антигистаминные средства включают, например, дифенгидрамин гидрохлорид, дифенилпиралин гидрохлорид, дифенилпиралин хлортеофиллинат, клемастин фумарат, дименгидринат, dl-хлорфенирамин малеат, d-хлорфенирамин малеат, трипролидин гидрохлорид, прометазин гидрохлорид, алимемазин тартрат, изотипендил гидрохлорид, гомохлорциклизин гидрохлорид, гидроксизин, ципрогептадин гидрохлорид, левокабастин гидрохлорид, астемизол, бепотастин, деслоратадин, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, мометазон фуроат, мизоластин, BP-294, андоласт, ауранофин, акривастин, гидроксизин памоат, терфенaдин, меквитазин и т.п.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 включают, например, ролипрам, циломиласт (торговая марка: Арифло), Bay19-8004, NIK-616, рофлумиласт (BY-217), ципамфиллин (BRL-61063), атизорам (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396 или IC-485 и т.п.

Ингибиторы эластазы включают, например, сивелистат натрий гидрат (ONO-5046), ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, AE-3763, DMP-777, L-659286, L-658758, L-680833, L-683845 и т.п.

Антихолинергические средства включают, например, ипратропиум бромид, окситропиум бромид, флутропиум бромид, циметропиум, темиверин, тиотропиум бромид, реватропат (UK-112166) и т.п.

Из антиаллергических средств ингибиторы высвобождения химических медиаторов включают, например, http://www.google.com/search?q=Sodium%20Cromoglicate" "_blank, траниласт, анлексанокс, репиринаст, ибудиласт, калий пемилоласт, тазаноласт, недокромил, кромогликат, исрапафант и т.п.

Из антиаллергических средств антагонисты гистамина включают, например, кетотифен фумарат, азеластин гидрохлорид, оксатомид, меквитазин, терфенaдин, эмедастин дифумарат, эпинастин гидрохлорид, эбастин, цетиризин гидрохлорид, олопатадин гидрохлорид, лоратaдин, фексофенaдин и т.п.

Из антиаллергических средств ингибиторы тромбоксансинтазы включают, например, озагрел гидрохлорид или имитродаст натрий и т.п.

Из антиаллергических средств антагонисты тромбоксана представляют собой, например, сератродаст, раматоробан, домитробан кальций гидрат, KT-2-962 и т.п.

Из антиаллергических средства ингибиторы цитокина TH2 включают, например, суплатаст тозилат и т.п.

Стероидные средства в качестве наружных лекарственных средств включают, например, клобетазол пропионат, дифлоразон ацетат, флуцинонид, мометазон фуроат, бетаметазон дипропионат, бетаметазон бутират пропионат, бетаметазон валерат, дифлупреднат, будесонид, дифлукортолон валерат, амцинонид, галцинонид, дексаметазон, дексаметазон пропионат, дексаметазон валерат, дексаметазон ацетат, гидрокортизон ацетат, гидрокортизон бутират, гидрокортизон бутират пропионат, депродон пропионат, преднизолон валерат ацетат, флуoцинолон ацетонид, беклометазон дипропионат, триамцинолон ацетонид, флуметазон пивалат, алклометазон дипропионат, клобетазон бутират, преднизолон, беклометазон дипропионат, флудроксикортид и т.п. Внутренние лекарственные средства и средства для инъекций включают, например, кортизон ацетат, гидрокортизон, натрий гидрокортизон фосфат, натрий гидрокортизон сукцинат, флудрокортизон ацетат, преднизолон, преднизолон ацетат, натрий преднизолон сукцинат, бутилпреднизолон ацетат, преднизолон натрий фосфат, галопредон ацетат, метилпреднизолон, метилпреднизолон ацетат, натрий метилпреднизолон сукцинат, триамцинолон, триамцинолон ацетат, триамцинолон ацетонид, дексаметазон, дексаметазон ацетат, натрий дексаметазон фосфат, дексаметазон пальмитат, параметазон ацетат, бетаметазон и т.п. Лекарственные средства для ингаляции включают, например, беклометазон дипропионат, флутиказон пропионат, будезонид, флунизолид, триамцинолон, ST-126P, циклезонид, дексаметазон паромитионат, мометазон фуроат, прастерон сульфонат, дефлазакорт, метилпреднизолон, слептанат, метилпреднизолон натрий сукцинат и т.п.

Из бронходилататоров ксантиновые производные включают, например, аминофиллин, теофиллин, доксофиллин, ципамфиллин, дипрофиллин, проксифиллин, холинтеофиллин и т.п.

Из бронходилататоров симпатомиметические средства включают, например, http://www.google.com/search?q=Epinephrine" "_blank, эфедрин гидрохлорид, dl-метилэфедрин гидрохлорид, метоксифенамин гидрохлорид, изопротеренол сульфат, изопротеренол гидрохлорид, орципреналин сульфат, клорпреналин гидрохлорид, триметохинол гидрохлорид, салбутамол сульфат, тербуталин сульфат, гексопреналин сульфат, тулобутерол гидрохлорид, прокатерол гидрохлорид, фенотерол гидробромид, формотерол фумарат, кленбутерол гидрохлорид, мабутерол гидрохлорид, салметерол ксинафоат, R,R-формотерол, тулобутерол, пирбутерол гидрохлорид, ритодрин гидрохлорид, бамбутерол, допексамин гидрохлорид, мелуадрин тартрат, AR-C68397, левосалбутамол, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, S-1319 и т.п.

Из бронходилататоров парасимпатолитические средства включают, например, ипратропиум бромид, флутропиум бромид, окситропиум бромид, циметропиум бромид, темиверин, тиотропиум бромид, реватропат (UK-112166) и т.п.

Вакцинные терапевтические средства включают, например, паспат, астремезин, бронказма берна, CS-560 и т.п.

Композиции, содержащие золото, включают, например, золото натрий ауротиомалат и т.п.

Основные нестероидные противовоспалительные средства включают, например, тиарамид гидрохлорид, тиноридин гидрохлорид, эпиризол, эморфазон и т.п.

Ингибиторы 5-липоксигеназы включают, например, дирутон, доцебенон, пирипост, SCH-40120, WY-50295, E-6700, ML-3000, TMK-688, ZD-2138, дарбуфелон мезилат, R-68151, E-6080, DuP-654, SC-45662, CV-6504, NE-11740, CMI-977, NC-2000, E-3040, PD-136095, CMI-392, TZI-41078, Orf-20485, IDB-18024, BF-389, A-78773, TA-270, FLM-5011, CGS-23885, A-79175 или ETH-615 и т.п.

Антагонисты белка, активирующего 5-липоксигеназу, включают, например, MK-591 или MK-886 и т.п.

Ингибиторы лейкотриенсинтазы включают, например, ауранофин, проглуметацин малеат, L-674636, A-81834, UPA-780, A-93178, MK-886, REV-5901A, SCH-40120, MK-591, Bay-x-1005, Bay-y-1015, DTI-0026, aмлексанокс или E-6700 и т.п.

Простагландины (далее сокращенно указаны как PG) включают, например, агонист рецептора PG, антагонист рецептора PG и т.п.

Рецепторы PG включают, например, рецептор PGE (EP₁ , EP₂, EP₃, EP₄), рецептор PGD (DP, CRTH₂), рецептор PGF (FP) или рецептор PGI (IP), рецептор TX (TP) и т.п.

Средства от кашля включают, например, кодеин фосфат, дигидрокодеин фосфат, декстрометорфан гидробромид, пентоксиверин цитрат, димеморфан фосфат, окселадин цитрат, клоперастин, бенпроперин фосфат, клофеданол гидрохлорид, фоминобен гидрохлорид, носкапин, типепидин гибензат, эпразинон гидрохлорид, плантаго и т.п.

Отхаркивающие средства включают, например, фенхель в водном растворе аммиака, бикарбонат натрия, иодид калия, бромгексин гидрохлорид, экстракт коры вишни, карбоцистеин, фудостеин, амброксол гидрохлорид, лекарственное средство с пролонгированным высвобождением амброксола гидрохлорида, метилцистеин гидрохлорид, ацетилцистеин, L-этилцистеин гидрохлорид, цистеин, тилоксапол и т.п.

Другие средства для использования в сочетании с соединением по настоящему изобретению, предпочтительно, представляют собой антагонисты рецептора cysLT ₁, стероидные средства или симпатомиметические средства.

Композиция для применения в соответствии с настоящим изобретением может содержать антагонисты рецептора cysLT ₂ и другое(другие) средство(средства), дополняющее и/или усиливающее лечебное действие соединения, которые составляют единый препарат или представлены в отдельных препаратах. Такие композиции получают известными способами.

Композицию обычно вводят системно или местно, перорально или парентерально, в целях настоящего изобретения.

Дозы определяют в зависимости от возраста, веса тела, симптомов, терапевтического действия, пути введения, продолжительности лечения и т.п. Для взрослых, обычно, дозу примерно от 1 мг до 1000 мг вводят перорально один или несколько раз в день, или дозу примерно от 1 мг до 100 мг вводят парентерально один или несколько раз в день, или вводят непрерывно в вену в течение 1 - 24 часов в день.

Как описано выше, поскольку доза меняется в зависимости от различных условий, как описано выше, в некоторых случаях можно использовать дозы ниже или выше указанных пределов.

Соединения вводят в форме твердых композиций для перорального введения или жидких композиций для перорального введения, или в виде композиций для инъекций, наружного лекарственного средства, суппозиториев, лосьонов для глаз, препаратов для ингаляций и т.п. для парентерального введения, в целях настоящего изобретения.

Твердые композиции для перорального введения включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, порошкообразные лекарственные средства, гранулированные лекарственные средства и т.п.

Капсулы включают твердые капсулы и мягкие капсулы.

В таких твердых композициях указанные одно или несколько активных веществ, используя известные способы, формулируют в композицию как таковые или в виде смеси с одним или несколькими веществами, выбранными из эксципиентов (лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и т.п.), связующих (гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, алюмометасиликат магния и т.п.), разрыхлителей (кальций гликолят целлюлоза, кармеллоза, крахмал, кристаллическая целлюлоза и т.п.), смазывающих веществ (стеарат магния и т.п.), стабилизаторов или солюбилизирующих веществ (глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и т.п.) и т.п. Если это необходимо, композиция может иметь покрытие, нанесенное при помощи агента покрытия, такого как сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, или может иметь покрытие, состоящее из двух или более таких слоев. Альтернативно, твердое вещество может быть инкапсулировано при помощи абсорбируемого вещества, такого как желатин.

Жидкие композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемый водный раствор, суспензию, эмульсию, сироп, эликсир и т.п. В таких жидких композициях одно или несколько активных веществ являются растворенными, суспендированными или эмульгированными в традиционно используемом разбавителе (например, таком как дистиллированная вода, этанол или их смесь). Кроме того, такие жидкие композиции могут включать смачивающие средства (глицерин, D-сорбит, пропиленгликоль и т.п.), суспендирующие средства (аравийская камедь, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, попидон и т.п.), эмульгатор (Полисорбат 80 и т.п.), подсластитель (фруктоза, глюкоза, простой сироп, белый сахар и т.п.), отдушку, ароматизатор, консервант (бензойная кислота, бензоат натрия и т.п.), буфер (цитрат натрия, лимонная кислота, ацетат натрия, кислый фосфат натрия и т.п.) и т.п.

Композиции для инъекций для парентерального введения включают, например, раствор, суспензию, эмульсию или твердую композицию для инъекций, которую растворяют или суспендируют при применении. Композицию для инъекций получают путем растворения, суспендирования или эмульгирования одного или нескольких активных веществ в солюбилизирующем веществе. Солюбилизирующие вещества включают, например, дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, растительное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или спирты, такие как этанол, и смесь таких веществ. Композиции для инъекций могут, кроме того, содержать стабилизаторы (динатрийэдетат, тиогликолевая кислота и т.п.), солюбилизирующие вещества (глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, полисорбат 80, пропиленгликоль и т.п.), суспендирующие вещества (аравийская камедь, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, попидон и т.п.), эмульгаторы (Полисорбат 80 и т.п.), успокаивающее средство (бензиловый спирт и т.п.), изотонические вещества (хлорид натрия, глицерин, концентрированный глицерин, маннит и т.п.), буфер (цитрат натрия, лимонная кислота, ацетат натрия, кислый фосфат натрия и т.п.) или консервант (хлорбутанол и т.п.) и т.п. Такие композиции стерилизуют на конечной стадии их получения или получают в асептических условиях. Могут быть получены стерильные твердые композиции, такие как лиофилизированные композиции, подлежащие перед их применением стерилизиции или растворению в стерильной дистиллированной воде для инъекций или других стерильных растворителях.

Глазные капли для парентерального введения могут быть в форме жидких глазных капель, суспендированных глазных капель, эмульгированных глазных капель или глазных капель, которые при применении растворяют в растворителе, в форме глазной мази.

Такие глазные капли получают известными способами. Например, в случае жидких глазных капель, их можно получить путем выбора одного или нескольких соответствующих веществ для их включения в композицию, таких как изотонические вещества (хлорид натрия, глицерин, концентрированый глицерин, маннит и т.п.), буфер (цитрат натрия, лимонная кислота, ацетат натрия, кислый фосфат натрия, борная кислота, боракс и т.п.), поверхностно-активное вещество (Полисольват 80 (торговая марка), полиоксилстеарат 40, отвержденное полиоксиэтиленом касторовое масло и т.п.), стабилизатор (бисулрит натрия, цитрат натрия, эдетат натрия и т.п.) и консервант (бензалконийхлорид, парабен и т.п.) и т.п., в зависимости от потребностей. Глазные капли стерилизуют на конечной стадии или получают в асептических условиях.

Композиция для ингаляции для парентерального введения может быть в форме аэрозоля, порошка для ингаляции или жидкой композиции для ингаляции. Жидкую композицию для ингаляции можно при применении растворять или суспендировать в воде или другой подходящей среде.

Такие композиции для ингаляции могут быть получены известными способами.

Например, жидкие композиции для ингаляции могут также содержать антисептики (бензалконийхлорид, парабен и т.п.), краситель, буфер (цитрат натрия, лимонная кислота, ацетат натрия, кислый фосфат натрия, борная кислота, боракс и т.п.), изотоническое вещество (хлорид натрия, глицерин, концентрированый глицерин, маннит и т.п.), загуститель (карбоксивиниловый полимер и т.п.), средство, способствующее абсорбции, и т.п.

Порошки для ингаляции можно получить путем выбора одного или нескольких соответствующих веществ для их включения в композицию, таких как смазывающее вещество (стеариновая кислота, ее соль и т.п.), связующее (крахмал, декстрин и т.п.), эксципиент (лактоза, целлюлоза и т.п.), краситель, антисептическое средство (бензалконийхлорид, парабены и т.п.), средство, способствующее абсорбции, и т.п.

Жидкие композиции для ингаляции обычно вводят при помощи спреевого устройства (например, распылителя, пульверизатора и т.п.), и порошки для ингаляции можно вводить, используя игаляторы для порошкообразных композиций. Другие композиции для парентерального введения включают жидкий препарат для наружного применения, мазь, линимент, композицию для распыления, суппозиторий, интравагинальный суппозиторий и т.п.

Композиции спреев могут включать, помимо обычно используемых разбавителей, стабилизатор (гидросульфит натрия, цитрат натрия, эдетат натрия и т.п.), буфер (например, цитрат натрия, лимонная кислота, ацетат натрия, кислый фосфат натрия, борная кислота, боракс и т.п.), изотоническое вещество (хлорид натрия, глицерин, концентрированый глицерин, маннит и т.п.) и т.п. Для получения композиций спреев, например, можно использовать способы, описанные в патентах США No. 2868691 и 3095355.

Действие настоящего изобретения

Соединение формулы (I), его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство обладают антагонистическим действием в отношении рецептора cysLT₂, и поэтому являются полезными в качестве ингибитора сокращения дыхательных путей, ингибитора инфильтрации воспалительных клеток (например, эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов, базофилов и т.п.), ингибитора секреции слизи или ингибитора повышенной гиперреактивности дыхательных путей. Также соединение формулы (I), его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство являются полезными для профилактики и/или лечения таких заболеваний, в которых задействован рецептор cysLT ₂, таких как респираторные заболевания (например, такие как бронхиальная астма, хронические обструктивные болезни легких, эмфизема легкого, хронический бронхит, пневмония, включая интерстициальный пневмонит и т.п.), тяжелый острый респираторный синдром (SARS), острый респираторный дистресс синдром (ARDS), аллергический ринит, синусит, включая острый синусит, хронический синусит и т.п.), а также в качестве отхаркивающего средства или средства от кашля. Кроме того, соединение формулы (I) по настоящему изобретению, его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство являются полезными в качестве средства для улучшения дыхательных функций.

Рецептор сysLT₂ также связан с такими заболеваниями, как сердечно-сосудистые заболевания, например, стенокардия, инфаркт миокарда, острые коронарные синдромы, сердечная недостаточность, аритмия, кардиомиопатия (например, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия и т.п.), перикардит, вальвулит, миокардит, тампонада сердца, синдром низкого сердечного выброса, митральный стеноз и т.п. Соединение формулы (I), его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство являются полезными для лечения и/или профилактики таких заболеваний.

Лучший способ осуществления настоящего изобретения

Настоящее изобретение иллюстрируется представленными ниже Примерами и биологическими Примерами, но не ограничивается ими.

Растворители, указанные в скобках при описании хроматографического разделения и ТСХ, представляют собой элюирующие или проявляющие растворители, а соотношения растворителей, используемых в способах хроматографического разделения и ТСХ, являются объемными соотношениями. ЯМР означает ¹H-ЯМР, и растворители, указанные в скобках при представлении данных ЯМР, представляют собой растворители, используемые при измерениях. ТФУК означает трифторуксусную кислоту.

Номенклатура, используемая в настоящем изобретении, составлена в соответствии с ACD/Nаme (Brand Nаme; Advanced Chemistry Development Inc.), что дает номеклатуру в соответствии с правилами IUPAC.

Пример 1: 2-(бензилокси)-3-нитробензойная кислота

К раствору 2-гидрокси-3-нитробензойной кислоты (36,6 г) в N,N-диметилформамиде (500 мл) добавляли бензилбромид (50,0 мл) и карбонат калия (66,3 г) и смесь перемешивали в течение ночи при 60°C. Реакционную смесь выливали в воду и полученную смесь экстрагировали смесью этилацетата и н-гексана (1:1). Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворяли в смеси тетрагидрофурана (100 мл) и метанола (200 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при 50°C. Реакционную смесь концентрировали и остаток подкисляли 2н. раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси изопропанол (50 мл)/н-гексан (200 мл) с получением указанного в заголовке соединения (31,99 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 19 : 1 : 0,1).

Пример 2: трет-бутил (2-(бензилокси)-3-нитрофенил)карбамат

К раствору соединения, полученного в примере 1 (30,0 г), и триэтиламина (16,2 мл) в толуоле (440 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре дифенилфосфорилазид (24,9 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 80°C. К реакционной смеси добавляли трет-бутанол (52,6 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов при 80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали последовательно водой, 0,1н. раствором хлористоводородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 9 : 1) с получением указанного в заголовке соединения (32,98 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,40 (н-гексан : этилацетат = 9 : 1).

Пример 3: гидрохлорид (2-(бензилокси)-3-нитрофенил)амина

К соединению, полученному в примере 2 (20,66 г), добавляли 4н. раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (120 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли н-гексан (120 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении льдом. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (15,2 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,40(н-гексан : этилацетат = 2 : 1).

Пример 4: N-(2-(бензилокси)-3-нитрофенил)-4-(4-фенилбутокси)бензамид

К суспензии 4-(4-фенилбутокси)бензойной кислоты (5,40 г) в метиленхлориде (20 мл) добавляли оксалилхлорид (2,09 мл) и N,N-диметилформамид (1 капля) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и затем концентрировали. К суспензии соединения, полученного в примере 3 (5,61 г), в метиленхлориде (60 мл) добавляли при охлаждении льдом пиридин (4,85 мл) и полученный ранее хлорангидрид кислоты в метиленхлориде (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли этилацетатом. Разбавленный раствор промывали последовательно водой, 1н. раствором хлористоводородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси растворителей этилацетата (100 мл) и н-гексана (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (8,58 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,54 (н-гексан : этилацетат = 2 : 1).

Пример 5: N-(3-амино-2-гидроксифенил)-4-(4-фенилбутокси)бензамид

Смесь соединения, полученного в примере 4 (8,58 г), 10% палладия на углероде (429 мг), тетрагидрофурана (60 мл) и метанола (30 мл) перемешивали в течение 5,5 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси растворителей изопропанола (13 мл) и н-гексана (52 мл) с получением указанного в заголовке соединения (6,07 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,46 (н-гексан : этилацетат = 1 : 1).

Пример 6: этил 8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксилат

К раствору соединения, полученного в примере 5 (3,76 г), в ацетоне (40 мл) добавляли карбонат калия (4,15 г) и этил 2,3-дибромпропионат (1,74 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли этилацетатом. Разбавленный раствор промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = (4 : 1) (2 : 1)) с получением указанного в заголовке соединения (3,51 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,48(н-гексан : этилацетат = 1 : 1).

Пример 7: этил 4-(4-метокси-4-оксобутаноил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксилат

К раствору соединения, полученного в примере 6 (776 мг), в пиридине (5 мл) добавляли 3-(карбометокси)пропионилхлорид (302 мкл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 1н. раствором хлористоводородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси растворителей этилацетата (5 мл) и н-гексана (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (711 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,38(н-гексан : этилацетат = 1 : 1).

