замещенные 4-сульфонил-пиразолы и 3-сульфонил-пиразоло[1,5-a]пиримидины - антагонисты серотониновых5-ht6 рецепторов, активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способы их получения

Формула изобретения

1. Антагонисты серотониновых 5-НТ₆ рецепторов общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты



где Аr представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий в качестве гетероатома атом азота, кислорода или серы;

R¹ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C₁-C₅ алкил, низший ацил или необязательно замещенный фенил;

R² представляет собой необязательно замещенную аминогруппу или замещенную гидроксигруппу или R¹ вместе с атомом азота, с которым он связан, и R² вместе с атомом углерода, с которым он связан, образуют замещенный пиримидиновый цикл;

R³ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C ₁-C₅ алкил, замещенную гидроксильную группу или замещенную сульфанильную группу.

2. Антагонисты по п.1, представляющие собой замещенные 3-амино-4-сульфонилпиразолы общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты



где Аr имеет вышеуказанное значение;

R ⁴ представляет собой атом водорода или необязательно замещенный C₁-C₅ алкил;

R⁵ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C₁-C ₅ алкил, замещенную гидроксильную группу или замещенную сульфанильную группу.

3. Антагонисты по п.1, представляющие собой замещенные 3-сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты



где Аr и R⁵ имеют вышеуказанное значение;

R⁷ и R⁹ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C₁-С₃ алкил или фенил;

R⁸ представляет собой атом водорода.

4. Антагонисты по п.1, представляющие собой замещенные 3-арилсульфонил-5,7-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.2.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты



где R⁵ имеет вышеуказанное значение; R_i ⁶ представляет собой один или два необязательно одинаковых заместителя циклической системы, выбранные из атома водорода, низшего алкила, трифторметила, алкоксигруппы, замещенной аминогруппы или атома галогена.

5. Антагонисты по п.1, представляющие собой 5,7-диметил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(1), 5,7-диметил-2-(2-гидроксиэтил)окси-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(2), 5,7-диметил-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(3), 5,7-диметил-2-(2-гидроксиэтил)окси-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(4), 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(5), 5,7-диметил-3-фенилсульфонил-2-этилсульфанил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(6), 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(7), 5,7-диметил-3-(4-фторфенил-сульфонил)-2-этилсульфанил-пиразоло [1,5-а]пиримидин 1.2.1(8), 5,7-диметил-2-метил-сульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(9), 5,7-диметил-3-(3-фторфенилсульфонил)-2-этилсульфанил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(10), 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(11), 5,7-диметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-2-этилсульфанил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(12) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.

6. Антагонист серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, в качестве активного компонента для получения фармацевтической композиции или лекарственного средства, представляющий собой соединение общей формулы 1 по любому из пп.1-5.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, содержащая фармацевтически эффективное количество активного компонента по п.6.

8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7 смешением с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одного активного компонента по п.6.

9. Лекарственное средство, обладающее свойствами антагонистов 5-НТ₆ серотониновых рецепторов, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав активный компонент по п.6 или фармацевтическую композицию по п.7, предназначенное для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением активации серотониновых 5-НТ₆ рецепторов.

10. Замещенные 3-сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,



где Аr представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий в качестве гетероатома атом азота, кислорода или серы;

R⁵ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный С₁-С₅ алкил, замещенную гидроксильную группу или замещенную сульфанильную группу,

R⁷ и R⁹ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C₁-С₃ алкил или фенил;

R⁸ представляет собой атом водорода,

исключая 5,7-диметил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин и 5,7-диметил-3-(п-толил)сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин.

11. Соединения по п.10, представляющие собой замещенные 3-арилсульфонил-5,7-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.2.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты



где R⁵ и R_i ⁶ имеют вышеуказанное значение.

12. Соединения по п.11, представляющие собой 5,7-диметил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(1), 5,7-диметил-2-(2-гидроксиэтил)окси-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(2), 5,7-диметил-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(3), 5,7-диметил-2-(2-гидроксиэтил)окси-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(4), 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(5), 5,7-диметил-3-фенилсульфонил-2-этилсульфанил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(6), 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(7), 5,7-диметил-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-этилсульфанил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(8); 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(9), 5,7-диметил-3-(3-фторфенилсульфонил)-2-этилсульфанил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(10), 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(11), 5,7-диметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-2-этилсульфанил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(12) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.

13. Способ получения замещенных 3-сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинов по любому из пп.10-12 взаимодействием 3-амино-4-сульфонил-2Н-пиразолов общей формулы 1.1 (R⁴=H) с -дикетонами общей формулы 2



где Ar, R⁵, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к новым арилсульфонил-азагетероциклическим соединениям, к новым антагонистам серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, к новым активным компонентам, фармацевтическим композициям, лекарственным средствам и способам их получения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-НТ₆ рецепторов - замещенным 4-сульфонилпиразолов и 3-сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинов, активным компонентам и фармацевтическим композициям, содержащим активные компоненты в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных когнитивных и нейродегенеративных заболеваний. В основе фармакологического эффекта новых активных компонентов лежит их способность взаимодействовать с серотониновыми 5-НТ ₆ рецепторами, играющими важную роль для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), в частности болезни Альцгеймера (БА), болезни Гангтинтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнитивных расстройств и ожирения.

Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств, является перспективным направлением для получения новых лекарств [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Ge rard С., Martres M.-P., Lefe vre К., Miquel M.-C., Verge D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immune-localisation of serotonin 5-НТ₆ receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668], что 5-НТ₆ рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-НТ ₆ рецепторов в формировании нормальной или «патологической» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-НТ₆ рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100. Riemer С., Borroni E., Levet-Trafit В., Martin J.R., Poli S., Porter R.H., Bos M. Influence of the 5-НТ₆ receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-l-ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-НТ₆ receptor antagonist. J. Med. Chem. 2003; 46:1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham I.A., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5-НТ₆ receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-НТ₆ рецепторов [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-НТ₆ рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов («молекулярных инструментов»), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-НТ₆ рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА, болезни Гангтинтона, шизофрении (антипсихотики) и других нейродегенеративных и когнитивных заболеваний (таблица 1) [http://integrity.prous.com].

Таблица 1
Антагонисты 5-НТ6 рецепторов как лекарственные кандидаты
Лекарство	Клиническая фаза испытаний	Разработчик	Терапевтическая группа
Dimebon	Фаза III	Medivation (USA)	Лечение болезни Альцгеймера
SGS-518	Фаза II	Lilly, Saegis	Лечение когнитивных заболеваний
SB-742457	Фаза II	GlaxoSmithKline	Лечение болезни Альцгеймера; антипсихотик
Dimebon*	Фаза I/IIa	Medivation (USA)	Лечение болезни Гангтинтона
Dimebon*	Фаза II	(Россия)	Шизофрения
PRX-07034	Фаза I	Epix Pharm.	Лечение избыточного веса; антипсихотик; Лечение когнитивных заболеваний
SB-737050A	Фаза II	GlaxoSmithKline	Антипсихотик
BVT-74316	Фаза I	Biovitrum	Лечение избыточного веса
SAM-315	Фаза I	Wyeth Pharm.	Лечение болезни Альцгеймера
SYN-114	Фаза I	Roche, Synosis Ther.	Лечение когнитивных заболеваний
BGC-20-761	Предклиника	BTG (London)	Антипсихотик; лечение когнитивных заболеваний
FMPO	Предклиника	Lilly	Антипсихотик
DimebonIM	Предклиника	(Россия)	Лечение инсульта

Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-НТ₆ рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Vicker S.P., Dourish С.Т. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299. Davies S.L. Drug discovery targets: 5-НТ₆ receptor. Drug Future. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-HT₆ рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцит-стимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Woolley M.L. 5-ht6 receptors. Curr. Drug Targets CNS Neural. Disord. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста

5-НТ ₆ рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (таблица 1) [http://integrity.prous.com].

В этой связи поиск селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5-НТ ₆ рецепторов представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга неврологических и нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств.

В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным биологически активным сульфонилпроизводным азагетероциклов, в том числе лигандам серотониновых рецепторов. Так, например, известны замещенные 1-(2-аминоэтил)-4-арилсульфонил-пиразолы, например, общей формулы А1 как лиганды серотониновых 5-НТ _2c рецепторов [WO 2003057674 А1] и 7-амино-3-сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины А2 как антагонисты серотониновых 5-НТ₆ рецепторов [ЕР 941994 А1, 1999]

А1: Ar=алкил, арил; R¹ и R ²=H, ОН, алкил, алкокси; R³ и R⁴=H, алкил, арил.

А2: Ar=арил, гетероциклил; R ¹=H, алкил, алкилтио; R²=H, алкил, галоген; R³=H,

алкил, гидроксиалкил; R⁴ и R⁵=H; NR⁴R⁵=пиперазинил.