Пример 8: 4-(3-карбоксипропаноил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

К смеси соединения, полученного в примере 7 (700 мг), тетрагидрофурана (2 мл) и этанола (2 мл) добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли 2н. раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из этанола с получением соединения по настоящему изобретению (486 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,21 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(CD₃CO₂D): 1,73-1,92 (м, 4H), 2,60-2,97 (м, 5H), 2,98-3,14 (м, 1H), 4,05-4,22 (м, 3H), 4,38 (дд, 1H), 5,19 (т, 1H), 6,97-7,06 (м, 3H), 7,11-7,30 (м, 6H), 7,90-7,98 (м, 2H), 8,13 (шир.с, 1H).

Пример 8(1) - Пример 8(4)

Соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические данные, получали, используя соответствующие оксинитробензойные кислоты вместо 2-окси-3-нитробензойной кислоты, и используя соответствующие хлорангидриды кислот вместо 3-(карбометокси)пропионилхлорида в способе Примера 1 Примера 2 Примера 3 Примера 4 Примера 5 Примера 6 Примера 7 Примера 8.

Пример 8(1): 4-(4-карбоксибутаноил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,25 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,74 (м, 6H), 2,24 (м, 2H), 2,64 (м, 4H), 3,69 (м, 1H), 4,07 (м, 2H), 4,47 (м, 1H), 5,15 (м, 1H), 6,92 (т, 1H), 7,03 (д, 2H), 7,21 (м, 6H), 7,67 (м, 1H), 7,91 (д, 2H), 9,30 (с, 1H), 12,06 (шир.с, 1H).

Пример 8(2): 4-(5-карбоксипентаноил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,53 (м, 4H), 1,72 (м, 4H), 2,20 (м, 2H), 2,60 (м, 4H), 3,67 (м, 1H), 4,07 (м, 2H), 4,48 (м, 1H), 5,14 (м, 1H), 6,91 (т, 1H), 7,03 (д, 2H), 7,21 (м, 6H), 7,66 (м, 1H), 7,91 (д, 2H), 9,29 (с, 1H), 12,71 (шир.с, 1H).

Пример 8(3): 4-(3-карбоксипропаноил)-6-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 40 : 10 : 1);

ЯМР(CD ₃CO₂D): 1,72-1,92 (м, 4H), 2,61-2,84 (м, 4H), 2,85-3,02 (м, 1H), 3,01-3,23 (м, 1H), 3,95 (дд, 1H), 4,07 (т, 2H), 4,42-4,61 (м, 1H), 5,06(шир.с, 1H), 6,94-7,07 (м, 3H), 7,11-7,33 (м, 5H), 7,36-7,77 (м, 1H), 7,77-8,29 (м, 3H).

Пример 8(4): 4-(3-карбоксипропаноил)-7-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,25 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 40 : 10 : 1);

ЯМР(CD ₃CO₂D): 1,73-1,91 (м, 4H), 2,60-2,96 (м, 5H), 2,96-3,17 (м, 1H), 3,93 (дд, 1H), 4,07 (т, 2H), 4,42-4,64 (м, 1H), 4,97-5,15 (м, 1H), 6,95-7,03 (м, 2H), 7,10-7,63 (м, 8H), 7,89-7,98 (м, 2H).

Пример 9: 8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксамид

К раствору соединения, полученного в примере 6 (1,80 г), в этаноле (11 мл) добавляли при охлаждении льдом 28% об/об водный раствор аммиака (2,6 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали 2н. раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток перемешивали в течение 30 минут в изопропаноле (20 мл) при нагревании и фильтровали с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,37 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1).

Пример 10: N-(2-циано-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-8-ил)-4-(4-фенилбутокси)бензамид

К раствору соединения, полученного в примере 9 (1,11 г), в пиридине (10 мл) добавляли при охлаждении льдом трифторуксусный ангидрид (1,06 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут, а затем перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 2н. раствор хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. К остатку добавляли тетрагидрофуран (5 мл) и этанол (5 мл), а затем добавляли 1н. водный раствор карбоната калия (2,5 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем снова добавляли 1н. водный раствор карбоната калия (2,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 1:1) и затем перекристаллизовывали из смеси растворителей изопропанола (2 мл) и н-гексана (2 мл) с получением указанного в заголовке соединения (870 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,52 (н-гексан : этилацетат = 2 : 3).

Пример 11: метил 4-(2-циано-8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)-4-оксобутаноат

К раствору соединения, полученного в примере 10 (214 мг), в пиридиме (2 мл) добавляли 3-(карбометокси)пропионилхлорид (92 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси снова добавляли 3-(карбометокси)пропионилхлорид (92 мкл) и полученную смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в 1н. раствор хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси растворителей этилацетата и н-гексана (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,37 (н-гексан : этилацетат = 2 : 3).

Пример 12: 4-оксо-4-(8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

К раствору соединения, полученного в примере 11 (196 мг), в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли азид натрия (71 мг) и хлорид аммония (58 мг) и смесь перемешивали в течение 1 часа при 100°C. Реакционную смесь выливали в 1н. раствор хлористоводородной кислоты и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворяли в смеси тетрагидрофурана (1 мл) и метанола (1 мл) и к смеси добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли 2н. раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перемешивали в этилацетате (4 мл) в течение 30 минут при нагревании и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением соединения по настоящему изобретению (177 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 80 : 20 : 1);

ЯМР(CD₃CO₂D): 1,71-1,92 (м, 4H), 2,58-2,81 (м, 4H), 2,82-3,06 (м, 2H), 4,07 (т, 2H), 4,42(шир.с, 2H), 6,13 (т, 1H), 6,96-7,30 (м, 8H), 7,50 (шир.с, 1H), 7,84(шир.с, 1H), 7,95 (д, 2H).

Пример 12(1) - Пример 12(4)

Соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические данные, получали, используя соответствующую оксинитробензойную кислоту вместо 2-окси-3-нитробензойной кислоты, и используя соответствующий хлорангидрид кислоты вместо 3-(карбометокси)пропионилхлорида в способе Примера 1 Примера 2 Примера 3 Примера 4 Примера 5 Примера 6 Примера 9 Примера 10 Примера 11 Примера 12.

Пример 12(1): 5-оксо-5-(8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)пентановая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 80 : 20 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,72 (м, 6H), 2,22 (м, 2H), 2,63 (м, 4H), 4,06 (м, 2H), 4,22 (м, 2H), 6,09 (т, 1H), 6,97 (т, 1H), 7,03 (д, 2H), 7,22 (м, 5H), 7,45 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,90 (д, 2H), 9,40 (с, 1H), 12,02 (шир.с, 1H).

Пример 12(2): 6-оксо-6-(8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)гексановая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 80 : 20 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,49 (м, 4H), 1,72 (м, 4H), 2,20 (м, 2H), 2,62 (м, 4H), 4,06 (м, 2H), 4,21 (м, 2H), 6,09 (т, 1H), 6,96 (т, 1H), 7,04 (д, 2H), 7,22 (м, 5H), 7,47 (м, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,90 (д, 2H), 9,41 (с, 1H), 11,99 (шир.с, 1H).

Пример 12(3): 4-оксо-4-(6-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 40 : 10 : 1);

ЯМР(CD ₃CO₂D): 1,73-1,91 (м, 4H), 2,58-2,84 (м, 4H), 2,91-3,12 (м, 2H), 3,99-4,29 (м, 3H), 4,46-4,70 (м, 1H), 5,88-6,01 (м, 1H), 6,99 (д, 2H), 7,05 (д, 1H), 7,11-7,34 (м, 5H), 7,45-7,84 (м, 1H), 7,86-8,17 (м, 3H).

Пример 12(4): 4-оксо-4-(7-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 40 : 10 : 1);

ЯМР(CD ₃CO₂D): 1,73-1,91 (м, 4H), 2,58-2,86 (м, 4H), 2,88-3,05 (м, 2H), 3,97-4,38 (м, 3H), 4,41-4,71 (м, 1H), 5,91-6,07 (м, 1H), 6,96-7,03 (м, 2H), 7,10-7,59 (м, 7H), 7,62-7,87 (м, 1H), 7,90-7,97 (м, 2H).

Пример 13: 2-гидроксифенилбензоат

Карбонат натрия (63,6 г) добавляли к раствору пирокатехина (55 г) в воде (230 мл) и к полученной смеси добавляли по каплям бензоилхлорид (58 мл) в течение 2 часов при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли, осторожно добавляя по каплям 2н. раствор хлористоводородной кислоты (350 мл), и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси растворителей этилацетата (100 мл) и н-гексана (400 мл) с получением указанного в заголовке соединения (64,6 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,50 (н-гексан : этилацетат = 2 : 1).

Пример 14: 2-гидрокси-3-нитрофенилбензоат

К суспензии соединения, полученного в примере 13 (53,56 г), в уксусной кислоте (500 мл) добавляли по каплям концентрированную азотную кислоту (61%, 18,7 мл) примерно в течение 1 часа при 10°C. После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь выливали в ледяную воду (1 л) и осажденное твердое вещество промывали водой. Твердое вещество перекристаллизовывали из изопропанола с получением указанного в заголовке соединения (19,6 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,68 (н-гексан : этилацетат = 2 : 1).

Пример 15: 2-(бензилокси)-3-нитрофенилбензоат

К соединению, полученному в примере 14 (24,6 г), в N,N-диметилформамиде (95 мл) добавляли карбонат калия (19,7 г) и бензилбромид (12,4 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетата (50 мл) и н-гексана (200 мл) с получением указанного в заголовке соединения (29,4 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,47 (н-гексан : этилацетат = 4 : 1).

Пример 16: 2-(бензилокси)-3-нитрофенол

К смеси соединения, полученного в примере 15 (27,9 г), тетрагидрофурана (100 мл) и этанола (100 мл) добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (100 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут при 50°C. Реакционную смесь охлаждали льдом и к смеси добавляли 1н. раствор хлористоводородной кислоты (120 мл), а затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 5 : 1) с получением указанного в заголовке соединения (19,6 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,40 (н-гексан : этилацетат = 2 : 1).

Пример 17: 2-(бензилокси)-1-(метоксиметокси)-3-нитробензол

К раствору соединения, полученного в примере 16 (3,92 г), в метиленхлориде (48 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (4,18 мл) и хлорметилметиловый эфир (1,46 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 1 часа при 25°C. Реакционную смесь концентрировали, к полученному остатку добавляли воду и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 0,5н. раствором хлористоводородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (4,63 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,58 (н-гексан : этилацетат = 2 : 1).

Пример 18: 2-амино-6-(метоксиметокси)фенол

К смеси соединения, полученного в примере 17 (12,5 г), этилацетата (75 мл) и этанола (75 мл) добавляли 10% палладий на углероде (314 мг) и смесь перемешивали в течение 5 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетата и н-гексана с получением указанного в заголовке соединения (5,45 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,50(н-гексан : этилацетат = 1 : 1).

Пример 19: этил 8-(метоксиметокси)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксилат

К раствору соединения, полученного в примере 18 (777 мг), в ацетоне (20 мл) добавляли этил 2,3-дибромпропионат (1,0 мл) и карбонат калия (1,90 г) в атмосфере аргона и смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. Затем снова добавляли этил 2,3-дибромпропионат (1,0 мл) и карбонат калия (1,90 г) в атмосфере аргона, смесь перемешивали в течение 2 часов при 50°C. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид : этилацетат = 40 : 1) с получением указанного в заголовке соединения (416 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид : этилацетат = 10 : 1).

Пример 20: этил 8-(метоксиметокси)-4-(4-метокси-4-оксобутаноил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксилат

К раствору соединения, полученного в примере 19 (416 мг), в пиридине (10 мл) добавляли 3-(карбометокси)пропионилхлорид (288 мкл) и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1н. раствором хлористоводородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 3:2) с получением указанного в заголовке соединения (509 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,38 (н-гексан : этилацетат = 1 : 1).

Пример 21: этил 8-гидрокси-4-(4-метокси-4-оксобутаноил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксилат

К соединению, полученному в примере 20 (509 мг), добавляли 4н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (1,6 мл) и смесь перемешивали в течение 45 минут при 0°C. Реакционную смесь концентрировали и остаток подвергали азеотропной перегонке с бензолом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (437 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,32 (н-гексан : этилацетат = 1 : 1).

Пример 22: этил 4-(4-метокси-4-оксобутаноил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензил)окси)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксилат

К смеси соединения, полученного в примере 21 (430 мг), 1-(хлорметил)-4-(4-фенилбутокси)бензола (420 мг) и N,N-диметилформамида (5 мл) добавляли карбонат калия (263 мг) и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и в течение 5 часов при 50°C. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 2 : 1) с получением указанного в заголовке соединения (540 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,42 (бензол : этилацетат = 4 : 1).

Пример 23: 4-(3-карбоксипропаноил)-8-((4-(4-фенилбутокси)-бензил)окси)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

К смеси соединения, полученного в примере 22 (193 мг), тетрагидрофурана (1 мл) и этанола (1 мл) добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и в течение 1 часа при 50°C. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли водой, подкисляли 2н. раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетата, тетрагидрофурана и н-гексана с получением соединения по настоящему изобретению (57 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,44 (метиленхлорид : метанол = 5 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,71 (м, 4H), 2,32-2,94 (м, 6H), 3,67 (дд, 1H), 3,98 (м, 2H), 4,37 (дд, 1H), 4,92-5,12 (м, 3H), 6,74-6,96 (м, 4H), 7,12-7,31 (м, 6H), 7,35 (д, 2H).

Пример 24: этил 4-(4-метокси-4-оксобутил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензил)окси)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксилат

К раствору соединения, полученного в примере 22 (301 мг), в безводном тетрагидрофуране (3 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (148 мкл), в атмосфере аргона при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 45 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли ацетон и смесь перемешивали еще в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и к полученному остатку добавляли этилацетат. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (136 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,51 (н-гексан : этилацетат = 1 : 1).

Пример 25: 4-(3-карбоксипропил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензил)окси)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

К смеси соединения, полученного в примере 24 (134 мг), тетрагидрофурана (1 мл) и этанола (1 мл) добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (715 л) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли водой. Раствор подкисляли 2н. раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетата, тетрагидрофурана и н-гексана с получением соединения по настоящему изобретению (84 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,64 (метиленхлорид : метанол = 5 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,73-1,95 (м, 6H), 2,37 (т, 2H), 2,68 (м, 2H), 3,07 (м, 1H), 3,42 (м, 1H), 3,52 (д, 2H), 3,95 (м, 2H), 4,94 (т, 1H), 5,02 (д, 1H), 5,08 (д, 1H), 6,38 (м, 2H), 6,73 (т, 1H), 6,85 (д, 2H), 7,14-7,37 (м, 7H).

Пример 25(1): 4-(4-карбоксибутил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензил)окси)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали, используя соответствующий хлорангидрид кислоты вместо 3-(карбометокси)пропионилхлорида в способе Примера 20 Примера 21 Примера 22 Примера 24 Примера 25.

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид : метанол = 5 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,53-1,74 (м, 4H), 1,75-1,85 (м, 4H), 2,30-2,39 (м, 2H), 2,68 (м, 2H), 3,00 (м, 1H), 3,34-3,60 (м, 3H), 3,95 (м, 2H), 4,97 (т, 1H), 5,04 (д, 1H), 5,10 (д, 1H), 6,38 (м, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,85 (д, 2H), 7,14-7,22 (м, 3H), 7,24-7,37 (м, 4H).

Пример 26: трет-бутил (3-амино-2-гидроксифенил)карбамат

К раствору соединения, полученного в примере 2 (2,93 г), в этаноле (20 мл) добавляли 10% палладий на углероде (50% масс/масс, гидроскопичный, 400 мг) в атмосфере аргона и смесь перемешивали в течение 5,5 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,32 (н-гексан : этилацетат = 3 :1).

Пример 27: этил 8-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические данные (1,61 г), получали при замещении соединения, полученного в примере 18, соединением, полученным в примере 26, в способе Примера 19.

ТСХ: Rf 0,24 (н-гексан : этилацетат = 2 : 1).

Пример 28: 4-(8-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(этоксикарбонил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в примере 27 (100 мг), 4-оксобутановой кислоты (15% масс/масс водный раствор, 422 мг) и уксусной кислоты (45 мг) в этаноле добавляли 10% палладий на углероде (50% масс/масс, гидроскопичный, 10 мг) и смесь перемешивали в течение 30 минут в атмосфере водорода при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (110 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,34 (н-гексан : этилацетат = 1 : 2).

Пример 29: этил 8-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(4-метокси-4-оксобутил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксилат

Соединение, полученное в примере 28 (110 мг), растворяли в этилацетате (2 мл) и к раствору добавляли триметилсилилдиазометан (раствор 2M в гексане, 0,40 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 85 : 15 80 : 20) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,28 (н-гексан : этилацетат = 3 : 1).

Пример 30: этил 4-(4-метокси-4-оксобутил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксилат

Указанное в заголовке соединения (26 мг), имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 2, соединением, полученным в примере 29 (61 мг), в способе Примера 3 Примера 4.

ТСХ: Rf 0,26(н-гексан : этилацетат = 2 : 1).

Пример 31: 4-(3-карбоксипропил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение (15 мг), имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 7, соединением, полученным в примере 30 (25 мг), в способе Примера 8.

ТСХ: Rf 0,12 (метиленхлорид : метанол = 9 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,64-1,80 (м, 6H), 2,14-2,34 (м, 2H), 2,63 (т, 2H), 3,08-3,38 (м, 4H), 4,05 (т, 2H), 4,49-4,56 (м, 1H), 6,47 (д, 1H), 6,68 (т, 1H), 7,02 (д, 2H), 7,13-7,31 (м, 6H), 7,85 (д, 2H), 9,07 (с, 1H).

Пример 32: 4-(2-карбоксиэтил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензил]окси}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении 3-(карбометокси)пропионилхлорида метил 3-хлор-3-оксопропаноатом в способе Примера 20 Примера 21 Примера 22 Примера 24 Примера 25.

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид : метанол = 5 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,79 (м, 4H), 2,50 (м, 1H), 2,63-2,86 (м, 3H), 3,36 (м, 1H), 3,53 (м, 2H), 3,77 (м, 1H), 3,93 (м, 2H), 4,96 (шир., 1H), 5,02 (д, 1H), 5,08 (д, 1H), 6,26 (д, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,84 (д, 2H), 7,14-7,23 (м, 3H), 7,25-7,37 (м, 4H).

Пример 33: 4-(2-(этоксикарбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

Следуя процедуре, описанной в примере 28, используя соединение, полученное в Примере 6 или Примере 9, вместо соединения, полученного в примере 27, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,52 (метиленхлорид : метанол = 9 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,28 (т, 3H), 1,75-2,00 (м, 6H), 2,43 (т, 2H), 2,70 (т, 2H), 3,22-3,40 (м, 2H), 3,48-3,59 (м, 2H), 4,03 (т, 2H), 4,25 (кв, 2H), 4,86-4,89 (м, 1H), 6,49 (дд, 1H), 6,86-6,95 (м, 3H), 7,19-7,32 (м, 5H), 7,87 (д, 2H), 7,90-7,93 (м, 1H), 8,49 (с, 1H).

Пример 33(1): 4-(2-(аминокарбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,63-1,76 (м, 6H), 2,26 (т, 2H), 2,63 (т, 2H), 3,19-3,49 (м, 4H), 4,04 (т, 2H), 4,70 (т, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,73-6,81 (м, 2H), 7,01 (д, 2H), 7,12-7,30 (м, 5H), 7,41 (шир.с, 1H), 7,89 (д, 2H), 8,13 (шир.с, 1H), 9,68 (с, 1H).

Пример 34: 4-(3-карбоксипропил)-8-({(2E)-3-[4-(4-фенилбутил)фенил]-2-пропеноил}амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 2, соединением, полученным в примере 29, и при замещении 4-(4-фенилбутокси)бензойной кислоты (2E)-3-[4-(4-фенилбутил)фенил]акриловой кислотой в способе Примера 3 Примера 4 Примера 25.

ТСХ: Rf 0,52 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 85 : 15 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,51-1,78 (м, 6H), 2,26 (т, 2H), 2,54-2,68 (м, 4H), 3,12-3,53 (м, 4H), 5,02 (т, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,72 (т, 1H), 7,09-7,27 (м, 8H), 7,43-7,53 (м, 4H), 9,16 (с, 1H), 12,50 (шир.с, 1H).

Пример 35: 4-[8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 27, соединением, полученным в примере 10, в соответствии со способом Примера 28 Примера 29 Примера 12.

ТСХ: Rf 0,41 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,65-1,80 (м, 6H), 2,24 (т, 2H), 2,63 (т, 2H), 3,22-3,38 (м, 2H), 3,65-3,76 (м, 2H), 4,06 (т, 2H), 5,84 (т, 1H), 6,61 (дд, 1H), 6,81 (т, 1H), 7,03 (д, 2H), 7,09-7,29 (м, 6H), 7,90 (д, 2H), 9,46 (с, 1H), 12,07 (шир.с, 1H), 16,51 (шир.с, 1H).

Пример 36: 4-(5-карбоксипентил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)-бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

Соединение, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 27, соединением, полученным в примере 6, в способе Примера 28 Примера 25.

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,23-1,33 (м, 2H), 1,44-1,56 (м, 4H), 1,68-1,78 (м, 4H), 2,19 (т, 2H), 2,63 (т, 2H), 3,12-3,54 (м, 4H), 4,05 (т, 2H), 4,97 (т, 1H), 6,52 (дд, 1H), 6,75 (т, 1H), 7,02 (д, 2H), 7,12-7,30 (м, 6H), 7,86 (д, 2H), 9,16 (с, 1H), 12,47 (шир.с, 1H).

Пример 37

Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении 1-(хлорметил)-4-(4-фенилбутокси)бензола соответствующим соединением в способе Примера 22 Примера 24 Примера 25.

Пример 37: 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(3-фенилпропокси)метил]бензил}окси)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (метиленхлорид : метанол = 5 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,81-1,97 (м, 4H), 2,37 (т, 2H), 2,70 (т, 2H), 3,05 (м, 1H), 3,37-3,60 (м, 5H), 4,48 (с, 2H), 4,99 (т, 1H), 5,12 (д, 1H), 5,18 (д, 1H), 6,36 (м, 2H), 6,70 (дд, 1H), 7,13-7,20 (м, 3H), 7,24-7,36 (м, 4H), 7,41 (д, 2H).

Пример 37(1): 8-({4-[3-(бензилокси)пропил]бензил}окси)-4-(3-карбоксипропил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,25 (метиленхлорид : метанол = 5 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,80-1,97 (м, 4H), 2,37 (т, 2H), 2,69 (т, 2H), 3,06 (м, 1H), 3,37-3,60 (м, 5H), 4,50 (с, 2H), 4,98 (т, 1H), 5,07 (д, 1H), 5,14 (д, 1H), 6,35 (д, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,25-7,36 (м, 3H).

Пример 37(2): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-феноксибутил)бензил]окси}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,29 (метиленхлорид : метанол = 5 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,70-1,94 (м, 6H), 2,37 (т, 2H), 2,66 (м, 2H), 3,07 (м, 1H), 3,34-3,61 (м, 3H), 3,96 (м, 2H), 4,98 (м, 1H), 5,07 (д, 1H), 5,14 (д, 1H), 6,37 (м, 2H), 6,71 (дд, 1H), 6,85-6,96 (м, 3H), 7,17 (д, 2H), 7,27 (м, 2H), 7,34 (д, 2H).

Пример 38: 2-(бензилокси)-3-нитро-N-[4-(4-фенилбутокси)-фенил]бензамид

К раствору соединения, полученного в примере 1 (3,40 г), в диметилформамиде (20 мл) добавляли гидрат 1-гидроксибензотриазола (2,47 г) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (3,11 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли [4-(4-фенилбутокси)фенил]амин (3 г) и триэтиламин (1,75 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток промывали смесью н-гексана и этилацетата (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,33 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,60 (н-гексан : этилацетат = 2 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,65-1,76 (м, 4H), 2,63 (т, 2H), 3,95 (т, 2H), 5,06 (с, 2H), 6,90 (д, 2H), 7,12-7,30 (м, 10H), 7,45 (т, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,85 (дд, 1H), 8,03 (дд, 1H).

Пример 39: 4-(3-карбоксипропил)-8-({[4-(4-фенилбутокси)-фенил]амино}карбонил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 4, соединением, полученным в примере 38, в способе Примера 5 Примера 6 Примера 28 Примера 29 Примера 25.

ТСХ:Rf 0,44 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,69-1,75 (м, 6H), 2,28 (т, 2H), 2,58-2,65 (м, 2H), 3,28 (т, 2H), 3,46-3,59 (м, 2H), 3,88-3,95 (м, 2H), 5,02 (т, 1H), 6,84-6,89 (м, 4H), 6,98-7,04 (м, 1H), 7,12-7,29 (м, 5H), 7,63 (д, 2H), 10,41 (с, 1H).

Пример 40: этил 4-(4-метокси-4-оксобутил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксилат

Этил 8-амино-4-(4-метокси-4-оксобутил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксилат (80 мг; получен с использованием соединения, полученного в примере 3, которое подвергали процедуре, описанной в примере 29) и 4-(4-фенилбутокси)бензальдегид (60 мг) растворяли в 1,2-дихлорэтане (4 мл) и к полученному раствору при охлаждении льдом добавляли триацетоксиборогидрид натрия (96 мг) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 8 : 2) с получением указанного в заголовке соединения (121 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,59 (н-гексан : этилацетат = 3 : 2);

ЯМР(CDCl ₃): 1,26 (т, 3H), 1,76-1,95 (м, 6H), 2,36 (т, 2H), 2,66-2,71 (м, 2H), 3,16-3,34 (м, 2H), 3,47-3,48 (м, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,93-3,96 (м, 2H), 4,18-4,26 (м, 2H), 4,28 (с, 2H), 4,53 (шир.с, 1H), 4,76-4,78 (м, 1H), 6,10-6,14 (м, 2H), 6,70 (т, 1H), 6,84 (д, 2H), 7,18-7,21 (м, 3H), 7,25-7,30 (м, 4H).

Пример 41: 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)-бензил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 24, соединением, полученным в примере 40, в способе Примера 25

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,61-1,72 (м, 6H), 2,23 (т, 2H), 2,56-2,67 (м, 2H), 3,15 (т, 2H), 3,38 (д, 2H), 3,91-3,98 (м, 2H), 4,18 (с, 2H), 4,83-4,85 (м, 1H), 5,03 (шир.с, 1H), 5,90 (д, 1H), 6,04 (д, 1H), 6,48 (т, 1H), 6,83 (д, 2H), 7,11-7,28 (м, 7H).

Пример 42: 2-[(4-метоксибензил)окси]-3-нитробензальдегид

К раствору 2-гидрокси-3-нитробензальдегида (3 г), в диметилформамиде (20 мл) последовательно добавляли карбонат калия (3,72 г), фторид тетра-н-бутиламмония (331 мг) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (3,37 г) и смесь перемешивали в течение 11 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток промывали трет-бутилметиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (4,17 г), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,55 (н-гексан : этилацетат = 2 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 3,81 (с, 3H), 5,12 (с, 2H), 6,90 (д, 2H), 7,27-7,38 (м, 3H), 8,05 (дд, 1H), 8,12 (дд, 1H), 10,15 (с, 1H).

Пример 43: смесь 2-[(4-метоксибензил)окси]-1-нитро-3-{(Z)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}бензол и 2-[(4-метоксибензил)окси]-1-нитро-3-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]-винил}бензол

Суспензию соединения, полученного в примере 42 (950 мг), и хлорида трифенил[4-(4-фенилбутокси)бензил]фосфония (6,20 г) в тетрагидрофуране (6 мл) охлаждали до -25°C и к смеси добавляли раствор трет-бутоксида калия (1,26 г) в тетрагидрофуране (6 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре от -40 до -30°C. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 92 : 8) с получением указанного в заголовке соединения (1,85 г; смесь E-изомера и Z-изомера).

ТСХ (E изомер): Rf 0,55 (н-гексан : этилацетат = 3 : 1);

ТСХ (Z изомер): Rf 0,60 (н-гексан : этилацетат = 3 : 1).

Пример 44: 2-нитро-6-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]-винил}фенол

К раствору соединения, полученного в примере 43 (1,68 г), в толуоле (35 мл) добавляли гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (112 мг) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, к смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (700 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,42 (н-гексан : этилацетат = 6 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,80-1,84 (м, 4H), 2,70 (т, 2H), 4,00 (т, 2H), 6,89 (д, 2H), 6,97 (т, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,19-7,21 (м, 3H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,48 (д, 2H), 7,86 (дд, 1H), 8,00 (дд, 1H), 11,17 (с, 1H).

Пример 45: 2-амино-6-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]-винил}фенол

К раствору соединения, полученного в примере 44 (860 мг), в этаноле (30 мл) добавляли гидрат хлорида олова (4,99 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и реакционную смесь подщелачивали водным раствором бикарбоната натрия. Осажденное твердое вещество фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (618 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,37 (н-гексан : этилацетат = 2 : 1);

ЯМР (CDCl₃): 1,72-1,91 (м, 4H), 2,69 (т, 2H), 3,99 (т, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,78 (т, 1H), 6,88 (д, 2H), 6,95-7,04 (м, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,19-7,21 (м, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,43 (д, 2H).

Пример 46: 4-(2-(этоксикарбонил)-8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

Следовали процедуре, описанной в Примере 6 Примере 28, используя соединение, полученное в примере 45, вместо соединения, полученного в примере 5.

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид : метанол = 9 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,26 (т, 3H), 1,73-1,98 (м, 6H), 2,43 (т, 2H), 2,69 (т, 2H), 3,21-3,41 (м, 2H), 3,53 (д, 2H), 3,98 (т, 2H), 4,19-4,30 (м, 2H), 4,87 (т, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,81-6,89 (м, 3H), 6,98-7,01 (м, 1H), 7,07 (д, 1H), 7,16-7,31 (м, 5H), 7,37 (д, 1H), 7,45 (д, 2H).

Пример 47: этил 4-(4-этокси-4-оксобутил)-8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксилат

К раствору соединения, полученного в примере 46 (330 мг), в диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (252 мг) и этилиодид (142 мг) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 8 : 2) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,49 (н-гексан : этилацетат = 2 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,23-1,29 (м, 6H), 1,75-1,98 (м, 6H), 2,36 (т, 2H), 2,69 (т, 2H), 3,21-3,39 (м, 2H), 3,51-3,53 (м, 2H), 3,96-4,00 (м, 2H), 4,08-4,28 (м, 4H), 4,86 (т, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,81-6,87 (м, 3H), 6,98 (дд, 1H), 7,07 (д, 1H), 7,18-7,21 (м, 3H), 7,26-7,31 (м, 2H), 7,36 (д, 1H), 7,45 (д, 2H).

Пример 48: этил 4-(4-этокси-4-оксобутил)-8-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксилат

К раствору соединения, полученного в примере 47 (100 мг), в этаноле (3 мл) добавляли 10% палладий на углероде (50% масс/масс, гидроскопичный, 20 мг) в атмосфере аргона и в ослабленной атмосфере водорода и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (103 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,61 (н-гексан : этилацетат = 2 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,25 (т, 6H), 1,74-1,95 (м, 6H), 2,35 (т, 2H), 2,68 (т, 2H), 2,77-2,95 (м, 4H), 3,18-3,35 (м, 2H), 3,50 (д, 2H), 3,92-3,97 (м, 2H), 4,14 (кв, 2H), 4,22 (кв, 2H), 4,80 (т, 1H), 6,51 (дд, 1H), 6,57 (дд, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,80 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 7,18-7,21 (м, 3H), 7,25-7,30 (м, 2H).

Пример 49 - Пример 49(1)

Соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 2, соединением, полученным в примере 47 Примере 48, в способе Примера 25.

Пример 49: 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР (ДМСО-d ₆): 1,65-1,78 (м, 6H), 2,26 (т, 2H), 2,58-2,65 (м, 2H), 3,18-3,30 (м, 2H), 3,44 (д, 2H), 3,95-4,02 (м, 2H), 4,97 (т, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,74 (т, 1H), 6,88-6,94 (м, 3H), 7,08 (д, 1H), 7,13-7,29 (м, 6H), 7,42 (д, 2H).

Пример 49(1): 4-(3-карбоксипропил)-8-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,63-1,75 (м, 6H), 2,25 (т, 2H), 2,59-2,88 (м, 6H), 3,19 (т, 2H), 3,35-3,46 (м, 2H), 3,91 (т, 2H), 4,91 (т, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,55-6,64 (м, 2H), 6,78 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 7,12-7,28 (м, 5H).

Пример 50: (2S)-4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота и (2R)-4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота (оптическое разделение)

Соединение, полученное в примере 31, подвергали оптическому разделению, используя колонку для оптического разделения; получали соединение, время удерживания которого составляло 29,8 минут (21 мг, >97% е.е.), и соединение, время удерживания которого составляло 34,5 минут (21 мг >98% е.е.). Эти два соединения соответствуют двум диастереомерам соединения, полученного в примере 31.

Стереохимия не определена, но одно представляет собой (2S)-4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту, а другое представляет собой (2R)-4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновую кислоту.

Условия разделения и способ очистки описаны ниже.

Колонка: CHIRALCEL OD (10 мм в.д. x 250 мм)

Раствор для элюирования: 0,1% раствор ТФУК в н-гексане/0,1% раствор ТФУК в изопропаноле = 70 : 30

Скорость потока : 2 мл/мин

Температура колонки : 40°C

Объем вводимой пробы: 200 мкл (раствор соединения, полученного в примере 3 (45 мг), в изопропаноле (6 мл))

Время ввода пробы: 30

Способ очистки разделенных фракций: Для удаления ТФУК к собранной фракции добавляли триэтиламин (5 мл) и смесь концентрировали. К остатку добавляли этилацетат и воду и полученную смесь экстрагировали. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением целевого оптически активного изомера.

Оптическую чистоту определяли с использованием следующих условий анализа.

Колонка: CHIRALCEL OD (0,46 мм в.д. x 250 мм)

Раствор для элюирования: 0,1% ТФУК в н-гексане/0,1% ТФУК в изопропаноле = 70 : 30

Скорость потока: 0,5 мл/минута

Температура колонки: 40°C

Объем вводимой пробы: 1 мкл [раствор соединения (1 мг) в изопропаноле (1 мл)]

Пример 51: 4-(3-карбоксипропил)-8-{[2-метил-4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

Следуя процедуре, описанной в Примере 47 Примере 3 Примере 4 Примере 25, используя соединение, полученное в примере 28, вместо соединения, полученного в примере 46, и используя 2-метил-4-(4-фенилбутокси)бензойную кислоту вместо 4-(4-фенилбутокси)бензойной кислоты, получали соединение, имеющее следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,41 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,62-1,78 (м, 6H), 2,26 (т, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,59-2,68 (м, 2H), 3,18-3,48 (м, 4H), 3,96-4,08 (м, 2H), 4,91-4,99 (м, 1H), 6,56 (д, 1H), 6,72-6,83 (м, 3H), 7,12-7,29 (м, 6H), 7,44 (д, 1H), 8,87 (с, 1H).

Пример 52:

Следуя процедуре, описанной в Примере 28 Примере 25, используя соответствующуе соединение вместо соединения, полученного в примере 27, получали соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные.

Пример 52: 4-(3-карбоксипропил)-8-{[2,6-диметил-4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,29 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d6): 1,63-1,85 (м, 6H), 2,15-2,39 (м, 8H), 2,58-2,78 (м, 2H), 3,11-3,35 (м, 2H), 3,39-3,60 (м, 2H), 3,96-4,11 (м, 2H), 4,79-4,88 (м, 1H), 6,50-6,82 (м, 5H), 7,11-7,40 (м, 5H), 8,64 (шир.с., 1H).

Пример 52(1): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(E)-2-(7-хлор-2-хинолинил)винил]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,63-1,78 (м, 2H), 2,24-2,29 (м, 2H), 3,23-3,30 (м, 2H), 3,41-3,52 (м, 2H), 4,96-5,01 (м, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,78 (т, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,58-7,64 (м, 2H), 7,87-8,03 (м, 8H), 8,43 (д, 1H), 9,39 (с, 1H).

Пример 52(2): 4-(3-карбоксипропил)-8-{(Z)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,60-1,81 (м, 6H), 2,26 (т, 2H), 2,60 (т, 2H), 3,22 (т, 2H), 3,83-3,97 (м, 2H), 4,90 (т, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,44-6,47 (м, 2H), 6,51-6,60 (м, 2H), 6,74 (д, 2H), 7,12-7,28 (м, 7H), 12,59 (шир.с, 1H).

Пример 52(3): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[2-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)этокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,29 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 95 : 5 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,67-1,77 (м, 2H), 1,91-1,98 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,55-2,67 (м, 3H), 2,98-3,07 (м, 2H), 3,22-3,30 (м, 2H), 3,41-3,52 (м, 2H), 4,14 (т,2H), 5,00 (т, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,77 (т, 1H), 7,04-7,25 (м, 7H), 7,89 (д, 2H), 9,20 (с, 1H).

Пример 52(4): 8-{[4-(бензилокси)бензоил]амино}-4-(3-карбоксипропил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,66-1,76 (м, 2H), 2,26 (т, 2H), 3,20-3,30 (м, 2H), 3,40-3,51 (м, 2H), 4,99 (т, 1H), 5,19 (с, 2H), 6,59 (дд, 1H), 6,76 (т, 1H), 7,11-7,18 (м, 3H), 7,32-7,46 (м, 5H), 7,88 (д, 2H), 9,20 (с, 1H), 12,13 (шир.с, 1H), 13,00 (шир.с, 1H).

Пример 52(5): 4-(3-карбоксипропил)-8-[(4-гидроксибензоил)-амино]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 80 : 20 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,63-1,78 (м, 2H), 2,26 (т, 2H), 3,20-3,30 (м, 2H), 3,39-3,51 (м, 2H), 5,00 (т, 1H), 6,57 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,85 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,77 (д, 2H), 9,09 (с, 1H).

Пример 52(6): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(3-фенилпропокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,65-1,77 (м, 2H), 1,97-2,08 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,74 (т, 2H), 3,20-3,30 (м, 2H), 3,40-3,50 (м, 2H), 4,03 (т, 2H), 5,00 (т, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,76 (т, 1H), 7,04 (д, 2H), 7,15-7,30 (м, 6H), 7,87 (д, 2H), 9,19 (с, 1H).

Пример 52(7): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(5-фенилпентил)окси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,29 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,38-1,47 (м, 2H), 1,57-1,79 (м, 6H), 2,26 (т, 2H), 2,59 (т, 2H), 3,21-3,30 (м, 2H), 3,39-3,50 (м, 2H), 4,02 (т, 2H), 4,91-4,98 (м, 1H), 6,57 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 7,02 (д, 2H), 7,12-7,28 (м, 6H), 7,86 (д, 2H), 9,16 (с, 1H).

Пример 52(8): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(6-фенилгексил)окси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,26-1,51 (м, 4H), 1,52-1,65 (м, 2H), 1,65-1,83 (м, 4H), 2,27 (т, 2H), 2,57 (т, 2H), 3,12-3,30 (м, 2H), 3,38-3,56 (м, 2H), 4,02 (т, 2H), 4,90-4,98(м, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,76 (т, 1H), 7,02 (д, 2H), 7,09-7,40 (м, 6H), 7,87 (д, 2H).

Пример 52(9): 4-(3-карбоксипропил)-8-[(2,3-дигидро-1H-инден-2-илацетил)амино]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,29 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,55-1,87 (м, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,41-2,90 (м, 5H), 2,94-3,12 (м, 2H), 3,13-3,31 (м, 2H), 3,34-3,60 (м, 2H), 4,94 (т, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,70 (т, 1H), 7,04-7,14 (м, 2H), 7,15-7,32 (м, 3H), 8,98 (с, 1H), 12,55 (с, 2H).

Пример 52(10): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(7-фенилгептил)окси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,20-1,48 (м, 6H), 1,50-1,64 (м, 2H), 1,64-1,84 (м, 4H), 2,27 (т, 2H), 2,56 (т, 2H), 3,14-3,59 (м, 4H), 4,03 (т, 2H), 4,98 (т, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,77 (т, 1H), 7,03 (д, 2H), 7,09-7,34 (м, 6H), 7,87 (д, 2H), 9,18 (с, 1H), 12,61 (с, 2H).

Пример 52(11): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(циклогептилокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,56 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,34-1,83 (м, 12H), 1,84-2,08 (м, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,94-3,73 (м, 4H), 4,46-4,73 (м, 1H), 4,77-5,04 (м, 1H), 6,56 (д, 1H), 6,74 (т, 1H), 6,99 (д, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,85 (д, 2H), 9,14 (с, 1H).

Пример 52(12): 8-{[2-(бензилбензилокси)бензоил]амино}-4-(3-карбоксипропил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,54-1,84 (м, 2H), 2,26 (т, 2H), 3,00-3,60 (м, 4H), 4,50-4,81 (м, 1H), 5,48 (с, 2H), 6,53 (д, 1H), 6,76 (т, 1H), 7,09 (т, 1H), 7,22-7,41 (м, 4H), 7,42-7,60 (м, 3H), 7,80 (д, 1H), 8,06 (дд, 1H), 10,53 (с, 1H).

Пример 52(13): 8-{[3-(бензилокси)бензоил]амино}-4-(3-карбоксипропил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,53-1,88 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,08-3,59 (м, 4H), 4,97 (т, 1H), 5,17 (с, 2H), 6,60 (д, 1H), 6,78 (т, 1H), 7,09-7,28 (м, 2H), 7,27-7,66 (м, 8H), 9,29 (с, 1H), 11,85-13,34 (м, 2H).

Пример 52(14): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(2-фенилэтокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,57-1,83 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,93-3,14 (м, 2H), 3,15-3,63 (м, 4H), 4,27 (т, 2H), 4,98 (т, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,76 (т, 1H), 7,05 (д, 2H), 7,12-7,62 (м, 6H), 7,87 (д, 2H), 9,19 (с, 1H).

Пример 52(15): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[2-(3-фенилпропокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,59-1,79 (м, 2H), 2,05-2,21 (м, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,59-2,85 (м, 2H), 3,04-3,58 (м, 4H), 4,03-4,46 (м, 2H), 4,86 (т, 1H), 6,39-6,63 (м, 1H), 6,76 (т, 1H), 7,02-7,37 (м, 7H), 7,42-7,66 (м, 1H), 7,82 (д, 1H), 8,07 (дд, 1H), 10,28 (с, 1H).

Пример 52(16): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[3-(3-фенилпропокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,59-1,83 (м, 2H), 1,92-2,13 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,64-2,87 (м, 2H), 3,06-3,60 (м, 4H), 4,04 (т, 2H), 4,96 (т, 1H), 6,51-6,68 (м, 1H), 6,78 (т, 1H), 7,07-7,56 (м, 10H), 9,30 (с, 1H).

Пример 52(17): 4-(3-карбоксипропил)-8-({2-[(5-фенилпентил)окси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,28-1,49 (м, 2H), 1,50-1,92 (м, 6H), 2,26 (т, 2H), 2,47-2,59 (м, 2H), 3,08-3,63 (м, 4H), 4,24 (т, 2H), 5,00 (т, 1H), 6,53 (дд, 1H), 6,75 (т, 1H), 7,03-7,29 (м, 7H), 7,47-7,58 (м, 1H), 7,81 (дд, 1H), 8,08 (дд, 1H), 10,32 (с, 1H).