С целью разработки новых высокоэффективных нейропротекторных лекарственных средств авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 4-сульфонилпиразолов и 3-сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинов, в результате чего найдены новые активные компоненты, представляющие собой антагонисты 5-НТ ₆ рецепторов.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Агонисты» означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.

«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.

«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=S)-, R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂, где R_k ^a и R_k+1 ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk^a и R_k+1 ^a 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^a-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Алкилоксиалкил» означает алкил-O-алкилгруппу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.

«Алкилтио или алкилсульфанил» означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.

«Алкилокси» означает алкил-O-группу, в которой алкил определен в данном разделе.

Предпочтительными алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.

«Аминогруппа» означает R_k ^aR_k+l ^aN - группу, замещенную или незамещенную «заместителем аминогруппы» R_k ^a и R_k+1 ^a, значение которых определено в данном разделе, например амино (H₂N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.

«Антагонисты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода.

Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

«Арилсульфонил» означает арил-SO₂-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота находящийся в гетероариле может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.

«Гетероциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.

«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.

«Гидроксиалкил» означает НО-алкилгруппу, в которой алкил определен в данном разделе.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы».

«Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе.

Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил.

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

«Лиганды» (от латинского ligo - связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.

«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1 -4 атомами углерода. «Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66:1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов и новых биологически активных компонентов.

Поставленная цель достигается антагонистами серотониновых 5-НТ₆ рецепторов общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемыми солями и/или гидратами

где Аr представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий в качестве гетероатома атом азота, кислорода или серы;

R¹ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C₁-C₅ алкил, низший ацил или необязательно замещенный фенил;

R² представляет собой необязательно замещенную аминогруппу или замещенную гидроксигруппу или R¹ вместе с атомом азота, с которым он связан, и R² вместе с атомом углерода, с которым он связан, образуют замещенный пиримидиновый цикл;

R³ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C₁-C₅ алкил, замещенную гидроксильную группу или замещенную сульфанильную группу.

Предпочтительными антагонистами серотониновых 5-НТ₆ рецепторов являются замещенные 3-амино-4-сульфонилпиразолы общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где Аr имеет вышеуказанное значение;

R⁴ представляет собой атом водорода или необязательно замещенный C₁-C₅ алкил;

R⁵ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C₁-C₅ алкил, замещенную гидроксильную группу или замещенную сульфанильную группу.

Предпочтительными антагонистами серотониновых 5-НТ₆ рецепторов являются также замещенные 3-сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где Аr и R⁵ имеют вышеуказанное значение;

R⁷ и R⁹ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C₁ -С₃ алкил или фенил;

R⁸ представляет собой атом водорода.

Более предпочтительными антагонистами серотониновых 5-НТ₆ рецепторов являются замещенные 3-арилсульфонил-5,7-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.2.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R⁵ имеет вышеуказанное значение; R_i ⁶ представляет собой один или два необязательно одинаковых заместителя циклической системы, выбранных из атома водорода, низшего алкила, трифторметила, алкоксигруппы, замещенной аминогруппы или атома галогена.

Более предпочтительными антагонистами серотониновых 5-НТ₆ рецепторов являются 5,7-диметил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(1), 5,7-диметил-2-(2-гидроксиэтил)окси-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(2), 5,7-диметил-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(3), 5,7-диметил-2-(2-гидроксиэтил)окси-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(4), 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(5), 5,7-диметил-3-фенилсульфонил-2-этилсульфанил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(6), 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(7), 5,7-диметил-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-этилсульфанил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(8); 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1 (9), 5,7-диметил-3-(3-фторфенилсульфонил)-2-этилсульфанил-пиразоло[1,5-а] пиримидин 1.2.1(10), 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а] пиримидин 1.2.1(11), 5,7-диметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-2-этилсульфанил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(12) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.

Предметом данного изобретения является также антагонист серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, в качестве активного компонента для получения фармацевтической композиции или лекарственного средства, представляющий собой, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.2.1 и 1.2.1(1)-1.2.1(12).

Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, содержащая фармацевтически эффективное количество активного компонента, представляющего собой, по крайней мере, один антагонист серотониновых 5-НТ₆ рецепторов общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.2.1 и 1.2.1(1)-1.2.1(12).

Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с соединением общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.

При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы).

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.

Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем активного компонента, представляющего собой, по крайней мере, один антагонист серотониновых 5-НТ₆ рецепторов общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.2.1 и 1.2.1(1)-1.2.1(12).

Предметом данного изобретения является также лекарственное средство, обладающее свойствами антагонистов 5-НТ₆ серотониновых рецепторов, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав активный компонент, представляющий собой, по крайней мере, один антагонист серотониновых 5-НТ₆ рецепторов общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.2.1 и 1.2.1(1)-1.2.1(12), или фармацевтическую композицию, включающую этот активный компонент, предназначенное для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением активации серотониновых 5-НТ₆ рецепторов.

Согласно данному изобретению более предпочтительными являются лекарственные средства для профилактики и лечения болезни Альцгеймера и болезни Гангтингтона.

Согласно данному изобретению более предпочтительными являются также лекарственные средства для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении.

Согласно данному изобретению более предпочтительными являются также лекарственные средства для профилактики и лечения ожирения.

Предметом данного изобретения является также способ профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами у животных и людей, в том числе неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний, введением теплокровному животному или человеку нового лекарственного средства, содержащего активный компонент общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.2.1 и 1.2.1(1)-1.2.1(12).

Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного средства, содержащих активный компонент общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.2.1 и 1.2.1(1)-1.2.1(12), у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг, предпочтительно 50~300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10~500 мг активного компонента общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.2.1 и 1.2.1(1)-1.2.1(12), предпочтительно 50~300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз).

Предметом настоящего изобретения являются новые замещенные 3-сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,

где Аr представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий в качестве гетероатома атом азота, кислорода или серы;

R⁵ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C₁-C₅ алкил, замещенную гидроксильную группу или замещенную сульфанильную группу;

R ⁷ и R⁹ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C₁-С₃ алкил или фенил;

R⁸ представляет собой атом водорода,

исключая 5,7-диметил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин и 5,7-диметил-3-(п-толил)сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин.

Предметом настоящего изобретения являются также новые замещенные 3-арилсульфонил-5,7-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.2.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R⁵ и R_i ⁶ имеют вышеуказанное значение.

Более предпочтительными соединениями общей формулы 1.2.1 являются 5,7-диметил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а] пиримидин 1.2.1(1), 5,7-диметил-2-(2-гидроксиэтил)окси-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а] пиримидин 1.2.1(2), 5,7-диметил-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(3), 5,7-диметил-2-(2-гидроксиэтил)окси-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(4), 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а] пиримидин 1.2.1(5), 5,7-диметил-3 -фенилсульфонил-2-этилсульфанил-пиразоло [1,5 -а] пиримидин 1.2.1(6), 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(4-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(7), 5,7-диметил-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-этилсульфанил-пиразоло [1,5-а] пиримидин 1.2.1(8); 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(9), 5,7-диметил-3-(3-фторфенилсульфонил)-2-этилсульфанил-пиразоло [1,5-а]пиримидин 1.2.1 (10), 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(11), 5,7-диметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-2-этилсульфанил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(12) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения новых замещенных 3-сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1.2 взаимодействием 3-амино-4-сульфонил-2Н-пиразолов общей формулы 1.1 (R⁴=Н) с -дикетонами общей формулы 2 по схеме, представленной ниже.

где Ar, R⁵, R⁷ , R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение.

В случае, если дикетоны 2 являются симметричными (R⁷=R⁹), то образуется только один продукт реакции 1.2. Если же дикетоны 1.2 являются не симметричными, то образуется два продукта реакции 1.2 и 1.2a, которые разделяют общеизвестными способами, например с помощью препаративной хроматографии.

В представленных ниже примерах описан синтез антагонистов серотониновых

5-НТ₆ рецепторов общей формулы 1 и их биологические испытания. Результаты анализов антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов общей формулы 1 и их биологическая активность по отношению к серотониновым рецепторам представлены в таблицах 2-4.

Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Изобретение поясняется чертежом.

На графике изображены Концентрационные зависимости ингибирования соединением 1.2.1(5) ( ) и контрольным соединением (Метиотепин) ( ) серотониновых 5-НТ₆ рецепторов.

Пример 1. Общие способы получения замещенных 4-сульфонилпиразолов общей формулы 1 и 1.1. Замещенные 4-сульфонилпиразолы общей формулы 1 и 1.1 получают взаимодействием гидразинов 2.3 с замещенными 2-сульфонил-акрилонитрилами 2.2 по известным методикам, например, приведенным в европейском патенте [ЕР 0941994 A1 (1999)]. Исходными продуктами синтеза 4-сульфонилпиразолов общей формулы 1 и 1.1 являются сульфонилацетонитрилы 2.1, а их схемы приведены ниже. Некоторые примеры полученных замещенных 4-сульфонилпиразолов общей формулы 1 и 1.1 представлены в таблице 2.