Пример 52(18): 4-(3-карбоксипропил)-8-({2-[(6-фенилгексил)окси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,12-1,63 (м, 6H), 1,60-1,99 (м, 4H), 2,27 (т, 2H), 2,38-2,63 (м, 2H), 2,95-3,66 (м, 4H), 4,01-4,44 (м, 2H), 4,83-5,11 (м, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 7,01-7,32 (м, 7H), 7,41-7,63 (м, 1H), 7,81 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 10,31 (с, 1H).

Пример 52(19): 4-(3-карбоксипропил)-8-[(2-гидроксибензоил)амино]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,72 (т, 2H), 2,27(т, 2H), 3,23-3,25 (м, 2H), 3,47-3,49 (м, 2H), 5,03 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,92-7,01 (м, 2H), 7,38 (ддд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,99 (дд, 1H), 10,65 (с, 1H), 11,71 (с, 1H), 12,15 (с, 1H), 13,28 (с, 1H).

Пример 52(20): 4-(3-карбоксипропил)-8-[(3-гидроксибензоил)амино]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,20 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,69-1,76 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,22-3,25 (м, 2H), 3,41-3,52 (м, 2H), 5,01 (дд, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,94-6,98 (м, 1H), 7,22-7,31 (м, 4H), 9,13 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 12,22 (с, 1H), 12,91 (с, 1H).

Пример 52(21): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[2-(2-фенилэтокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,72 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,61-1,80 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,16 (т, 2H), 3,23-3,32 (м, 2H), 3,39-3,60 (м, 2H), 4,30-4,54 (м, 2H), 5,05 (т, 1H), 6,55 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 7,12 (дд, 1H), 7,16-7,35 (м, 6H), 7,53 (ддд, 1H), 7,79 (дд, 1H), 8,08 (дд, 1H), 10,29 (с, 1H), 12,19 (с, 2H).

Пример 52(22): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[2-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,72 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,63-1,78 (м, 4H), 1,79-1,93 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,61 (т, 2H), 3,19-3,26 (м, 2H), 3,35-3,55 (м, 2H), 4,28 (т, 2H), 4,93 (т, 1H), 6,53 (дд, 1H), 6,76 (дд, 1H), 7,05-7,27 (м, 7H), 7,53 (ддд, 1H), 7,80 (дд, 1H), 8,07 (дд, 1H), 10,29 (с, 1H), 12,31 (с, 2H).

Пример 52(23): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[3-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,61 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,69-1,79 (м, 6H), 2,27 (т, 2H), 2,58-2,70 (м, 2H), 3,20-3,28 (м, 2H), 3,42-3,49 (м, 2H), 4,01-4,10 (м, 2H), 4,97 (т, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,78 (дд, 1H), 7,05-7,32 (м, 7H), 7,36-7,50 (м, 3H), 9,29 (с, 1H), 12,47 (с, 2H).

Пример 52(24): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[3-(2-фенилэтокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,59 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,72 (кв д, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,06 (т, 2H), 3,15-3,29 (м, 2H), 3,39-3,51 (м, 2H), 4,27 (т, 2H), 4,98 (т, 1H), 6,57-6,65 (м, 1H), 6,78 (дд, 1H), 7,11-7,25 (м, 3H), 7,28-7,36 (м, 4H), 7,38-7,49 (м, 3H), 9,32 (с, 1H), 12,30 (с, 2H).

Пример 52(25): 4-(3-карбоксипропил)-8-({3-[(6-фенилгексил)окси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,29-1,51 (м, 4H), 1,59 (дт, 2H), 1,67-1,78 (м, 4H), 2,27 (т, 2H), 2,52-2,60 (м, 2H), 3,22-3,35 (м, 2H), 3,41-3,51 (м, 2H), 4,02 (т, 2H), 4,96 (т, 1H), 6,61 (дд, 1H), 6,78 (дд, 1H), 7,11-7,20 (м, 5H), 7,21-7,29 (м, 2H), 7,38-7,48 (м, 3H), 9,29 (с, 1H), 12,37 (с, 2H).

Пример 52(26): 4-(3-карбоксипропил)-8-({3-[(5-фенилпентил)окси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,39-1,52 (м, 2H), 1,56-1,83 (м, 6H), 2,27 (т, 2H), 2,54-2,64 (м, 2H), 3,16-3,27 (м, 2H), 3,40-3,50 (м, 2H), 4,03 (т, 2H), 4,95 (д, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,78 (дд, 1H), 7,10-7,30 (м, 7H), 7,36-7,50 (м, 3H), 9,29 (с, 1H).

Пример 52(27): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-пентенилокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,61-1,94 (м, 4H), 2,10-2,34 (м, 4H), 3,13-3,27 (м, 2H), 3,38-3,57 (м, 2H), 4,05 (т, 2H), 4,92-5,10 (м, 3H), 5,73-5,98 (м, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,99-7,09 (м, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,88 (д, 2H), 9,19 (с, 1H), 12,17 (с, 2H).

Пример 52(28): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(4-метил-3-пентенил)окси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,53-1,81 (м, 8H), 2,16-2,32 (м, 2H), 2,35-2,47 (м, 2H), 3,18-3,28 (м, 2H), 3,39-3,56 (м, 2H), 4,02 (т, 2H), 4,99 (с, 1H), 5,12-5,26 (м, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,77 (дд, 1H), 7,03 (д, 2H), 7,12-7,26 (м, 1H), 7,88 (д, 2H), 9,19 (с, 1H), 12,09 (с, 2H).

Пример 52(29): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(5-гексенилокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,64 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,43-1,58 (м, 2H), 1,66-1,80 (м, 4H), 2,03-2,14 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,20-3,27 (м, 2H), 3,39-3,54 (м, 2H), 4,05 (т, 2H), 4,92-5,08 (м, 3H), 5,74-5,91 (м, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,99-7,07 (м, 2H), 7,18 (дд, 1H), 7,83-7,91 (м, 2H), 9,19 (с, 1H), 12,13 (с, 1H), 12,91 (с, 1H).

Пример 52(30): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(4-метилпентил)окси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ:Rf 0,66 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 0,88 (с, 3H), 0,90 (с, 3H), 1,22-1,36 (м, 2H), 1,57 (тд, 1H), 1,67-1,80 (м, 4H), 2,27 (т, 2H), 3,19-3,26 (м, 2H), 3,38-3,54 (м, 2H), 4,03 (т, 2H), 5,00 (т, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,77 (дд, 1H), 7,03 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,87 (д, 2H), 9,19 (с, 1H), 12,12 (с, 1H), 13,00 (с, 1H).

Пример 52(31): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-фторбутокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,52 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,63-1,92 (м, 6H), 2,19-2,34 (м, 2H), 3,16-3,28 (м, 2H), 3,39-3,57 (м, 2H), 4,09 (т, 2H), 4,43 (т, 1H), 4,59 (т, 1H), 5,01 (т, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 7,05 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,78-7,97 (м, 2H), 9,19 (с, 1H), 12,07 (с, 1H), 13,02 (с, 1H).

Пример 52(32): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4,4,4-трифторбутокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,55 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,64-1,79 (м, 2H), 1,88-2,03 (м, 2H), 2,23-2,32 (м, 2H), 2,34-2,46 (м, 2H), 3,17-3,27 (м, 2H), 3,39-3,54 (м, 2H), 4,12 (т, 2H), 5,00 (т, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 7,03-7,11 (м, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,82-7,97 (м, 2H), 9,20 (с, 1H), 12,09 (с, 1H), 13,02 (с, 1H).

Пример 52(33): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(2-феноксиэтокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,64 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,63-1,81 (м, 2H), 2,28 (т, 2H), 3,16-3,27 (м, 2H), 3,38-3,55 (м, 2H), 4,30-4,36 (м, 2H), 4,38-4,43 (м, 2H), 4,98-5,05 (м, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,91-7,02 (м, 3H), 7,07-7,14 (м, 2H), 7,18 (дд, 1H), 7,25-7,34 (м, 2H), 7,90 (д, 2H), 9,22 (с, 1H), 12,16 (с, 1H), 12,95 (с, 1H).

Пример 52(34): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[(5-метил-3-изоксазолил)метокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,64-1,80 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,40 (с, 3H), 3,19-3,27 (м, 2H), 3,37-3,55 (м, 2H), 5,00 (т, 1H), 5,24 (с, 2H), 6,34 (с, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 7,06-7,21 (м, 3H), 7,84-7,93 (м, 2H), 9,22 (с, 1H), 12,07 (с, 1H), 12,90 (с, 1H).

Пример 52(35): 8-({4-[3-(бензилокси)пропокси]-бензоил}амино)-4-(3-карбоксипропил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,70 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,64-1,80 (м, 2H), 1,94-2,09 (м, 2H), 2,22-2,32 (м, 2H), 3,18-3,27 (м, 2H), 3,38-3,53 (м, 2H), 3,60 (т, 2H), 4,14 (т, 2H), 4,48 (с, 2H), 5,00 (дд, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,97-7,08 (м, 2H), 7,19 (дд, 1H), 7,22-7,37 (м, 4H), 7,81-7,91 (м, 2H), 9,18 (с, 1H), 12,09 (с, 1H), 13,03 (с, 1H).

Пример 52(36): 8-{[4-(1,3-бензотиазол-2-илметокси)-бензоил]амино}-4-(3-карбоксипропил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,58 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,65-1,80 (м, 2H), 2,20-2,34 (м, 2H), 3,19-3,27 (м, 2H), 3,39-3,53 (м, 2H), 4,99 (т, 1H), 5,71 (с, 2H), 6,55-6,63 (м, 1H), 6,77 (дд, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,19-7,28 (м, 2H), 7,41-7,50 (м, 1H), 7,51-7,59 (м, 1H), 7,87-7,95 (м, 2H), 7,99-8,06 (м, 1H), 8,09-8,16 (м, 1H), 9,24 (с, 1H), 12,13 (с, 1H), 12,93 (с, 1H).

Пример 52(37): 4-(3-карбоксипропил)-8-[(4-{4-[(4'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)окси]бутокси}бензоил)амино]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,76 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,73 (т, 2H), 1,85-1,94 (м, 4H), 2,21-2,36 (м, 2H), 3,19-3,26 (м, 2H), 3,40-3,51 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,99-4,19 (м, 4H), 4,88-5,04 (м, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,92-7,02 (м, 4H), 7,03-7,12 (м, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,44-7,58 (м, 4H), 7,83-7,98 (м, 2H), 9,18 (с, 1H), 12,01 (с, 1H), 12,94 (с, 1H).

Пример 52(38): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(3-феноксипропокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,41 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,62-1,82 (м, 2H), 2,08-2,37 (м, 4H), 3,15-3,27 (м, 2H), 3,36-3,52 (м, 2H), 4,13 (т, 2H), 4,22 (т, 2H), 5,00 (т, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,85-6,98 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,24-7,38 (м, 2H), 7,89 (д, 2H), 9,19 (с, 1H), 12,16 (с, 1H), 12,92 (с, 1H).

Пример 52(39): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(4-феноксибутокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,63-1,79 (м, 2H), 1,83-1,95 (м, 4H), 2,23-2,33 (м, 2H), 3,18-3,28 (м, 2H), 3,38-3,53 (м, 2H), 3,97-4,07 (м, 2H), 4,08-4,17 (м, 2H), 4,99 (т, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,86-6,98 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 7,16-7,21 (м, 1H), 7,23-7,33 (м, 2H), 7,88 (д, 2H), 9,19 (с, 1H), 12,19 (с, 1H), 13,02 (с, 1H).

Пример 52(40): 8-({4-[2-(бензилокси)этокси]бензоил}амино)-4-(3-карбоксипропил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,65-1,81 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,19-3,27 (м, 2H), 3,39-3,55 (м, 2H), 3,73-3,83 (м, 2H), 4,19-4,27 (м, 2H), 4,56 (с, 2H), 5,01 (т, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 7,07 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,24-7,39 (м, 5H), 7,88 (д, 2H), 9,20 (с, 1H), 12,09 (с, 1H), 12,81 (с, 1H).

Пример 52(41): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[2-(2-нафтил)-этокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,59-1,81 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,17-3,27 (м, 2H), 3,37-3,55 (м, 2H), 4,38 (т, 2H), 4,92-5,03 (м, 2H), 5,37 (с, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 7,01-7,23 (м, 3H), 7,38-7,63 (м, 3H), 7,81-8,03 (м, 6H), 9,14-9,25 (м, 1H), 12,14 (с, 1H), 12,90 (с, 1H).

Пример 52(42): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[2-(1-нафтил)-этокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,63-1,80 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,14-3,30 (м, 2H), 3,38-3,52 (м, 2H), 3,56 (т, 2H), 4,39 (т, 2H), 4,84-5,02 (м, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 7,05 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,42-7,62 (м, 4H), 7,79-7,99 (м, 4H), 8,17 (д, 1H), 9,18 (с, 1H), 12,51 (с, 2H).

Пример 52(43): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илметокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,56 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,61-1,80 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,74-2,84 (м, 2H), 2,86-2,99 (м, 1H), 3,02-3,17 (м, 2H), 3,17-3,28 (м, 2H), 3,38-3,55 (м, 2H), 4,06 (д, 2H), 4,93-5,03 (м, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,96-7,30 (м, 7H), 7,82-7,95 (м, 2H), 9,19 (с, 1H), 12,10 (с, 2H).

Пример 52(44): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(2-нафтилметокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ:Rf 0,32 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,54-1,79 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,12-3,27 (м, 2H), 3,38-3,58 (м, 2H), 4,93-5,03 (м, 1H), 5,37 (с, 2H), 6,52-6,63 (м, 1H), 6,77 (дд, 1H), 7,13-7,25 (м, 3H), 7,46-7,65 (м, 3H), 7,84-8,05 (м, 6H), 9,20 (с, 1H), 12,23 (с, 2H).

Пример 52(45): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(1-нафтилметокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,28 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,64-1,80 (м, 2H), 2,17-2,33 (м, 2H), 3,17-3,27 (м, 2H), 3,39-3,53 (м, 2H), 4,90-5,05 (м, 1H), 5,65 (с, 2H), 6,52-6,63 (м, 1H), 6,77 (дд, 1H), 7,12-7,28 (м, 3H), 7,44-7,63 (м, 3H), 7,70 (д, 1H), 7,83-8,02 (м, 4H), 8,06-8,20 (м, 1H), 9,21 (с, 1H), 12,44 (с, 1H), 12,98 (с, 1H).

Пример 52(46): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,59-1,87 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,04 (дд, 2H), 3,18-3,27 (м, 2H), 3,32-3,56 (м, 4H), 5,00 (т, 1H), 5,24-5,44 (м, 1H), 6,54-6,64 (м, 1H), 6,77 (д, 1H), 7,00-7,10 (м, 2H), 7,11-7,31 (м, 5H), 7,79-7,95 (м, 2H), 9,19 (с, 1H), 12,18 (с, 1H), 12,93 (с, 1H).

Пример 52(47): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,53-1,93 (м, 7H), 2,13-2,33 (м, 2H), 2,57 (т, 2H), 3,00 (д, 1H), 3,05 (д, 1H), 3,17-3,27 (м, 2H), 3,38-3,54 (м, 2H), 4,08 (т, 2H), 4,99 (т, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,96-7,12 (м, 4H), 7,14-7,23 (м, 3H), 7,88 (д, 2H), 9,18 (с, 1H), 12,19 (с, 1H), 12,99 (с, 1H).

Пример 52(48): 4-(3-карбоксипропил)-8-{[(1-фенил-5-пропил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 0,72 (т, 3H), 1,43 (с, 2H), 1,73 (квинтет, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,92 (т, 2H), 3,23-3,30 (м, 2H), 3,44-3,46 (м, 2H), 4,94 (т, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,76 (т, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,47-7,60 (м, 5H), 8,19 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 12,48 (шир.с, 2H).

Пример 52(49): 4-(3-карбоксипропил)-8-[(2-хиноксалинилкарбонил)амино]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,75 (квинтет, 2H), 2,29 (т, 2H), 3,28-3,31 (м, 2H), 3,54 (д, 2H), 5,16 (т, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,85 (т, 1H), 7,79 (д, 1H), 8,01-8,06 (м, 2H), 8,20-8,26 (м, 2H), 9,61 (с, 1H), 10,44 (с, 1H), 12,09 (шир.с, 1H), 13,26 (шир.с, 1H).

Пример 52(50): 8-[(1-бензотиен-2-илкарбонил)амино]-4-(3-карбоксипропил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,74 (квинтет, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,24-3,30 (м, 2H), 3,47-3,50 (м, 2H), 5,02 (т, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,79 (т, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,43-7,51 (м, 2H), 7,96-8,06 (м, 2H), 9,61 (с, 1H), 12,09 (шир.с, 1H), 13,03 (шир.с, 1H).

Пример 52(51): 4-(3-карбоксипропил)-8-[(4-пентилбензоил)амино]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 0,86 (т, 3H), 1,22-1,34 (м, 4H), 1,60 (квинтет, 2H), 1,73 (квинтет, 2H), 2,26-2,30 (м, 2H), 2,62 (т, 2H), 3,25-3,30 (м, 2H), 3,46-3,48 (м, 2H), 4,99-5,01 (м, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,78 (т, 1H), 7,21 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,83 (д, 2H), 9,23 (шир.с, 1H), 12,05 (шир.с, 1H), 13,02 (шир.с, 1H).

Пример 52(52): 8-[(1,1'-бифенил-4-илкарбонил)амино]-4-(3-карбоксипропил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,74 (квинтет, 2H), 2,28 (т, 2H), 3,23-3,30 (м, 2H), 3,47-3,48 (м, 2H), 4,96-4,98 (м, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,79 (т, 1H), 7,23 (д, 1H), 7,39-7,44 (м, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,75 (д, 2H), 7,83 (д, 2H), 8,01 (д, 2H), 9,36 (с, 1H), 12,43 (шир.с, 2H).

Пример 52(53): 4-(3-карбоксипропил)-8-({[3-(2-хлорфенил)-5-метил-4-изоксазолил]карбонил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,29 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,66 (квинтет, 2H), 2,23 (т, 2H), 2,76 (с, 3H), 3,16-3,21 (м, 2H), 3,28-3,42 (м, 2H), 4,62 (т, 1H), 6,49 (т, 1H), 6,69 (т, 1H), 7,37-7,40 (м, 1H), 7,48-7,62 (м, 4H), 8,25 (с, 1H), 12,28 (шир.с, 2H).

Пример 52(54): 4-(3-карбоксипропил)-8-(гептаноиламино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,17 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 0,85 (т, 3H), 1,23-1,39 (м, 6H), 1,55 (квинтет, 2H), 1,70 (квинтет, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,34 (т, 2H), 3,19-3,40 (м, 2H), 3,43 (дд, 2H), 4,95 (т, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,68 (т, 1H), 7,22 (д, 1H), 8,86 (с, 1H), 12,45 (шир.с, 2H).

Пример 52(55): 4-(3-карбоксипропил)-7-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,23 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,49-1,93 (м, 6H), 2,26 (т, 2H), 2,63 (т, 2H), 3,11-3,56 (м, 4H), 4,05 (т, 2H), 4,85 (т, 1H), 6,67 (д, 1H), 6,99 (д, 2H), 7,06-7,42 (м, 7H), 7,87 (д, 2H), 9,75 (с, 1H).

Пример 52(56): 4-(3-карбоксипропил)-7-{[3-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,51-1,98 (м, 6H), 2,27 (т, 2H), 2,65 (т, 2H), 2,95-3,60 (м, 4H), 3,92-4,24 (м, 2H), 4,84 (т, 1H), 6,69 (д, 1H), 6,99-7,34 (м, 8H), 7,33-7,70 (м, 3H), 9,87 (с, 1H).

Пример 52(57): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(4-фторфенил)бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,30 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9 : 1 : 0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,62-1,82 (м, 6H), 2,27 (т, 2H), 2,63 (т, 2H), 3,15-3,27 (м, 2H), 3,38-3,58 (м, 2H), 4,06 (т, 2H), 4,99 (т, 1H), 6,58 (дд, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,92-7,13 (м, 4H), 7,15-7,33 (м, 3H), 7,78-7,99 (м, 2H), 9,17 (с, 1H), 12,13 (с, 2H).

Пример 52(58): 4-(3-карбоксипропил)-6-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,62-1,87 (м, 6H), 2,28 (т, 2H), 2,64 (т, 2H), 3,09-3,56 (м, 4H), 3,96-4,15 (м, 2H), 4,83 (т, 1H), 6,69 (д, 1H), 7,01 (д, 2H), 7,07-7,40 (м, 7H), 7,89 (д, 2H), 9,74 (с, 1H).

Пример 52(59): 4-(3-карбоксипропил)-6-{[3-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,64-1,90 (м, 6H), 2,27 (т, 2H), 2,56-2,71 (м, 2H), 3,10-3,57 (м, 4H), 3,92-4,17 (м, 2H), 4,81 (т, 1H), 6,69 (д, 1H), 7,00 (дд, 1H), 7,05-7,53 (м, 10H), 9,85 (с, 1H).

Пример 52(60): 8-({4-[4-(бензилокси)бутокси]бензоил}-амино)-4-(3-карбоксипропил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,37 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,51-1,96 (м, 6H), 2,27 (т, 2H), 3,11-3,58 (м, 6H), 4,06 (т, 2H), 4,46 (с, 2H), 4,99 (т, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,77 (т, 1H), 7,03 (д, 2H), 7,13-7,42 (м, 6H), 7,87 (д, 2H), 9,18 (с, 1H).

Пример 52(61): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(4-метилфенил)бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,37 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,58-1,84 (м, 6H), 2,14-2,34 (м, 5H), 2,59 (т, 2H), 3,14-3,31 (м, 2H), 3,37-3,59 (м, 2H), 4,06 (т, 2H), 4,99 (т, 1H), 6,59 (т, 1H), 6,77 (т, 1H), 6,95-7,13 (м, 6H), 7,19 (д, 1H), 7,87 (д, 2H), 9,17 (с, 1H).

Пример 52(62): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(4-метоксифенил)бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,37 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,56-1,87 (м, 6H), 2,17-2,36 (м, 2H), 2,58 (т, 2H), 3,12-3,38 (м, 2H), 3,38-3,56 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 4,06 (т, 2H), 4,83-5,12 (м, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,77 (т, 1H), 6,80-6,89 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 7,07-7,17 (м, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,87 (д, 2H), 9,17 (с, 1H).

Пример 52(63): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2-метилфенокси)бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,58-2,03 (м, 6H), 2,12(с, 3H), 2,27 (т, 2H), 3,11-3,61 (м, 4H), 3,96-4,09 (м, 2H), 4,13 (т, 2H), 4,92 (т, 1H), 6,52-6,63 (м, 1H), 6,69-6,86 (м, 2H), 6,91 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 7,09-7,17 (м, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,88 (д, 2H), 9,16 (с, 1H).

Пример 52(64): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(3-метилфенокси)бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,58-2,02 (м, 6H), 2,17-2,34 (м, 5H), 3,09-3,56 (м, 4H), 3,95-4,05 (м, 2H), 4,06-4,19 (м, 2H), 4,80-4,97 (м, 1H), 6,57 (дд, 1H), 6,66-6,83 (м, 4H), 7,05 (д, 2H), 7,14 (т, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,74-8,00 (м, 2H), 9,16 (с, 1H).

Пример 52(65): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(4-метилфенокси)бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,63-1,95 (м, 6H), 2,21 (с, 3H), 2,27 (т, 2H), 3,14-3,54 (м, 4H), 3,92-4,05 (м, 2H), 4,11 (т, 2H), 4,96 (т, 1H), 6,58 (дд, 1H), 6,69-6,87 (м, 3H), 6,97-7,12 (м, 4H), 7,13-7,25 (м, 1H), 7,88 (д, 2H), 9,17 (с, 1H).

Пример 52(66): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2-фторфенокси)бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,29 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,58-1,97 (м, 6H), 2,26 (т, 2H), 3,03-3,57 (м, 4H), 4,03-4,23 (м, 4H), 4,76-4,94 (м, 1H), 6,56 (д, 1H), 6,74 (т, 1H), 6,85-6,97 (м, 1H), 6,98-7,31 (м, 6H), 7,87 (д, 2H), 9,17 (с, 1H).

Пример 52(67): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2-метоксифенокси)бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,29 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,56-2,03 (м, 6H), 2,26 (т, 2H), 3,14 3,54 (м, 4H), 3,73 (с, 3H), 4,00 (т, 2H), 4,12 (т, 2H), 4,75-4,96 (м, 1H), 6,56 (д, 1H), 6,74 (т, 1H), 6,81-6,99 (м, 4H), 7,05 (д, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,88 (д, 2H), 9,17 (с, 1H).

Пример 52(68): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2-хлорфенокси)бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,29 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,58-2,03 (м, 6H), 2,27 (т, 2H), 3,11-3,56 (м, 4H), 4,05-4,20 (м, 4H), 4,95 (т, 1H), 6,58 (дд, 1H), 6,76 (т, 1H), 6,89-6,98 (м, 1H,) 7,05 (д, 2H), 7,12-7,23 (м, 2H), 7,24-7,33 (м, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,88 (д, 2H), 9,19 (с, 1H).

Пример 52(69): 4-(3-карбоксипропил)-8-[(4-{4-[2-(трифторметил)фенокси]бутокси}бензоил)амино]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,29 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,60-2,00 (м, 6H), 2,27 (т, 2H), 2,93-3,61 (м, 4H), 3,96-4,29 (м, 4H), 4,95 (т, 1H), 6,58 (дд, 1H), 6,76 (т, 1H), 6,99-7,13 (м, 3H), 7,19 (д, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,56-7,68 (м, 2H), 7,88 (д, 2H), 9,19 (с, 1H).

Пример 52(70): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(2-фторфенокси)пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (метанол : метиленхлорид : уксусная кислота = 1 : 9 : 0,1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,60-1,82 (м, 2H), 2,09-2,36 (м, 4H), 3,13-3,61 (м, 4H), 4,10-4,33 (м, 4H), 5,00 (т, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,77 (т, 1H), 6,85-6,99 (м, 1H), 7,01-7,30 (м, 6H), 7,88 (д, 2H), 9,21 (с, 1H).

Пример 52(71): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(3-фторфенокси)пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (метанол : метиленхлорид : уксусная кислота = 1 : 9 : 0,1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,61-1,81 (м, 2H), 2,10-2,34 (м, 4H), 3,10-3,56 (м, 4H), 4,05-4,31 (м, 4H), 4,89-5,06 (м, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,68-6,88 (м, 4H), 7,07 (д, 2H), 7,13-7,37 (м, 2H), 7,88 (д, 2H), 9,20 (с, 1H).

Пример 52(72): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(3-хлорфенокси)пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид : метанол : вода = 8 : 2 : 0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,65-1,79 (м, 2H), 2,13-2,32 (м, 4H), 3,20-3,28 (м, 2H), 3,40-3,50 (м, 2H), 4,12-4,25 (м, 4H), 4,96-4,92 (с, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,76 (т, 1H), 6,90-7,11 (м, 5H), 7,20 (д, 1H), 7,29 (т, 1H), 7,89 (д, 2H), 9,19 (с, 1H).

Пример 52(73): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(2-хлорфенокси)пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид : метанол : вода = 8 : 2 : 0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,65-1,78 (м, 2H), 2,17-2,32 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 2H), 3,43-3,50 (м, 2H), 4,18-4,29 (м, 4H), 4,98 (т, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,76 (т, 1H), 6,91-6,98 (м, 1H), 7,07 (д, 2H), 7,18 (д, 2H), 7,25-7,33 (м, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,89 (д, 2H), 9,21 (с, 1H).

Пример 52(74): 4-(3-карбоксипропил)-8-[(4-{3-[3-(трифторметил)фенокси]пропокси}бензоил)амино]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид : метанол : вода = 8 : 2 : 0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,65-1,78 (м, 2H), 2,16-2,31 (м, 4H), 3,20-3,29 (м, 2H), 3,43-3,48 (м, 2H), 4,19-4,27 (м, 4H), 4,97 (т, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,76 (т, 1H), 7,07 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,23-7,31 (м, 3H), 7,51 (т, 1H), 7,88 (д, 2H), 9,20 (с, 1H).

Пример 52(75): 4-(3-карбоксипропил)-8-[(4-{3-[2-(трифторметил)фенокси]пропокси}бензоил)амино]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид : метанол : вода = 8 : 2 : 0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,64-1,79 (м, 2H), 2,16-2,31 (м, 4H), 3,19-3,31 (м, 2H), 3,40-3,52 (м, 2H), 4,22 (т, 2H), 4,28 (т, 2H), 5,01 (т, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,77 (т, 1H), 7,01-7,13 (м, 3H), 7,16 (д, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,56-7,67 (м, 2H), 7,88 (д, 2H), 9,21 (с, 1H).

Пример 52(76): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(2-метилфенокси)пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид : метанол : вода = 8 : 2 : 0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,64-1,81 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,16-2,31 (м, 4H), 3,19-3,29 (м, 2H), 3,39-3,55 (м, 2H), 4,13 (т, 2H), 4,25 (т, 2H), 5,01 (т, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,73-6,86 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 7,10-7,15 (м, 2H), 7,17 (дд, 1H), 7,89 (д, 2H), 9,21 (с, 1H).

Пример 52(77): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(4-фторфенокси)пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,23 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,64-1,80 (м, 2H), 2,20 (т, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,18-3,26 (м, 2H), 3,42-3,54 (м, 2H), 4,11 (т, 2H), 4,21 (т, 2H), 4,97 (с, 1H), 6,57-6,63 (м, 2H), 6,76 (т, 1H), 6,86-7,19 (м, 6H), 7,88 (д, 2H), 9,20 (с, 1H), 12,49 (шир.с, 2H).

Пример 52(78): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(2-хлор-4-фторфенокси)пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,23 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,67-1,83 (м, 2H), 2,10-2,39 (м, 4H), 3,19-3,29 (м, 2H), 3,41-3,54 (м, 2H), 4,13-4,42 (м, 4H), 4,96 (с, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,76 (т, 1H), 7,00-7,30 (м, 5H), 7,42 (дд, 1H), 7,88 (д, 2H), 9,21 (с, 1H), 12,41 (шир.с, 2H).

Пример 52(79): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(4-хлорфенокси)пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (метиленхлорид : метанол : вода = 8 : 2 : 0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,66-1,81 (м, 2H), 2,12-2,36 (м, 4H), 3,19-3,29 (м, 2H), 3,39-3,54 (м, 2H), 4,13 (т, 2H), 4,21 (т, 2H), 5,01 (т, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,77 (т, 1H), 6,99 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,88 (д, 2H), 9,20 (с, 1H).

Пример 52(80): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(4-метилфенокси)пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,51 (метиленхлорид : метанол : вода = 8 : 2 : 0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,66-1,81 (м, 2H), 2,11-2,21 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,27 (т, 2H), 3,20-3,28 (м, 2H), 3,40-3,55 (м, 2H), 4,09 (т, 2H), 4,21 (т, 2H), 5,00 (т, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,77 (т, 1H), 6,84 (д, 2H), 7,03-7,12 (м, 4H), 7,19 (д, 1H), 7,88 (д, 2H), 9,19 (с, 1H).

Пример 52(81): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(3-метилфенокси)пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (метиленхлорид : метанол : вода = 8 : 2 : 0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,67-1,80 (м, 2H), 2,12-2,25 (м, 2H), 2,23-2,34 (м, 5H), 3,19-3,29 (м, 2H), 3,39-3,56 (м, 2H), 4,12 (т, 2H), 4,21 (т, 2H), 5,00 (т, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,70-6,82 (м, 4H), 7,07 (д, 2H), 7,11-7,24 (м, 2H), 7,89 (д, 2H), 9,19 (с, 1H).

Пример 52(82): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(3-хлорфенокси)бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,25 (метиленхлорид : метанол = 4 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆): 0,76-1,29 (м, 4H), 1,67-1,78 (м, 2H), 1,82-1,95 (м, 4H), 2,20-2,34 (м, 2H), 3,98-4,18 (м, 4H), 4,63-4,77 (м, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,63-7,37 (м, 8H), 7,88 (д, 2H), 9,15 (шир.с, 1H).

Пример 52(83): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(2,6-дихлорфенокси)пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид : метанол : вода = 8 : 2 : 0,2);

ЯМР (ДМСО-d₆ ): 1,66-1,81 (м, 2H), 2,18-2,32 (м, 4H), 3,20-3,28 (м, 2H), 3,40-3,54 (м, 2H), 4,16 (т, 2H), 4,30 (т, 2H), 4,97-5,02 (м, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,76 (т, 1H), 7,08 (д, 2H), 7,12-7,22 (м, 2H), 7,44-7,51 (м, 2H) 7,85-7,94 (д, 2H), 9,20 (с, 1H).

Пример 52(84): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[3-(2,6-диметилфенокси)пропокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (метиленхлорид : метанол : вода = 8 : 2 : 0,2);

ЯМР (ДМСО-d₆ ): 1,66-1,81 (м, 2H), 2,13-2,24 (м, 8H), 2,28 (т, 2H), 3,20-3,28 (м, 2H), 3,39-3,56 (м, 2H), 3,90 (т, 2H), 4,30 (т, 2H), 5,01 (т, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,77 (т, 1H), 6,85-6,94 (м, 1H), 6,96-7,03 (м, 2H), 7,10 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,90 (д, 2H), 9,21 (с, 1H).

Пример 52(85): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2,6-дифторфенокси)бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР (ДМСО-d ₆): 1,62-2,01 (м, 6H), 2,27 (т, 2H), 3,16-3,55 (м, 4H), 4,04-4,23 (м, 4H), 4,98 (т, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,77 (т, 1H), 6,98-7,29 (м, 6H), 7,88 (д, 2H), 9,18 (с, 1H).

Пример 52(86): 4-(3-карбоксипропил)-8-({4-[4-(2,6-дихлорфенокси)бутокси]бензоил}амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР (ДМСО-d ₆): 1,61-2,08 (м, 6H), 2,27 (т, 2H), 3,16-3,57 (м, 4H), 3,97-4,26 (м, 4H) 4,98 (т, 1H) 6,59 (д, 1H), 6,77 (т, 1H), 7,06 (д, 2H), 7,12-7,26 (м, 2H), 7,49 (д, 2H), 7,89 (д, 2H), 9,19 (с, 1H).

Пример 53: 4-(4-метокси-4-оксобутил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

К раствору соединения, полученного в примере 30 (145 мг), в изопропаноле (1 мл)-тетрагидрофуране (1 мл) добавляли 2М водного раствора гидроксида натрия (0,126 мл) и смесь перемешивали в течение 4 часов при охлаждении льдом и в течение 11 часов при комнатной температуре. К смеси добавляли 2M хлористоводородной кислоты (0,126 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид : метанол = 99:1 - 96:4) с получением указанного в заголовке соединения (101 мг).

ТСХ: Rf 0,41 (метиленхлорид : метанол = 85 : 15);

ЯМР(CDCl₃/CD ₃OD): 1,71-1,91 (м, 6H), 2,35 (т, 2H), 2,65 (т, 2H), 3,14-3,31 (м, 2H), 3,40-3,55 (м, 2H), 3,63 (с, 3H), 3,97 (т, 2H), 4,70-4,75 (м, 1H), 6,53 (д, 1H), , 6,79 (т, 1H), 6,91 (д, 2H), 7,10-7,26 (м, 5H), 7,34 (д, 1H), 7,85 (д, 2H).

Пример 54: метил 4-(8-[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино-2-[(фенилсульфонил)амино]карбонил-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутаноат

К раствору соединения, полученного в примере 53 (100 мг), в метиленхлориде (2 мл) добавляли бензолсульфонамид (29 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид (42 мг) и 4-диметиламинопиридин (27 мг) и полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид : этилацетат = 90 : 10 метиленхлорид : метанол = 97 : 3 80 : 20) с получением желаемого соединения (68 мг).

ТСХ: Rf 0,57 (метиленхлорид : метанол = 90 : 10);

ЯМР(CD₃OD): 1,63-1,93 (м, 6H), 2,22-2,78 (м, 2H), 2,69 (т, 2H), 3,02-3,18 (м, 2H), 3,30-3,34 (м, 1H), 3,49 (дд, 1H), 3,65 (с, 3H), 4,05-4,10 (м, 2H), 4,78 (т, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,85 (т, 1H), 6,90-6,96 (м, 1H), 7,01 (д, 2H), 7,12-7,28 (м, 5H), 7,41-7,47 (м, 2H), 7,53-7,59 (м, 1H), 7,78-7,80 (м, 2H), 7,95 (д, 2H).

Пример 55: 4-(8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2-{[(фенилсульфонил)амино]карбонил}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 54, соединением, полученным в примере 7, в способе Примера 8.

ТСХ: Rf 0,48 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,43-1,82 (м, 6H), 2,16 (т, 2H), 2,64 (т, 2H), 2,98-3,18 (м, 2H), 3,24-3,42 (м, 2H), 4,02-4,16 (м, 2H), 4,93-5,03 (м, 1H), 6,58-6,61 (м, 1H), 6,79-6,89 (м, 2H), 7,05 (д, 2H), 7,13-7,30 (м, 5H), 7,50-7,55 (м, 2H), 7,65 (т, 1H), 7,75 (д, 2H), 7,94 (д, 2H), 9,83 (шир.с, 1H), 12,06 (шир.с, 1H), 12,55 (шир.с, 1H).

Пример 55(1) - Пример 55(21)

Соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические данные, получали, используя соединение, полученное в примере 30, или его соответствующее производное и используя бензолсульфонамид или его соответствующий сульфонамид, в соответствии со способом Примера 53 Примера 54 Примера 8.

Пример 55(1): 4-(2-({[(2-метилфенил)сульфонил]амино}-карбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,36-1,61 (м, 2H), 1,66-1,83 (м, 4H), 2,12 (т, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,65 (т, 2H), 2,96-3,15 (м, 2H), 3,16-3,49 (м, 2H), 4,02-4,15 (м, 2H), 4,84-5,13 (м, 1H), 6,55-6,67 (м, 1H), 6,76-6,92 (м, 2H), 7,05 (д, 2H), 7,11-7,60 (м, 8H), 7,80-8,10 (м, 3H), 9,94 (с, 1H), 12,04 (с, 1H), 12,62 (с, 1H).

Пример 55(2): 4-(2-({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}-карбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,45-1,64 (м, 2H), 1,66-1,87 (м, 4H), 2,17 (т, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,65 (т, 2H), 2,97-3,14 (м, 2H), 3,19-3,54 (м, 2H), 3,95-4,22 (м, 2H), 4,79-5,07 (м, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,76-6,96 (м, 2H), 7,06 (д, 2H), 7,12-7,45 (м, 7H), 7,63 (д, 2H), 7,95 (д, 2H), 9,81 (с, 1H), 12,05 (с, 1H), 12,45 (с, 1H).

Пример 55(3): 4-(2-({[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}-карбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,58 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,59-1,93 (м, 6H), 2,17 (т, 2H), 2,71 (т, 2H), 2,99-3,09 (м, 1H), 3,14-3,35 (м, 2H), 3,69 (дд, 1H), 4,04 (т, 2H), 4,82 (с, 1H), 6,62-6,70 (м, 2H), 6,89 (т, 1H), 6,95 (д, 2H), 7,14-7,34 (м, 4H), 7,34-7,52 (м, 3H), 7,74 (с, 1H), 7,93 (д, 2H), 8,25 (д, 1H).

Пример 55(4): 4-(2-({[(3-хлорфенил)сульфонил]амино}-карбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,62-1,94 (м, 6H), 2,28 (т, 2H), 2,71 (т, 2H), 3,04-3,24 (м, 2H), 3,29 (дд, 1H), 3,64 (дд, 1H), 4,05 (т, 2H), 4,71-4,85 (м, 1H), 6,61 (т, 2H), 6,89 (т, 1H), 6,97 (д, 2H), 7,12-7,42 (м, 5H), 7,43-7,58 (м, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,85-7,99 (м, 2H).

Пример 55(5): 4-(2-({[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-карбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,62-1,64 (м, 2H), 1,73-1,75 (м, 4H), 2,21 (т, 2H), 2,65 (т, 2H), 3,12-3,14 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 4,05-4,08 (м, 2H), 4,72 (шир.с, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,77 (т, 1H), 7,04 (д, 2H), 7,10-7,38 (м, 6H), 7,48-7,51 (м, 2H), 7,71 (д, 2H), 7,91 (д, 2H), 9,41 (шир.с, 1H), 12,06 (шир.с, 1H), 12,64 (шир.с, 1H).

Пример 55(6): 4-(2-{[(метилсульфонил)амино]карбонил}-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,72-2,02 (м, 6H), 2,40 (т, 2H), 2,70 (т, 2H), 3,13-3,22 (м, 1H), 3,21 (с, 3H), 3,32-3,27 (м, 2H), 3,73 (дд, 1H), 4,02 (т, 2H), 4,87 (с, 1H), 6,64 (т, 2H), 6,85 (т, 1H), 6,93 (д, 2H), 7,15-7,24 (м, 2H), 7,24-7,36 (м, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,88 (д, 2H).

Пример 55(7): 4-(2-{[(бензилсульфонил)амино]карбонил}-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,73-1,78 (м, 6H), 2,31 (т, 2H), 2,64 (т, 2H), 3,30-3,38 (м, 1H), 3,45-3,55 (м, 1H), 4,03-4,05 (м, 2H), 4,71 (с, 2H), 5,06 (с, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,83 (т, 1H), 6,93-7,05 (м, 3H), 7,14-7,30 (м, 10H), 7,80 (т, 2H), 9,68 (шир.с, 1H), 11,98 (шир.с, 1H), 12,09 (шир.с, 1H).

Пример 55(8): 4-[8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2-({[(трифторметил)сульфонил]амино}карбонил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,82-1,83 (м, 6H), 2,24-2,26 (м, 2H), 2,69 (т, 2H), 3,03-3,08 (м, 1H), 3,31 (т, 2H), 3,60-3,64 (м, 1H), 3,98-4,00 (м, 2H), 4,78 (с, 1H), 6,49-6,53 (м, 1H), 6,78-6,80 (м, 1H), 6,91 (д, 2H), 7,16-7,20 (м, 3H), 7,26-7,31 (м, 3H), 7,80 (д, 2H).

Пример 55(9): 4-(2-({[(4-метоксифенил)сульфонил]амино}-карбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,52-1,59 (м, 2H), 1,74-1,76 (м, 4H), 2,16-2,20 (м, 2H), 2,54-2,66 (м, 2H), 3,06-3,10 (м, 2H), 3,24-3,42 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 4,07-4,09 (с, 2H), 4,96 (с, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,80-6,90 (м, 2H), 7,05 (дд, 4H), 7,15-7,31 (м, 5H), 7,71 (д, 2H), 7,95 (д, 2H), 9,81 (шир.с, 1H), 12,06 (шир.с, 1H), 12,37 (шир.с, 1H).