Пример 2. Общий способ получения 3-сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1.2.

Кипятят 0.005 моль аминопиразола 1.1 и 0.0055 моль соответствующего дикетона 2 в 5 мл уксусной кислоты в течение 4 часов. Полученный раствор охлаждают. Выпавший осадок фильтруют, промывают метанолом и водой. В случае необходимости продукт подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя, или хроматографической очистке, или хроматографическому разделению. Выход 3-сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинов 1.2 составляет от 30% до 85%. В таблице 2 представлены некоторые примеры новых 3-сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинов 1.2 и данные их LC-MS анализов.

Пример 3. Определение антагонистической активности соединений общей формулы 1 по отношению к 5-НТ ₆ рецепторам. Соединения общей формулы 1 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-НТ₆ рецепторов серотонином. Использовали клетки НЕК 293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-НТ ₆, активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора LANCE cAMP (PerkinElmer) по методике, описанной производителем набора [http://las.perkinelmer.com/content/Manuals/MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf]. Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином. В таблице 2 представлены данные по % ингибирования 5-НТ₆ рецепторов 10 µМ растворами соединений общей формулы 1. Как видно из представленных данных, испытанные соединения проявляют заметную активность по отношению к серотониновым 5-НТ₆ рецепторам.

В таблице 3 представлены значения IC₅₀ некоторых соединений общей формулы 1, подтверждающие их умеренную или высокую активность в условиях функционального эссея.

Пример 4. Определение активности антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов общей формулы 1 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами. Для проведения скрининга веществ на их потенциальную способность взаимодействовать с серотониновым рецептором 5-НТ₆ использовали метод радиолигандного связывания. Для этого готовили мембранные препараты из клеток HeLa, экспрессирующих рекомбинантный человеческий 5-НТ₆ рецептор, путем гомогенизирования рекомбинантных клеток в стеклянном гомогенизаторе с последующим отделением плазматических мембран от ядер, митохондрий и клеточных обломков путем дифференциального центрифугирования. Определение связывания изучаемых соединений с 5-НТ₆ рецептором проводили в соответствии с методикой, описанной в [Monsma FJ Jr, Shen Y, Ward RP, Hamblin MW and Sibley DR, Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Mol Pharmacol. 43:320-327, 1993]. В предпочтительном исполнении мембранные препараты инкубировали с меченым лигандом (1.5 nM [³H] Lysergic acid diethylamide) без и в присутствии исследуемых соединений в течение 120 минут при 37°С в среде, состоящей из 50 mM Tris-HCl, рН 7.4, 150 mМ NaCl, 2 mМ Ascorbic Acid, 0.001% BSA. Образцы после инкубации фильтровали под вакуумом на стекло-микроволоконных фильтрах G/F (Millipor, USA), фильтры трижды промывали холодным раствором среды и радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика MicroBeta 340 (PerkinElmer, USA). Неспецифическое связывание, которое составляло 30% от общего связывания, определяли инкубацией мембранных препаратов с радиолигандом в присутствии 5 µM Serotonin (5-HT). В качестве положительного контроля использовали Methiothepin. Связывание тестируемых соединений с рецептором определялось по их способности вытеснять радиоактивный лиганд и выражалось в процентах вытеснения. Процент вытеснения определялся по следующей формуле:

где ТА - это общая радиоактивность в присутствии только радиоактивного лиганда, СА -это радиоактивность в присутствии радиолиганда и тестируемого соединения и NA - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и серотонина (5 µМ).На чертеже представлены концентрационные зависимости ингибирования соединением формулы 1.2.1(5) и контрольным соединением (Метиотепин) серотониновых 5-НТ₆ рецепторов.

В таблице 4 в качестве примеров представлены результаты испытаний некоторых 3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 и Метиотепина как контроля, свидетельствующие о высокой активности этих соединений по отношению к серотониновым 5-НТ₆ рецепторам.

Пример 5. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидина 1.2.1(5) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают лекарственные средства, содержащие в качестве активного компонента другие соединения общей формулы 1.

Пример 6. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидина 1.2.1(5) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 7. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидина 1.2.1(5) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.