Пример 55(10): 4-(2-({[(6-метил-2-пиридинил)сульфонил]-амино}карбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,57-1,66 (м, 2H), 1,74-1,75 (м, 4H), 2,20 (т, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,62-2,66 (м, 2H), 3,14 (т, 2H), 3,39-3,33 (м, 2H), 4,06-4,08 (м, 2H), 4,95 (с, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,81 (т, 1H), 7,02-7,03 (м, 3H), 7,14-7,30 (м, 5H), 7,85-7,94 (м, 4H), 8,48 (с, 1H), 9,68 (шир.с, 1H), 12,06 (шир.с, 1H), 12,58 (шир.с, 1H).

Пример 55(11): 4-(8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2-{[(2-тиенилсульфонил)амино]карбонил}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,58-1,66 (м, 2H), 1,74-1,76 (м, 4H), 2,21 (т, 2H), 2,65 (т, 2H), 3,10-3,14 (м, 2H), 3,41-3,47 (м, 2H), 4,07-4,08 (м, 2H), 5,00 (с, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,81 (т, 1H), 6,92 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 7,14-7,31 (м, 6H), 7,66 (д, 1H), 7,94 (д, 2H), 7,99 (д, 1H), 9,79 (шир.с, 1H), 12,06 (шир.с, 1H), 12,64 (шир.с, 1H).

Пример 55(12): 4-(2-({[(4-хлор-3-пиридинил)сульфонил]-амино}карбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,66 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,52-1,60 (м, 2H), 1,73-1,76 (м, 4H), 2,19 (т, 2H), 2,65 (т, 2H), 3,04-3,13 (м, 2H), 3,41-3,45 (м, 2H), 4,07-4,09 (м, 2H), 5,01 (с, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,80-6,92 (м, 2H), 7,06, 2H), 7,15-7,31 (м, 5H), 7,72 (д, 1H), 7,94 (д, 2H), 8,11 (дд, 1H), 8,71 (д, 1H), 9,81 (шир.с, 1H), 12,10 (шир.с, 1H), 12,70 (шир.с, 1H).

Пример 55(13): 4-(2-({[(3-метилфенил)сульфонил]амино}-карбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,50-1,57 (м, 2H), 1,75-1,77 (м, 4H), 2,16 (т, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,65 (т, 2H), 3,03-3,09 (м, 2H), 3,39-3,45 (м, 2H), 4,07-4,09 (м, 1H), 5,00 (с, 1H), 6,50-6,63 (м, 1H), 6,80-6,85 (м, 2H), 7,06 (д, 2H), 7,16-7,31 (м, 5H), 7,39-7,50 (м, 2H), 7,53-7,57 (м, 2H), 7,96 (д, 2H), 9,88 (шир.с, 1H), 12,06 (шир.с, 1H), 12,50 (шир.с, 1H).

Пример 55(14): 4-(2-{[(этилсульфонил)амино]карбонил}-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,68 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,06 (т, 3H), 1,73-1,75 (м, 6H), 2,28 (т, 2H), 2,65 (т, 2H), 3,24 (т, 2H), 3,37-3,31 (м, 2H), 3,54 (дд, 2H), 4,07 (т, 2H), 5,08 (с, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,82 (т, 1H), 6,90 (т, 1H), 7,04 (д, 2H), 7,14-7,30 (м, 5H), 7,92 (д, 2H), 9,82 (шир.с, 1H), 12,01 (шир.с, 1H), 12,08 (шир.с, 1H).

Пример 55(15): 4-{8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2-[({[(E)-2-фенилвинил]сульфонил}амино)карбонил]-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил}бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,64-1,74 (м, 6H), 2,20 (т, 2H), 2,65 (т, 2H), 3,19 (т, 2H), 3,31-3,56 (м, 1H), 3,48 (дд, 1H), 4,06-4,05 (м, 2H), 4,99 (с, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,80 (т, 1H), 6,95 (д, 1H), 7,02 (д, 2H), 7,20-7,33 (м, 5H), 7,38-7,58 (м, 5H), 7,69-7,72 (м, 2H), 7,92 (д, 2H), 9,73 (шир.с, 1H), 12,06 (шир.с, 1H), 12,24 (шир.с, 1H).

Пример 55(16): 4-(2-({[(1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}карбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]-амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,65-1,75 (м, 6H), 2,22-2,24 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,65 (т, 2H), 3,19 (т, 2H), 3,31-3,35 (м, 2H), 3,57 (с, 3H), 4,06-4,07 (м, 2H), 4,83 (с, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,79 (т, 1H), 7,05 (т, 2H), 7,04-7,11 (м, 1H), 7,14-7,30 (м, 5H), 7,75-7,81 (м, 1H), 7,92 (д, 2H), 9,58 (шир.с, 1H), 12,11 (шир.с, 2H).

Пример 55(17): 4-(2-({[(3,5-диметил-4-изоксазолил)-сульфонил]амино}карбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,51-1,58 (м, 2H), 1,74-1,76 (м, 4H), 2,04 (с, 3H), 2,17 (т, 2H), 2,54 (с, 3H), 2,65 (т, 2H), 3,09 (т, 2H), 3,31-3,24 (м, 1H), 3,50 (дд, 1H), 4,08 (т, 1H), 5,11 (с, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,75-6,78 (м, 1H), 6,83 (т, 1H), 7,05 (д, 2H), 7,15-7,31 (м, 5H), 7,95 (д, 2H), 10,04 (шир.с, 1H), 12,05 (шир.с, 1H), 12,88 (шир.с, 1H).

Пример 55(18): 4-{8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2-[({[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)карбонил]-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил}бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,50-1,56 (м, 2H), 1,74-1,76 (м, 4H), 2,15 (т, 2H), 2,65 (т, 2H), 3,02-3,04 (м, 2H), 3,30-3,44 (м, 2H), 4,07-4,08 (м, 2H), 5,02 (с, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,82 (т, 1H), 6,85-6,90 (м, 1H), 7,06 (д, 2H), 7,15-7,30 (м, 5H), 7,91-7,97 (м, 6H), 9,85 (шир.с, 1H), 12,05 (шир.с, 1H), 12,87 (шир.с, 1H).

Пример 55(19): 4-(2-({[(4-трет-бутилфенил)сульфонил]-амино}карбонил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,27 (с, 9H), 1,56-1,72 (м, 2H), 1,74-1,76 (м, 4H), 2,18 (т, 2H), 2,65 (т, 2H), 3,01-3,11 (м, 2H), 3,30-3,41 (м, 2H), 4,07-4,08 (с, 2H), 4,95 (с, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,82 (т, 1H), 6,85-6,98 (м, 1H), 7,06 (д, 2H), 7,15-7,30 (м, 5H), 7,50-7,53 (м, 2H), 7,66 (д, 2H), 7,94 (д, 2H), 9,80 (шир.с, 1H), 12,05 (шир.с, 1H), 12,47 (шир.с, 1H).

Пример 55(20): 4-(2-{[(трет-бутилсульфонил)амино]-карбонил}-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,57 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,18 (с, 9H), 1,70-1,78 (м, 6H), 2,26-2,31 (м, 2H), 2,61-2,67 (м, 2H), 3,19-3,25 (м, 2H), 3,32-3,38 (м, 1H), 3,55-3,58 (м, 1H), 4,07-4,08 (м, 2H), 5,09 (с, 1H), 6,64-6,68 (м, 1H), 6,81-6,84 (м, 2H), 7,03 (д, 2H), 7,15-7,31 (м, 5H), 7,92 (д, 2H), 9,85 (шир.с, 1H), 11,59 (шир.с, 1H), 12,07 (шир.с, 1H).

Пример 55(21): 4-(8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]-винил}-2-{[(фенилсульфонил)амино]карбонил}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

ТСХ: Rf 0,29 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 95:5:0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,56-1,78 (м, 6H), 2,23 (т, 2H), 2,59-2,63 (м, 2H), 3,15-3,18 (м, 2H), 3,30-3,42 (м, 2H), 3,92-4,02 (м, 2H), 4,81-4,90 (м, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,73(т, 1H), 6,88-6,93 (м, 3H), 7,04 (д, 1H), 7,10-7,30 (м, 6H), 7,40 (д, 2H), 7,56-7,61 (м, 2H), 7,66-7,71 (м, 1H), 7,90 (д, 2H), 12,08 (шир.с, 1H), 12,46 (шир.с, 1H).

Пример 56: 4-{4-[(метилсульфонил)амино]-4-оксобутил}-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 53, соединением, полученным в примере 33, и замещении бензолсульфонамида метансульфонамидом в способе Примера 54 Примера 8.

ТСХ: Rf 0,31 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,74-2,08 (м, 6H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,69 (т, 2H), 2,93-3,05 (м, 1H), 3,20 (с, 3H), 3,34-3,55 (м, 2H), 3,66-3,74 (м, 1H), 4,02 (т, 2H), 4,92-4,98 (м, 1H), 6,55-6,61 (м, 1H), 6,80-6,99 (м, 2H), 6,94 (д, 2H), 7,16-7,31 (м, 5H), 7,85 (д, 2H), 7,95 (шир.с, 1H).

Пример 57: 4-(3-карбоксипропил)-7-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

Соединение по настоящему изобретению получали при замещении 2-гидрокси-3-нитробензальдегида 3-гидрокси-4-нитробензальдегидом и при замещении 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (бромметил)бензолом в способе Примера 42 Примера 43 Примера 44 Примера 45 Примера 6 Примера 28 Примера 8.

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,48-1,86 (м, 6H), 2,26 (т, 2H), 2,54-2,70 (м, 2H), 3,06-3,60 (м, 4H), 3,85-4,17 (м, 2H), 4,85 (т, 1H), 6,69 (д, 1H), 6,81-7,02 (м, 5H), 7,10-7,32 (м, 6H), 7,42 (д, 1H).

Пример 57(1) - Пример 57(39)

Соединения по настоящему изобретению получали при замещении хлорида трифенил[4-(4-фенилбутокси)бензил]фосфония соответствующим соединением в способе Примера 43 Примера 44 Примера 45 Примера 6 Примера 28 Примера 8.

Пример 57(1): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[(5-фенилпентил)окси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 9:1:0,05);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,25-1,49 (м, 2H), 1,54-1,85 (м, 6H), 2,13-2,34 (м, 2H), 2,54-2,71 (м, 2H), 3,02-3,27 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 3,96 (т, 2H), 4,98 (т, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,86-7,01 (м, 3H), 7,03-7,31 (м, 7H), 7,37-7,52 (м, 2H), 12,22 (с, 2H).

Пример 57(2): 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(4-феноксибутокси)фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,72 (квинтет, 2H), 1,84-1,88 (м, 4H), 2,26 (т, 2H), 3,22-3,30 (м, 2H), 3,42-3,44 (м, 2H), 4,02-4,04 (м, 4H), 4,83 (т, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,73 (т, 1H), 6,88-6,94 (м, 6H), 7,10 (д, 1H), 7,23-7,30 (м, 3H), 7,43 (д, 2H), 12,60 (шир.с, 2H).

Пример 57(3): 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(3-фенилпропокси)фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,73 (квинтет, 2H), 2,01 (квинтет, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,74 (т, 2H), 3,21-3,26 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 3,97 (т, 2H), 4,98 (т, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,91-6,95 (м, 3H), 7,07-7,31 (м, 7H), 7,43 (д, 2H), 12,28 (шир.с, 2H).

Пример 57(4): 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илметокси)фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,72 (квинтет, 1H), 2,27 (т, 2H), 2,71-2,94 (м, 3H), 3,04-3,12 (м, 2H), 3,21-3,25 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 3,99 (д, 2H), 4,98 (т, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,93-6,96 (м, 3H), 7,04-7,14 (м, 3H), 7,19-7,24 (м, 3H), 7,43 (д, 2H), 12,34 (шир.с, 2H).

Пример 57(5): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[(7-хлор-2-хинолинил)метокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,72 (квинтет, 2H), 2,26 (т, 2H), 3,20-3,25 (м, 2H), 3,43 (д, 2H), 4,83 (с, 1H), 5,38 (с, 2H), 6,61 (д, 1H), 6,73 (т, 1H), 6,91 (д, 1H), 7,05-7,12 (м, 3H), 7,28 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,65 (дд, 1H), 7,71 (д, 1H), 8,05 (д, 2H), 8,46 (д, 1H), 12,61 (шир.с, 2H).

Пример 57(6): 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-({3-[(7-хлор-2-хинолинил)метокси]бензил}окси)фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,70-1,77 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,21-3,30 (м, 2H), 3,46 (д, 2H), 5,00 (т, 1H), 5,08 (с, 2H), 5,38 (с, 2H), 6,64 (д, 1H), 6,76 (т, 1H), 6,93-6,95 (м, 3H), 6,99-7,15 (м, 4H), 7,24 (д, 1H), 7,31 (т, 1H), 7,39 (д, 2H), 7,65 (дд, 1H), 7,69 (д, 1H), 8,03-8,07 (м, 2H), 8,44 (д, 1H), 12,06 (шир.с, 1H), 13,09 (шир.с, 1H).

Пример 57(7): 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илокси)фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90:10: 0,5);

ЯМР (ДМСО-d ₆): 1,62-1,81 (м, 2H) 2,27 (т, 2H), 2,96-3,07 (м, 2H), 3,13-3,58 (м, 6H), 4,89-5,05 (м, 1H), 5,15-5,34 (м, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,89-6,98 (м, 3H), 7,03-7,21 (м, 3H), 7,21-7,33 (м, 3H), 7,45 (д, 2H).

Пример 57(8): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,55-1,64 (м, 2H), 1,70-1,82 (м, 4H), 2,27 (т, 2H), 2,38-2,59 (м, 3H), 3,02 (дд, 2H), 3,21-3,30 (м, 2H), 3,44-3,45 (м, 2H), 4,00 (т, 2H), 4,97-4,98 (м, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,91-6,94 (м, 3H), 7,07-7,28 (м, 6H), 7,43 (д, 2H), 12,54 (шир.с, 2H).

Пример 57(9): 8-((E)-2-{4-[4-(бензилокси)бутокси]фенил}-винил)-4-(3-карбоксипропил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ : метанол : этилацетат = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,62-1,80 (м, 6H), 2,27 (т, 2H), 3,21-3,29 (м, 2H), 3,45-3,51 (м, 4H), 3,99 (т, 2H), 4,46 (с, 2H), 4,99 (т, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,76 (т, 1H), 6,92 (дд, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,26-7,46 (м, 8H), 12,45 (шир.с, 2H).

Пример 57(10): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[(5-феноксипентил)окси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,41-1,64 (м, 2H), 1,70-1,85 (м, 6H), 2,27 (т, 2H), 3,21-3,29 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 3,99 (кв, 4H), 4,97 (т, 1H), 6,63 (dt, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,88-6,95 (м, 6H), 7,10 (д, 1H), 7,22-7,29 (м, 3H), 7,43 (д, 2H), 12,48 (шир.с, 2H).

Пример 57(11): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[4-(3-метоксифенокси)бутокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10: 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,66-1,78 (м, 2H), 1,84-1,99 (м, 4H), 2,27 (т, 2H), 3,21-3,26 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 3,71 (с, 3H), 4,01-4,05 (м, 4H), 4,97 (д, 1H), 6,48-6,53 (м, 3H), 6,63 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 12,45 (шир.с, 2H).

Пример 57(12): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[4-(4-метоксифенокси)бутокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,55 (метиленхлорид : метанол : вода = 8:2: 0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,66-1,78 (м, 2H), 1,79-1,89 (м, 4H), 2,27 (т, 2H), 3,16-3,28 (м, 2H), 3,41-3,49 (м, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,90-3,99 (м, 2H), 3,99-4,08 (м, 2H), 4,98 (т, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,81-6,86 (м, 4H), 6,89-6,97 (м, 3H), 7,10 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,44 (д, 2H).

Пример 57(13): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[4-(3-метилфенокси)бутокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,65-1,77 (м, 2H), 1,84-1,86 (м, 4H), 2,27 (с, 3H), 2,27 (т, 3H), 3,21-2,25 (м, 2H), 3,44 (д, 2H), 3,97-4,04 (м, 4H), 4,95 (т, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,69-6,77 (м, 4H), 6,92-6,95 (м, 3H), 7,07-7,16 (м, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 12,60 (шир.с, 2H).

Пример 57(14): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[4-(3-фторфенокси)бутокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,65-1,77 (м, 2H), 1,85-1,87 (м, 4H), 2,27 (т, 2H), 3,21-3,27 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 4,03-4,05 (м, 4H), 4,96 (т, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,70-6,83 (м, 4H), 6,92-6,95 (м, 3H), 7,10 (д, 1H), 7,23-7,33 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 12,61 (шир.с, 2H).

Пример 57(15): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[4-(2-метилфенокси)бутокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид : метанол : вода = 8 : 2 : 0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,62-1,81 (м, 2H), 1,83-1,94 (м, 4H), 2,13 (с, 3H), 2,27 (т, 2H), 3,17-3,30 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 3,96-4,11 (м, 4H), 4,99 (т, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,81 (т, 1H), 6,87-6,98 (м, 4H), 7,05-7,17 (м, 3H), 7,25 (д, 1H), 7,43 (д, 2H).

Пример 57(16): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[4-(4-фторфенокси)бутокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид : метанол : вода = 8 : 2 : 0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,63-1,80 (м, 2H), 1,78-1,93 (м, 4H), 2,27 (т, 2H), 3,15-3,31 (м, 2H), 3,38-3,49 (м, 2H), 3,91-4,11 (м, 4H), 4,74-4,86 (м, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,72 (т, 1H), 6,87-6,97 (м, 5H), 7,04-7,15 (м, 3H), 7,25 (д, 1H), 7,43 (д, 2H).

Пример 57(17): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[4-(4-метилфенокси)бутокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (метиленхлорид : метанол : вода = 8:2 :0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,65-1,79 (м, 2H), 1,81-1,90 (м, 4H), 2,21 (с, 3H), 2,27 (т, 2H), 3,18-3,28 (м, 2H), 3,44 (д, 2H), 3,92-4,10 (м, 4H), 4,96 (т, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,74 (т, 1H), 6,81 (д, 2H), 6,90-6,97 (м, 3H), 7,03-7,14 (м, 3H), 7,25 (д, 1H), 7,43 (д, 2H).

Пример 57(18): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[4-(2-метоксифенокси)бутокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,46 (метиленхлорид : метанол : вода = 8:2:0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,64-1,81 (м, 2H), 1,82-1,93 (м, 4H), 2,27 (т, 2H), 3,17-3,29 (м, 2H), 3,41-3,53 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,95-4,10 (м, 4H), 4,92-4,98 (м, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,74 (т, 1H), 6,83-6,99 (м, 7H), 7,09 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,44 (д, 2H).

Пример 57(19): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[4-(2-фторфенокси)бутокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид : метанол : вода = 8:2:0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,64-1,79 (м, 2H), 1,81-1,95 (м, 4H), 2,27 (т, 2H), 3,17-3,29 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 4,00-4,16 (м, 4H), 4,98 (т, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,87-6,99 (м, 4H), 7,06-7,21 (м, 4H), 7,24 (д, 1H), 7,43 (д, 2H).

Пример 57(20): 4-(3-карбоксипропил)-8-[(E)-2-(4-{4-[2-(метилсульфанил)фенокси]бутокси}фенил)винил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,66-1,76 (м, 2H), 1,85-1,93 (м, 4H), 2,27 (т, 2H), 2,35 (с, 3H), 3,21-3,26 (м, 2H), 3,36-3,38 (м, 2H), 4,04-4,09 (м, 4H), 4,99 (т, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,92-6,97 (м, 5H), 7,07-7,14 (м, 3H), 7,25 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 12,11 (шир.с, 1H), 12,99 (шир.с, 1H).

Пример 57(21): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(4-хлорфенил)пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,67-1,75 (м, 2H), 2,00 (квинтет, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,73 (т, 2H), 3,21-3,26 (м, 2H), 3,44 (д, 2H), 3,96 (т, 2H), 4,99 (т, 1H), 6,63 (т, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,90-6,95 (м, 3H), 7,10 (д, 1H), 7,22-7,34 (м, 5H), 7,43 (д, 2H), 12,14 (шир.с, 1H), 12,94 (шир.с, 1H).

Пример 57(22): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(4-метоксифенил)пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,67-1,76 (м, 2H), 1,97 (квинтет, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,67 (т, 2H), 3,21-3,26 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,95 (т, 2H), 4,99 (т, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,83 (т, 2H), 6,90-6,95 (м, 3H), 7,07-7,15 (м, 3H), 7,25 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 12,07 (шир.с, 1H), 12,94 (шир.с, 1H).

Пример 57(23): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(3-метилфенокси)пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,67-1,75 (м, 2H), 2,15 (квинтет, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,22-2,29 (м, 2H), 3,21-3,26 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 4,07-4,15 (м, 4H), 4,98 (т, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,71-6,77 (м, 4H), 6,93-6,96 (м, 3H), 7,07-7,17 (м, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,43-7,46 (м, 2H), 12,65 (шир.с, 2H).

Пример 57(24): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(3-фторфенокси)пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,67-1,75 (м, 2H), 2,16 (квинтет, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,21-3,26 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 4,11-4,17 (м, 4H), 4,98 (с, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,72-6,86 (м, 4H), 6,85-6,96 (м, 3H), 7,10 (д, 1H), 7,23-7,34 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 12,54 (шир.с, 2H).

Пример 57(25): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(3-метоксифенокси)пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,67-1,75 (м, 2H), 2,15 (квинтет, 2H), 2,26 (т, 2H), 3,21-3,25 (м, 2H), 3,44 (д, 2H), 3,71 (с, 3H), 4,12 (кв, 4H), 4,97 (т, 1H), 6,49-6,54 (м, 3H), 6,63 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,92-6,96 (м, 3H), 7,07-7,29 (м, 3H), 7,44 (д, 2H), 12,49 (шир.с, 2H).

Пример 57(26): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(4-метилфенокси)пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,67 (метиленхлорид : метанол : вода = 8:2:0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,65-1,79 (м, 2H), 2,09-2,19 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,27 (т, 2H), 3,19-3,29 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 4,04-4,17 (м, 4H), 5,00 (т, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,83 (д, 2H), 6,91-6,99 (м, 3H), 7,03-7,15 (м, 3H), 7,26 (д, 1H), 7,44 (д, 2H).

Пример 57(27): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(2-метилфенокси)пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,65 (метиленхлорид : метанол : вода = 8 : 2 : 0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,65-1,79 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,16-2,23 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,19-3,28 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 4,12 (т, 2H), 4,17 (т, 2H), 5,00 (т, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,82 (т, 1H), 6,91-6,99 (м, 4H), 7,06-7,17 (м, 3H), 7,25 (д, 1H), 7,44 (д, 2H).

Пример 57(28): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(4-фторфенокси)пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,64-1,80 (м, 2H), 2,08-2,22 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,17-3,28 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 4,06-4,17 (м, 4H), 4,93-5,02 (м, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,90-7,01 (м, 5H), 7,04-7,16 (м, 3H), 7,26 (д, 1H), 7,44 (д, 2H).

Пример 57(29): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(4-метоксифенокси)пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,61-1,81 (м, 2H), 2,04-2,20 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,15-3,30 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 3,68 (с, 3H), 4,06 (т, 2H), 4,09-4,17 (м, 2H), 4,91-5,02 (м, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,79-6,99 (м, 7H), 7,10 (д, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,44 (д, 2H).

Пример 57(30): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(3-хлорфенокси)пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,65-1,76 (м, 2H), 2,16 (квинтет, 2H), 2,26 (т, 2H), 3,19-3,25 (м, 2H), 3,43-3,44 (м, 2H), 4,14 (кв, 4H), 4,92-4,94 (м, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,74 (т, 1H), 6,92-7,12 (м, 7H), 7,23-7,32 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 12,59 (шир.с, 2H).

Пример 57(31): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[2-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)этокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,66-1,77 (м, 2H), 1,89-1,95 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,48-2,67 (м, 3H), 2,99-3,07 (м, 2H), 3,21-3,26 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 4,07 (т, 2H), 4,98 (т, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,94-6,97 (м, 3H), 7,08-7,29 (м, 6H), 7,45 (д, 2H), 12,58 (шир.с, 2H).

Пример 57(32): 4-(3-карбоксипропил)-8-{(E)-2-[4-(3-феноксипропокси)фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90:10:0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,63-1,82 (м, 2H), 2,08-2,32 (м, 4H), 3,09-3,52 (м, 4H), 4,07-4,18 (м, 4H), 4,77-4,98 (м, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,73 (т, 1H), 6,86-7,00 (м, 6H), 7,09 (д, 1H), 7,21-7,32 (м, 3H), 7,44 (д, 2H).

Пример 57(33): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[3-(2-хлорфенокси)пропокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90:10:0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,62-1,81 (м, 2H), 2,11-2,34 (м, 4H), 3,11-3,55 (м, 4H), 4,09-4,29 (м, 4H), 4,93 (т, 1H), 6,58-6,66 (м, 1H), 6,74 (т, 1H), 6,88-7,00 (м, 4H), 7,10 (д, 1H), 7,14-7,35 (м, 3H), 7,36-7,50 (м, 3H).

Пример 57(34): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[4-(2-хлорфенокси)бутокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,63-1,80 (м, 2H), 1,83-1,96 (м, 4H), 2,27 (т, 2H), 3,19-3,26 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 4,02-4,17 (м, 4H), 4,95 (т, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,89-6,99 (м, 4H), 7,03-7,34 (м, 4H), 7,36-7,48 (м, 3H), 12,49 (шир.с, 2H).

Пример 57(35): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[4-(3-хлорфенокси)бутокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,62-1,79 (м, 2H), 1,73-1,86 (м, 4H), 2,27 (т, 2H), 3,19-3,26 (м, 2H), 3,44 (д, 2H), 3,95-4,12 (м, 4H), 4,93 (т, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,74 (т, 1H), 6,85-7,04 (м, 6H), 7,09 (д, 1H), 7,20-7,34 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 12,43 (шир.с, 2H).

Пример 57(36): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[4-(2,6-дихлорфенокси)бутокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР (ДМСО-d ₆): 1,62-1,81 (м, 2H), 1,86-2,00 (м, 4H), 2,27 (т, 2H), 3,17-3,26 (м, 2H), 3,45 (д, 2H), 3,97-4,15 (м, 4H), 4,97 (т, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,93-6,95 (м, 1H), 6,94 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,16 (дд, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,49 (д, 2H), 12,65 (шир.с, 2H).

Пример 57(37): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[4-(2,6-диметилфенокси)бутокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,63-1,80 (м, 2H), 1,81-2,02 (м, 4H), 2,21 (с, 6H), 2,27 (т, 2H), 3,19-3,27 (м, 2H), 3,44 (д, 2H), 3,78 (т, 2H), 4,07 (т, 2H), 4,93 (т, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,83-7,05 (м, 6H), 7,26 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 12,58 (шир.с, 2H).

Пример 57(38): 4-(3-карбоксипропил)-8-((E)-2-{4-[4-(2-хлор-6-метилфенокси)бутокси]фенил}винил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,66-1,80 (м, 2H), 1,85-2,02 (м, 4H), 2,27 (с, 3H), 2,25-2,29 (т, 2H), 3,18- 3,26 (м, 2H), 3,44 (д, 2H), 3,93 (т, 2H), 4,07 (т, 2H), 4,90 (т, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,74 (т, 1H), 6,88-7,34 (м, 8H), 7,44 (д, 2H), 12,50 (шир.с, 2H).

Пример 57(39): 4-(3-карбоксипропил)-7-{(E)-2-[4-(4-фенилэтокси)фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90:10:0,5);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,59-1,82 (м, 2H), 2,27 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 3,17-3,28 (м, 2H), 3,44 (д, 2H), 4,20 (т, 2H), 4,91-5,03 (м, 1H), 6,57-6,67 (м, 1H), 6,75 (т, 1H), 6,88-6,98 (м, 3H), 7,09 (д, 1H), 7,15-7,37 (м, 7H), 7,43 (д, 2H).

Пример 58: 4-(3-карбоксипропил)-8-{2-[4-(4-феноксибутокси)фенил]этил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении хлорида трифенил[4-(4-фенилбутокси)бензил]фосфония хлоридом трифенил[4-(4-феноксибутокси)бензил]фосфония в способе Примера 43 Примера 44 Примера45 Примера 6 Примера 28 Примера 47 Примера 48 Примера 49.

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,71 (квинтет, 2H), 1,81-1,87 (м, 4H), 2,25 (тд, 2H), 2,67-2,89 (м, 4H), 3,18-3,23 (м, 2H), 3,36-3,40 (м, 2H), 3,98-4,03 (м, 4H), 4,78 (т, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,54-6,64 (м, 2H), 6,81 (д, 2H), 6,88-6,93 (м, 3H), 7,11 (д, 2H), 7,24-7,29 (м, 2H), 12,55 (шир.с, 2H).

Пример 58(1) - Пример 58(17)

Соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические данные, получали при замещении хлорида трифенил[4-(4-фенилбутокси)бензил]фосфония соответствующими соединениями в способе Примера 43 Примера 44 Примера 45 Примера 6 Примера 28 Примера 47 Примера 48 Примера 49.

Пример 58(1): 4-(3-карбоксипропил)-8-{2-[4-(3-фенилпропокси)фенил]этил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,55 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,63-1,78 (м, 2H), 1,94-2,03 (м, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,67-2,85 (м, 6H), 3,21 (т, 2H), 3,42 (т, 2H), 3,91 (т, 2H), 4,92 (т, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,56-6,66 (м, 2H), 6,80 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 7,15-7,30 (м, 5H), 12,34 (шир.с, 2H).

Пример 58(2): 4-(3-карбоксипропил)-8-{2-[4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илметокси)фенил]этил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,71 (квинтет, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,66-2,90 (м, 7H), 3,03-3,10 (м, 2H), 3,21 (т, 2H), 3,42 (т, 2H), 3,92 (д, 2H), 4,91 (т, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,55-6,66 (м, 2H), 6,83 (д, 2H), 7,08-7,14 (м, 4H), 7,19-7,23 (м, 2H), 12,36 (шир.с, 2H).

Пример 58(3): 4-(3-карбоксипропил)-8-(2-{4-[3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пропокси]фенил}этил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,56 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,55-1,60 (м, 2H), 1,69-1,80 (м, 4H), 2,26 (т, 2H), 2,39-2,58 (м, 3H), 2,66-2,84 (м, 4H), 3,01 (дд, 2H), 3,19 (т, 2H), 3,40-3,41 (м, 2H), 3,93 (т, 2H), 4,80-4,81 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,54-6,64 (м, 2H), 6,80 (д, 2H), 6,06-7,18 (м, 6H), 12,50 (шир.с, 2H).

Пример 58(4): 4-(3-карбоксипропил)-8-(2-{4-[(5-феноксипентил)окси]фенил}этил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,59 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,33-1,62 (м, 2H), 1,69-1,81 (м, 6H), 2,26 (д, 2H), 2,68-2,86 (м, 4H), 3,18-3,25 (м, 2H), 3,37-3,41 (м, 2H), 3,91-3,99 (м, 4H), 4,79 (шир.с, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,54-6,66 (м, 2H), 6,80 (д, 2H), 6,88-6,92 (м, 3H), 7,10 (д, 2H), 7,23-7,29 (м, 2H), 12,17 (шир.с, 2H).

Пример 58(5): 4-(3-карбоксипропил)-8-(2-{4-[4-(3-метоксифенокси)бутокси]фенил}этил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,58-1,77 (м, 2H), 1,82-1,84 (м, 4H), 2,26 (т, 2H), 2,66-2,86 (м, 4H), 3,18-3,23 (м, 2H), 3,40-3,42 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,97-4,00 (м, 4H), 4,90 (т, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,47-6,51 (м, 3H), 6,56-6,66 (м, 2H), 6,81 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 7,15 (т, 1H), 12,54 (шир.с, 2H).

Пример 58(6): 4-(3-карбоксипропил)-8-(2-{4-[4-(4-метоксифенокси)бутокси]фенил}этил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,59 (метиленхлорид : метанол : вода = 8:2:0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,66-1,76 (м, 2H), 1,78-1,88 (м, 4H), 2,26 (т, 2H), 2,63-2,87 (м, 4H), 3,15-3,25 (м, 2H), 3,37-3,46 (м, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,89-4,02 (м, 4H), 4,84-4,89 (м, 1H), 6,37-6,41 (м, 1H), 6,53-6,66 (м, 2H), 6,77-6,87 (м, 6H), 7,10 (д, 2H).

Пример 58(7): 4-(3-карбоксипропил)-8-(2-{4-[4-(3-метилфенокси)бутокси]фенил}этил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,65-1,77 (м, 2H), 1,82-1,84 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 2,23-2,27 (м, 2H), 2,66-2,86 (м, 4H), 3,18-3,23 (м, 2H), 3,40-3,42 (м, 2H), 3,97-3,98 (с, 4H), 4,85-4,87 (м, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,55-6,65 (м, 2H), 6,69-6,73 (м, 3H), 6,81 (д, 2H), 7,09-7,16 (м, 3H), 12,64 (шир.с, 2H).

Пример 58(8): 4-(3-карбоксипропил)-8-(2-{4-[4-(3-фторфенокси)бутокси]фенил}этил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90: 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,65-1,75 (м, 2H), 1,83-1,85 (м, 4H), 2,26 (т, 2H), 2,66-2,85 (м, 4H), 3,18-3,23 (м, 2H), 3,40-3,42 (м, 2H), 3,97-4,03 (м, 4H), 4,85-4,87 (м, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,55-6,65 (м, 2H), 6,71-6,82 (м, 4H), 7,11 (д, 2H), 7,25-7,33 (м, 2H), 12,59 (шир.с, 2H).

Пример 58(9): 4-(3-карбоксипропил)-8-(2-{4-[4-(2-метилфенокси)бутокси]фенил}этил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,63 (метиленхлорид : метанол : вода = 8:2:0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,65-1,77 (м, 2H), 1,83-1,92 (м, 4H), 2,13 (с, 3H), 2,26 (т, 2H), 2,60-2,87 (м, 4H), 3,16-3,26 (м, 2H), 3,39-3,45 (м, 2H), 3,94-4,05 (м, 4H), 4,90 (т, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,54-6,66 (м, 2H), 6,76-6,85 (м, 3H), 6,90 (д, 1H), 7,05-7,16 (м, 4H).

Пример 58(10): 4-(3-карбоксипропил)-8-(2-{4-[4-(4-метилфенокси)бутокси]фенил}этил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,60 (метиленхлорид : метанол : вода = 8:2:0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,65-1,77 (м, 2H), 1,78-1,88 (м, 4H), 2,21 (с, 3H), 2,26 (т, 2H), 2,62-2,87 (м, 4H), 3,15-3,25 (м, 2H), 3,38-3,45 (м, 2H), 3,91-4,01 (м, 4H), 4,86-4,92 (м, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,53-6,66 (м, 2H), 6,77-6,85 (м, 4H), 7,02-7,13 (м, 4H).

Пример 58(11): 4-(3-карбоксипропил)-8-(2-{4-[4-(2-метоксифенокси)бутокси]фенил}этил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,67 (метиленхлорид : метанол : вода = 8:2:0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,63-1,78 (м, 2H), 1,79-1,89 (м, 4H), 2,26 (т, 2H), 2,62-2,89 (м, 4H), 3,15-3,25 (м, 2H), 3,39-3,46 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,94-4,04 (м, 4H), 4,89 (т, 1H), 6,36-6,42 (м, 1H), 6,53-6,66 (м, 2H), 6,81 (д, 2H), 6,83-6,90 (м, 2H), 6,91-6,99 (м, 2H), 7,10 (д, 2H).

Пример 58(12): 4-(3-карбоксипропил)-8-(2-{4-[4-(2-фторфенокси)бутокси]фенил}этил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,64 (метиленхлорид : метанол : вода =8:2:0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,64-1,78 (м, 2H), 1,81-1,93 (м, 4H), 2,26 (т, 2H), 2,64-2,88 (м, 4H), 3,15-3,25 (м, 2H), 3,39-3,45 (м, 2H), 3,98 (т, 2H), 4,09 (т, 2H), 4,91 (т, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,54-6,66 (м, 2H), 6,81 (д, 2H), 6,87-6,96 (м, 1H), 7,06-7,24 (м, 5H).

Пример 58(13): 4-(3-карбоксипропил)-8-(2-{4-[3-(4-метилфенокси)пропокси]фенил}этил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,64 (метиленхлорид : метанол : вода = 8 : 2 : 0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,64-1,77 (м, 2H), 2,06-2,17 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,26 (т, 2H), 2,62-2,86 (м, 4H), 3,16-3,25 (м, 2H), 3,39-3,45 (м, 2H), 4,06 (т, 4H), 4,91 (т, 1H), 6,36-6,43 (м, 1H), 6,53-6,67 (м, 2H), 6,82 (д, 4H), 7,06 (д, 2H), 7,10 (д, 2H).

Пример 58(14): 4-(3-карбоксипропил)-8-(2-{4-[3-(2-метилфенокси)пропокси]фенил}этил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,69 (метиленхлорид : метанол : вода = 8 : 2 : 0,2);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,64-1,78 (м, 2H), 2,11-2,21 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,26 (т, 2H), 2,64-2,87 (м, 4H), 3,16-3,25 (м, 2H), 3,39-3,45 (м, 2H), 4,11 (т, 4H), 4,92 (т, 1H), 6,37-6,42 (м, 1H), 6,54-6,67 (м, 2H), 6,78-6,87 (м, 3H), 6,93 (д, 1H), 7,07-7,17 (м, 4H).

Пример 58(15): 4-(3-карбоксипропил)-8-(2-{4-[3-(3-метилфенокси)пропокси]фенил}этил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,55-1,83 (м, 2H), 2,12 (квинтет, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,24-2,27 (м, 2H), 2,72-2,85 (м, 4H), 3,16-3,23 (м, 2H), 3,40-3,43 (м, 2H), 4,07 (д, 4H), 4,90 (с, 1H), 6,39 (кв, 1H), 6,56-6,64 (м, 2H), 6,71-6,75 (м, 3H), 6,83 (д, 2H), 7,09-7,16 (м, 3H).

Пример 58(16): 4-(3-карбоксипропил)-8-(2-{4-[3-(3-фторфенокси)пропокси]фенил}этил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,67-1,75 (м, 2H), 2,09-2,17 (м, 2H), 2,23-2,27 (м, 2H), 2,72-2,80 (м, 4H), 3,18-3,25 (м, 2H), 3,42-3,50 (м, 2H), 4,05-4,15 (м, 4H), 4,88 (с, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,55-6,64 (м, 2H), 6,71-6,84 (м, 5H), 7,10 (д, 2H), 7,24-7,32 (м, 1H).

Пример 58(17): 4-(3-карбоксипропил)-8-(2-{4-[3-(3-метоксифенокси)пропокси]фенил}этил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ : метанол : уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,67-1,75 (м, 2H), 2,10-2,16 (м, 2H), 2,24-2,27 (м, 2H), 2,72-2,82 (м, 4H), 3,20-3,26 (м, 2H), 3,49-3,51 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 4,08 (д, 4H), 4,92 (с, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,48-6,62 (м, 4H), 6,82 (д, 1H), 7,09-7,18 (м, 4H).

Пример 59: этил 4-[8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]бутаноат

Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 10, соединением, полученным в примере 24, в способе Примера 28 Примера 47 Примера48 Примера 10 Примера 12.

ТСХ: Rf 0,39 (метиленхлорид : метанол = 9 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,15 (т, 3H), 1,62-1,82 (м, 6H), 2,30 (т, 2H), 2,64 (т, 2H), 3,25-3,30 (м, 2H), 3,62-3,78 (м, 2H), 4,00-4,08 (м, 4H), 5,86 (т, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,81 (т, 1H), 7,03(д, 2H), 7,08-7,29 (м, 6H), 7,90 (д, 2H), 9,48 (с, 1H).

Пример 59(1): 4-[8-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этил}-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]бутановая кислота

Соединение, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 5, соединением, полученным в примере 45, в способе Примера 6 Примера 9 Примера 28 Примера 47 Примера 10 Примера 12 Примера 48 Примера 8.

ТСХ: Rf 0,40 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,61-1,79 (м, 6H), 2,25 (т, 2H), 2,55-2,87(м, 6H), 3,20-3,38 (м, 2H), 3,51-3,68(м, 2H), 3,80-3,95(м, 2H), 5,61 (дд, 1H), 6,45 (д, 1H), 6,65-6,76 (м, 4H), 7,03 (д, 2H), 7,12-7,28 (м, 5H), 12,07 (шир.с, 1H).

Пример 59(2): этил 4-[8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]-винил}-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]бутаноат

Соединение, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 5, соединением, полученным в примере 45, в способе Примера 6 Примера 9 Примера 28 Примера 47 Примера 10 Примера 12.

ТСХ: Rf 0,32 (метиленхлорид : метанол = 9 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,24 (т, 3H), 1,73-1,96 (м, 6H), 2,29-2,34 (м, 2H), 2,69 (т, 2H), 3,22-3,38 (м, 2H), 3,55 (дд, 1H), 3,75 (дд, 1H), 3,98 (т, 2H), 4,12 (кв, 2H), 5,82 (дд, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,84-6,92 (м, 3H), 7,00-7,05 (м, 2H), 7,15-7,31 (м, 6H), 7,42 (д, 2H).

Пример 59(3): 4-[8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-2-(1H-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил]бутановая кислота

Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 5, соединением, полученным в примере 45, в способе Примера 6 Примера 9 Примера 28 Примера 47 Примера 10 Примера 12 Примера 8.

ТСХ: Rf 0,46 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,61-1,83 (м, 6H), 2,28 (т, 2H), 2,63 (т, 2H), 3,30-3,41 (м, 2H), 3,60 (дд, 1H), 3,74 (дд, 1H), 3,95-4,02 (м, 2H), 5,73 (дд, 1H), 6,70 (д, 1H), 6,82 (т, 1H), 6,91 (д, 2H), 6,99 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,14-7,30 (м, 5H), 7,36 (д, 1H), 7,48 (д, 2H), 12,12 (шир.с, 1H).

Пример 60: 4-(2-(аминокарбонил)-8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 5, соединением, полученным в примере 45, в способе Примера 6 Примера 9 Примера 28.

ТСХ: Rf 0,54 (н-гексан : этилацетат = 1 : 3);

ЯМР(CDCl₃): 1,72-1,99 (м, 6H), 2,38-2,43 (м, 2H), 2,69 (т, 2H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,37-3,50 (м, 2H), 3,53 (дд, 1H), 3,99 (т, 2H), 4,83 (дд, 1H), 6,38 (шир.с, 1H), 6,46 (шир.с, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,84-6,89 (м, 3H), 6,98-7,06 (м, 2H), 7,16-7,31 (м, 6H), 7,44 (д, 2H).

Пример 61: 4-(2-[(Z)-амино(гидроксиимино)метил]-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

(1) К раствору гидрохлорида гидроксиламина (129 мг) в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляли триэтиламин (0,26 мл) и смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Нерастворимое вещество собирали фильтрованием и твердое вещество промывали тетрагидрофураном, а затем концентрировали. К остатку добавляли этил 4-(2-циано-8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутаноат (полученный при замещении соединения, полученного в примере 27, соединением, полученным в примере 10, в способе Примера 28 Примера 47)(200 мг) и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток промывали трет-бутилметиловым эфиром/н-гексаном (3 : 1) с получением этил 4-(2-[амино(гидроксиимино)метил]-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]-амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутаноата (202 мг).

ТСХ: Rf 0,29 (н-гексан : этилацетат = 1 : 2);

ЯМР(CDCl₃): 1,25 (т, 3H), 1,75-2,00 (м, 6H), 2,38 (т, 2H), 2,70 (т, 2H), 3,21-3,52 (м, 4H), 4,02 (т, 2H), 4,14 (кв, 2H), 4,73-4,76 (м, 1H), 4,94 (шир.с, 2H), 6,48 (шир.с, 1H), 6,55 (дд, 1H), 6,87-6,95 (м, 3H), 7,16-7,32 (м, 5H), 7,71 (дд, 1H), 7,81 (д, 2H), 8,16 (с, 1H).

(2) Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 7, соединением, полученным на предыдущей стадии (1), в способе Примера 8.

ТСХ: Rf 0,63 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,62-1,81 (м, 6H), 2,28 (т, 2H), 2,64 (т, 2H), 3,20-3,42 (м, 4H), 4,01-4,12 (м, 2H), 4,52-4,50 (м, 1H), 5,75 (шир.с, 2H), 6,59 (д, 1H), 6,76 (т, 1H), 7,02 (д, 2H), 7,09-7,30 (м, 6H), 7,87 (д, 2H), 9,26 (шир.с, 1H), 9,29 (шир.с, 1H), 12,10 (шир.с, 1H).

Пример 62: 4-(2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

(1) К раствору соединения, полученного на стадии (1) примера 61 (70 мг), в метиленхлориде (3 мл) добавляли при охлаждении льдом тиокарбонилдиимидазол (29 мг) и смесь перемешивали в течение 0,5 часа при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и к полученному остатку добавляли метиленхлорид (2 мл) и комплекс трифторборан - диэтиловый эфир (35 мкл) и полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при -78°C. К реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = (7:3)-(6:4) с получением этил 4-(2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутаноата (16 мг).

ТСХ: Rf 0,42 (н-гексан : этилацетат = 2 : 3);

ЯМР(CDCl₃): 1,27 (т, 3H), 1,76-1,98 (м, 6H), 2,33 (т, 2H), 2,70 (т, 2H), 3,32 (т, 2H), 3,56 (дд, 1H), 3,86 (дд, 1H), 4,03 (т, 2H), 4,14 (кв, 2H), 5,26 (т, 1H), 6,63-6,66 (м, 2H), 6,87(т, 1H),6,94 (д, 2H), 7,16-7,32 (м, 5H),7,68 (с, 1H), 7,89 (д, 2H), 12,59 (шир.с, 1H).

(2) К раствору соединения, полученного на стадии (1) выше (т.е. этил 4-(2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-8-[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутаноата) (90 мг) в смеси тетрагидрофурана (1 мл) и этанола (1 мл) добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (0,29 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 2М раствора хлористоводородной кислоты (0,29 мл) и воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток промывали трет-бутилметиловым эфиром/н-гексаном с получением указанного в заголовке соединения (4-(2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-8-{[4-(4-фенилбутокси)бензоил]амино}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановой кислоты) (69 мг).

ТСХ: Rf 0,56 (метиленхлорид : метанол : уксусная кислота = 90 : 10 : 1).

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,62-1,71 (м, 6H), 2,25 (т, 2H), 2,64 (т, 2H), 3,32-3,35 (м, 2H), 3,53 (дд, 1H), 3,62 (дд, 1H), 4,06 (т, 2H), 5,30-5,39 (м, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,79 (т, 1H), 7,02-7,29 (м, 8H), 7,88 (д, 2H), 9,55 (с, 1H), 12,08 (шир.с, 1H), 13,16 (шир.с, 1H).

Пример 62(1): 4-(2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного на стадии (1) примера 61, этил 4-(2-[амино(гидроксиимино)метил]-8-{(Z)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутаноатом в способе Примера 62.

ТСХ: Rf 0,33 (метиленхлорид : метанол = 95 : 5);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,61-1,82 (м, 6H), 2,27 (т, 2H), 2,55-2,67 (м, 2H), 3,17-3,30 (м, 2H), 3,45-3,61 (м, 2H), 3,90-4,03 (м, 2H), 5,14-5,17 (м, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,79(т, 1H), 6,89-6,96 (м, 3H), 7,06 (д, 1H), 7,12-7,29 (м, 5H), 7,34 (д, 1H), 7,47 (д, 2H), 12,10 (шир.с, 1H), 13,27 (шир.с, 1H).

Пример 63: 4-(2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

(1) Этил (4-(2-[амино(гидроксиимино)метил]-8-[4-(4-фенилбутокси)стирил]-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутаноат, имеющий следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 5, соединением, полученным в примере 45, в способе Примера 6 Примера 9 Примера 10 Примера 28 Примера 47.

ТСХ: Rf 0,47 (н-гексан : этилацетат = 1 : 4);

ЯМР(CDCl₃): 1,26 (т, 3H), 1,78-2,20 (м, 6H), 2,38 (т, 2H), 2,69 (т, 2H), 3,21-3,54 (м, 4H), 3,98 (т, 2H), 4,16 (кв, 2H), 4,74 (дд, 1H), 4,90 (шир.с, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,38-6,89 (м, 3H), 6,96-6,98 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,19-7,31 (м, 6H), 7,43 (д, 2H).

(2) Соединение, полученное на стадии (1) выше (40 мг), растворяли в метиленхлориде (1 мл) и к полученному раствору добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (15 мг) и перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. К смеси добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,032 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток промывали трет-бутилметиловым эфиром/н-гексаном (1 : 2) с получением этил 4-(2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутаноата (34 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,49 (этилацетат);

ЯМР(CDCl₃ ): 1,24 (т, 3H), 1,72-1,99 (м, 6H), 2,36 (т, 2H), 2,68 (т, 2H), 3,32 (т, 2H), 3,51 (дд, 1H), 3,62 (дд, 1H), 3,97 (т, 2H), 4,12 (кв, 2H), 5,30-5,33 (м, 1H), 6,68 (д, 1H), 6,84-7,03 (м, 5H), 7,15-7,30 (м, 6H), 7,42 (д, 2H).

(3) Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 7, соединением, полученным на стадии (2) выше, в способе Примера 8.

ТСХ: Rf 0,26 (метиленхлорид : метанол = 95 : 5);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,62-1,80 (м, 6H), 2,27 (т, 2H), 2,63 (т, 2H), 3,22-3,30 (м, 2H), 3,49 (дд, 1H), 3,59 (дд, 1H), 5,34 (дд, 1H), 6,68 (д, 1H), 6,81 (т, 1H), 6,91 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 7,06 (д, 1H), 7,14-7,32 (м, 6H), 7,47 (д, 2H).

Пример 64: этил 5-(бензилокси)-1-(4-метокси-4-оксобутил)-1-1H-индол-2-карбоксилат

К раствору этил 5-(бензилокси)-1H-индол-2-карбоксилата (295 мг) в диметилформамиде (2,00 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 42,0 мг) при 0°C и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. К смеси по каплям добавляли метил 4-иодобутаноат (251 мг) при 0°C и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. После добавления к смеси воды при 0°C реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат : н-гексан= 1 : 4) с получением указанного в заголовке соединения (395 мг), имеющего следующие физические данные.

ТСХ: Rf 0,43 (н-гексан : этилацетат = 7 : 3);

ЯМР (CDCl ₃): 1,40 (т, 3H), 2,10-2,16 (м, 2H), 2,31-2,36 (м, 2H), 3,66 (с, 3H), 4,35 (кв, 2H), 4,58-4,63 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 7,09-7,13 (м, 2H), 7,21 (с, 1H), 7,32-7,49 (м, 6H).

Пример 65: 5-(бензилокси)-1-(3-карбоксипропил)-1H-индол-2-карбоновая кислота

Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 7, соединением, полученным в примере 64, в способе Примера 8.

ТСХ: Rf 0,50 (метанол : метиленхлорид = 1 : 4);

ЯМР(ДМСО-d₆ ): 1,88-1,91 (м, 2H), 2,16 (т, 2H), 4,52-4,57 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 7,04-7,53 (м, 9H), 12,4 (шир.с, 2H).

Пример 65(1) - Пример 65(3)

Соединения по настоящему изобретению, имеющие следующие физические данные, получали при замещении этил 5-(бензилокси)-1H-индол-2-карбоксилата соответствующими соединениями в способе Примера 64 Примера 8.

Пример 65(1): 1-(3-карбоксипропил)-5-({3-[(7-хлор-2-хинолинил)метокси]бензил}окси)-1H-индол-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,56 (метанол : метиленхлорид = 1 : 4);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,87-1,91 (м, 2H), 2,16 (т, 2H), 4,51-4,55 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 5,38 (с, 2H), 6,97-7,33 (м, 7H), 7,48 (д, 1H), 7,63-7,71 (м, 2H), 8,02-8,07 (м, 2H), 8,45 (д, 1H), 12,4 (шир.с, 2H).

Пример 65(2): 1-(3-карбоксипропил)-5-[(7-хлор-2-хинолинил)метокси]-1H-индол-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,41 (метанол : метиленхлорид = 1 : 4);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,87-1,94 (м, 2H), 2,16 (т, 2H), 4,53 (т, 2H), 5,39 (с, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,14 (дд, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,64 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 12,45 (шир.с, 2H).

Пример 65(3): 5-({4-[3-(бензилокси)пропил]бензил}окси)-1-(3-карбоксипропил)-1H-индол-2-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (метанол : метиленхлорид = 1 : 9);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,78-1,89 (м, 4H), 2,16 (т, 2H), 3,31-3,44 (м, 4H), 4,44 (с, 2H), 4,53 (т, 2H), 5,04 (с, 2H), 7,03 (дд, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,18-7,37 (м, 10H), 7,51 (д, 1H), 12,60 (шир.с, 2H).

Пример 66: 4-(2-(этоксикарбонил)-8-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этил}-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота

Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 47, соединением, полученным в примере 46, в способе Примера 48.

ТСХ: Rf 0,53 (метиленхлорид : метанол = 9 : 1);

ЯМР(CDCl₃): 1,25 (т, 3H), 1,72-1,99 (м, 6H), 2,43 (т, 2H), 2,66-2,70 (м, 2H), 2,75-3,00 (м, 4H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,41-3,56 (м, 2H), 3,92-3,96 (м, 2H),4,23 (кв, 2H), 4,81 (т, 1H), 6,51-6,58 (м, 2H), 6,74 (д, 1H), 6,80 (д, 2H), 7,13 (д, 2H), 7,18-7,30 (м, 5H).

Пример 67: 4-(5-карбоксипентил)-8-({[4-(4-фенилбутокси)-фенил]амино}карбонил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного в примере 4, соединением, полученным в примере 38, и при замещении 4-оксобутановой кислоты 6-оксогексановой кислотой в способе Примера 5 Примера 6 Примера 28 Примера 29 Примера 25.

ТСХ: Rf 0,39 (метанол : метиленхлорид = 1 : 4);

ЯМР(ДМСО-d₆): 1,28-1,34 (м, 2H), 1,48-1,56 (м, 4H), 1,68-1,74 (м, 4H), 2,21 (т, 2H), 2,51-2,66 (м, 2H), 3,24-3,32 (м, 4H), 3,49 (дд, 1H), 3,59 (дд, 1H), 3,93-3,96 (м, 2H), 5,12 (т, 1H), 6,82-6,88 (м, 2H), 6,89 (д, 2H), 7,04 (дд, 1H), 7,16-7,30 (м, 5H), 7,62 (д, 2H), 10,10 (с, 1H).

Пример 67(1): 4-(3-карбоксипропил)-8-({метил[4-(4-фенилбутокси)фенил]амино}карбонил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

(1) К раствору соединения, полученного в примере 38 (497 мг), в диметилформамиде (3,00 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 44,0 мг) при 0°C и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. К смеси при 0°C добавляли метилиодид (213 мг) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду при 0°C и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат : н-гексан = 3 : 7) с получением 2-(бензилокси)-N-метил-3-нитро-N-[4-(4-фенилбутокси)фенил]бензамида (454 мг).

ТСХ: Rf 0,15 (н-гексан : этилацетат = 7 : 3);

ЯМР(CDCl₃): 1,71-1,75 (м, 4H), 2,60-2,67 (м, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,81 (т, 2H), 5,21 (с, 2H), 6,58 (д, 2H), 6,85 (д, 2H), 7,06 (дд, 1H), 7,14-7,46 (м, 9H), 7,54 (дд, 2H), 7,69 (дд, 1H).

(2) Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали при замещении соединения, полученного на стадии (1) выше, соединением, полученным в примере 4, в способе Примера 5 Примера 6 Примера 28 Примера 8.

ТСХ: Rf 0,40 (метанол : метиленхлорид : уксусная кислота = 1 : 9 : 0,1);

ЯМР(CDCl ₃): 1,75-1,91 (м, 6H), 2,39 (т, 2H), 2,66 (т, 2H), 3,23-3,30 (м, 2H), 3,48 (с, 3H), 3,67 (дд, 1H), 3,75 (дд, 1H), 3,89 (т, 2H), 4,86 (м, 1H), 6,09 (дд, 1H), 6,51 (дд, 1H), 6,57 (дд, 1H), 6,74 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 7,16-7,20 (м, 2H), 7,25-7,31 (м, 3H).

Пример 68: 4-(3-карбоксипропаноил)-8-{(E)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]винил}-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота

Соединение по настоящему изобретению, имеющее следующие физические данные, получали из соединения, полученного в примере 45, используя процедуру, аналогичную описанной в Примере 6 Примере 7 Примере 8.

ТСХ: Rf 0,46 (метанол : метиленхлорид : уксусная кислота = 1 : 9 : 0,1);

ЯМР(ДМСО-d ₆): 1,57-1,86 (м, 4H), 2,35-2,99 (м, 6H), 3,80-4,08 (м, 3H), 4,15-4,35 (м, 1H), 4,97-5,25 (м, 1H), 6,83-7,01 (м, 3H), 7,09-7,35 (м, 7H), 7,41-7,65 (м, 4H).

Действие соединений формулы (I) по настоящему изобретению проиллюстрировано следующими экспериментами, но настоящее изобретение не ограничивается ими.

Биологический Пример 1: Действие на LTD₄ -индуцированное повышение внутриклеточного кальция

Клетки, экспрессирующие cysLT₂ рецептор (HEK293), высевали в 96-луночный планшет, где каждая лунка содержала 1x10 ⁵ клеток. Клетки культивировали в течение 24 часов в 5% CO₂ при 37^оС, используя DMEM (модифицированная Дульбекко среда Игла). Клетки инкубировали в 7,5 мкМ Fura2-АМ, 20 мМ HEPES (2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновая кислота) и 2,5 мМ пробенецида в течение приблизительно 30 минут при 37^оС. Клетки с поглощением Fura2-АМ один раз промывали буфером для анализа (буфер Хэнкса, содержащий 20 мМ HEPES) и внутриклеточный приток кальция, индуцированный LTD₄ , измеряли при помощи FDSS2000 (Hаmamatsu Photonics K.K.). Соединение по настоящему изобретению вводили за 180 секунд до стимуляции LTD₄ и реакцию, индуцированную 100 нМ LTD₄ , измеряли в течение 90 секунд. Эффект соединения по настоящему изобретению оценивали по максимальной интенсивности флуоресценции и для каждого соединения рассчитывали 50% ингибирующую концентрирацию (ИК₅₀).

Как результат, соединение формулы (I) показало значение ИК₅₀ ниже 10 мкМ. Например, значение ИК₅₀ для соединения примера 12 было 101 нмоль/л, а для соединения примера 25 оно было 30 нмоль/л.

Биологический Пример 2: Действие на LTC₄-индуцированное сокращение трахеи морских свинок

В настоящем эксперименте использовали самцов морских свинок Hartley (Charles River Laboratories Japan, Inc.), по четыре на группу. Морских свинок умерщвляли при помощи обескровливания из сонной артерии и их трахеи сразу же извлекали. Трахеи разрезали зигзагообразно при помощи бритвы для получения образца шириной 3 мм. Образец хранили при 37^oC и суспендировали в 10-мл пробирке Магнуса, содержащей раствор Тирода (NaCl 137 мМ, KCl 2,68 мМ, MgCl₂ 1,05 мМ, CaCl₂ 1,80 мМ, NaHCO ₃ 11,9 мМ, NaH₂PO₄ 0,417 мМ и глюкозу 5,55 мМ), который продували смешанным газом (95% O₂ + 5% CO₂) при 37^оС. К образцам трахеи прилагали растягивающее напряжение 1 G и промывали раствором Тирода 3 раза, каждые 15 минут. По достижении стабильной ответной реакции образец инкубировали в 45 мМ серин-боратного комплекса и 3 мМ цистеина перед стимуляцией LTC₄. Сокращение трахеи, индуцированное LTC₄, измеряли по изменению изометрического напряжения при помощи изометрического трансдуктора. Соединение по настоящему изобретению вводили за 15 минут до LTC ₄ стимуляции и наблюдали растягивающее напряжение, индуцированное LTC₄, в течение определенного периода времени. Степень сокращения трахеи, индуцированную LTC₄, измеряли по максимальной ответной реакции при конечной концентрации 1 мМ ацетилхолина для ее расчета для каждого соединения. Антагонистическое действие соединения по настоящему изобретению против LT определяли при помощи анализа графика (Schild) с получением значений pA ₂.

Результаты показывают, что соединение формулы (I) существенно ингибировало сокращение трахеи морских свинок при значении pA₂ 6 или более. Например, значение pA₂ для соединения примера 12 было 8,5±0,1, а для соединения примера 25 оно было 9,2±0,3.

Биологический Пример 3: Действие на OVA-индуцированное сокращение бронхов в эндогенных LT у морских свинок

Морских свинок активно сенсибилизировали внутрибрюшинным введением 1 мл физиологического раствора, содержащего 1 мг овальбумина (OVA), содержащего 5x10⁹ убитых клеток Bordetella pertussis . Через две или три недели после сенсибилизации морских свинок анестезировали пентобарбиталом натрия (75 мг/кг, в/б) и вставляли полиэтиленовую трубку в трахею, в которой был сделан надрез. Введение соединения по настоящему изобретению и OVA осуществляли при помощи катетеризации яремной вены. Одну часть трахеотомической трубки соединяли с постоянным объемным респиратором и у животных осуществляли искусственную вентиляцию легких с постоянным объемом 5 мл при частоте 70 толчков/мин. Сокращение бронхов индуцировали внутривенным введением OVA и сопротивление дыхательных путей измеряли методом Konzett & Rössler. Чтобы избежать влияния циклооксигеназных метаболитов и гистамина, за 3 и 1 минуту (минуты) до стимуляции OVA вводили внутривенно индометацин (5 мг/кг/мл) и пириламин (1 мг/кг/мл). Сокращение бронхов измеряли в течение 20 минут после стимуляции OVA и степень сокращения бронхов рассчитывали в зависимости от времени, где максимальное давление инсуффляции, полученное при полном пережатии трахеи, считали за 100%.

На основании полученных результатов было обнаружено, что соединение формулы (I) существенно подавляет сокращение бронхов и является полезным для лечения респираторных заболеваний, в частности, бронхиальной астмы.

[Пример получения композиции]

Ниже представлены композиции, используемые для осуществления настоящего изобретения.

Пример получения композиции 1

Указанные ниже компоненты смешивали традиционными способами с получением 10000 таблеток, где каждая содержала 10 мг активного ингредиента.

·4-(3-карбоксипропаноил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота (100 г);

·кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы (разрыхлитель) (20 г);

·стеарат магния (смазывающее вещество) (10 г);

·микрокристаллическая целлюлоза (870 г).

Пример получения композиции 2

Указанные ниже компоненты смешивали традиционными способами, фильтровали через фильтр для удаления пыли, заполняли полученной смесью ампулы, по 5 мл в каждую, и подвергали термостерилизации в автоклаве с получением 10000 ампул, каждая из которых содержала 20 мг активного ингредиента.

·4-(3-карбоксипропаноил)-8-((4-(4-фенилбутокси)бензоил)амино)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоновая кислота (200 г);

·маннит (2 кг);

·дистиллированная вода для инъекций (50 л).

Промышленная применимость

Поскольку соединение формулы (I), его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство обладают антагонистическим действием в отношении рецептора cysLT ₂, это соединение является полезным в качестве ингибитора спазма дыхательных путей, ингибитора инфильтрации воспалительными клетками (например, эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами, базофилами и т.п.), ингибитора секреции слизи или ингибитора повышенной гиперреактивности дыхательных путей. И соединение формулы (I), его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство также являются полезными для профилактики и/или лечения таких заболеваний, в которых задействован рецептор cysLT₂ , например, таких как респираторные заболевания (например, бронхиальная астма, хронические обструктивные болезни легких, эмфизема легкого, хронический бронхит, пневмония (например, интерстициальный пневмонит и т.п.), тяжелый острый респираторный синдром (SARS), острый респираторный дистресс синдром (ARDS), аллергический ринит, синусит (например, острый синусит, хронический синусит и т.п.) и т.п., а также в качестве отхаркивающего средства и средства от кашля. Также соединение формулы (I) по настоящему изобретению, его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство являются полезными в качестве средства для улучшения дыхательных функций.

Рецептор сysLT₂ также связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, например, стенокардией, инфарктом миокарда, острыми коронарными синдромами, сердечной недостаточностью, аритмией, кардиомиопатией (дилатационной кардиомиопатией, гипертрофической кардиомиопатией и т.п.), перикардитом, вальвулитом, миокардитом, тампонадой сердца, синдромом низкого сердечного выброса, митральным стенозом и т.п. Соединение формулы (I), его N-оксид, его соль, его сольват или его пролекарство являются полезными для лечения и/или профилактики таких заболеваний.