медицинский продукт, содержащий тиотропий во влагонепроницаемом контейнере

Формула изобретения

1. Медицинский продукт, содержащий сухую порошковую дозу тиотропия, прямо загруженную в контейнер, отличающийся тем, что

контейнер имеет средства сухой герметизации с высокими барьерными свойствами, при этом средства сухой герметизации контейнера с высокими барьерными свойствами, содержащие алюминий, предотвращают проникновение влаги, что сохраняет исходную фракцию тонкодисперсных частиц дозы порошка тиотропия, а

доза сухого порошка в контейнере приспособлена для введения ингалятором сухого порошка.

2. Медицинский продукт, содержащий тиотропий в отдельности или вместе с по меньшей мере одним дополнительным активным фармацевтическим ингредиентом и возможно включающий в себя эксципиенты, в дозе сухой порошковой медицинской комбинации, загруженной в контейнер, отличающийся тем, что контейнер имеет средства сухой герметизации с высокими барьерными свойствами, при этом средства сухой герметизации контейнера с высокими барьерными свойствами, содержащие алюминий, предотвращают проникновение влаги, что сохраняет исходную фракцию тонкодисперсных частиц комбинации, а комбинационная доза приспособлена для введения ингалятором сухого порошка и указанный по меньшей мере один дополнительный фармацевтический ингредиент выбирают из следующих веществ: ингалируемые стероиды, производные никотинамида, бета-агонисты, бета-миметики, антигистаминные средства, A2A-рецепторы аденозина, ингибиторы фосфодиэстеразы-4, агонисты D2-рецепторов дофамина.

3. Медицинский продукт по п.1 или 2, отличающийся тем, что введение сухой порошковой дозы осуществляют ингаляцией из ингалятора сухого порошка, обеспечивающего длительное введение дозы.

4. Медицинский продукт по п.1 или 2, отличающийся тем, что вещество, представляющее собой тиотропий, состоит из одной или более чем одной физиологически приемлемой соли тиотропия.

5. Медицинский продукт по п.1 или 2, отличающийся тем, что включенным в него эксципиентом является лактоза.

6. Медицинский продукт по п.1 или 2, отличающийся тем, что средства сухой герметизации с высокими барьерными свойствами образованы формованной или плоской алюминиевой фольгой, возможно ламинированной полимерами.

7. Медицинский продукт по п.1 или 2, отличающийся тем, что контейнер образован полостью, образованной формованным полимерным материалом, вместе со средствами герметизации с высокими барьерными свойствами, тем самым придавая герметизации контейнера высокие барьерные свойства.

8. Медицинский продукт по п.1 или 2, отличающийся тем, что контейнер является частью ингалятора сухого порошка.

9. Медицинский продукт по п.1 или 2, отличающийся тем, что контейнер является отдельной частью, выполненной с возможностью вставлять ее в ингалятор сухого порошка.

10. Медицинский продукт по п.1 или 2, отличающийся тем, что контейнер представляет собой отдельную часть, содержащую первичную часть, выполненную с возможностью вставлять ее в ингалятор сухого порошка, и вторичную часть, заключающую в себе первичную часть во влагонепроницаемой упаковке.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая тиотропий или его физиологически приемлемую соль и физиологически приемлемый эксципиент, отличающаяся тем, что

композиция прямо загружена в сухую влагонепроницаемую упаковку или сухой контейнер с высокими барьерными свойствами, содержащие алюминий, и герметизирована в них для сохранения исходной фракции мелких частиц композиции.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая тиотропий или его физиологически приемлемую соль в отдельности или вместе с по меньшей мере одним активным фармацевтическим ингредиентом, в том числе возможно с физиологически приемлемыми эксципиентами, в комбинационной порошковой дозе, отличающаяся тем, что комбинационную сухую порошковую дозу прямо загружают в сухую влагонепроницаемую упаковку или сухой контейнер с высокими барьерными свойствами, содержащие алюминий, и герметизируют в них для сохранения исходной фракции мелких частиц (ФМЧ) композиции, а указанный по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент выбирают из следующих веществ: ингалируемые стероиды, производные никотинамида, бета-агонисты, бета-миметики, антигистаминные средства, агонисты А2А-рецепторов аденозина, ингибиторы фосфодиэстеразы-4, агонисты D2-рецепторов дофамина.

13. Фармацевтическая композиция по п.11 или 12, отличающаяся тем, что введение комбинационной сухой порошковой дозы осуществляют ингаляцией из ингалятора сухого порошка, обеспечивающего длительное введение дозы.

14. Фармацевтическая композиция по п.11 или 12, отличающаяся тем, что тиотропий содержит одну или более чем одну физиологически приемлемую соль тиотропия.

15. Фармацевтическая композиция по п.11 или 12, отличающаяся тем, что включенным в нее эксципиентом является лактоза.

16. Фармацевтическая композиция по п.11 или 12, отличающаяся тем, что сухая влагонепроницаемая упаковка или сухой контейнер с высокими барьерными свойствами образованы формованной или плоской алюминиевой фольгой, возможно ламинированной полимерами.

17. Фармацевтическая композиция по п.12 или 13, отличающаяся тем, что сухая влагонепроницаемая упаковка или сухой контейнер с высокими барьерными свойствами образованы полостью, образованной формованным полимерным материалом, вместе со средствами герметизации с высокими барьерными свойствами, тем самым придавая герметизации упаковки или контейнера высокие барьерные свойства.

18. Фармацевтическая композиция по п.12 или 13, отличающаяся тем, что сухая влагонепроницаемая упаковка или сухой контейнер с высокими барьерными свойствами составляет часть ингалятора сухого порошка.

19. Фармацевтическая композиция по п.12 или 13, отличающаяся тем, что сухая влагонепроницаемая упаковка или сухой контейнер с высокими барьерными свойствами является отдельной частью, выполненной с возможностью вставлять ее в ингалятор сухого порошка.

20. Фармацевтическая композиция по п.12 или 13, отличающаяся тем, что сухая влагонепроницаемая упаковка или сухой контейнер с высокими барьерными свойствами представляет собой отдельную часть, содержащую первичную упаковку часть, выполненную с возможностью вставлять ее в ингалятор сухого порошка, и вторичную влагонепроницаемую упаковку или контейнер, заключающую в себе первичную упаковку.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к медицинскому продукту, содержащему ингалируемые дозы тиотропия, помещенные во влагонепроницаемый сухой контейнер, и, в частности, отмеренную сухую порошковую лечебную дозу бромида тиотропия, адаптированную для введения посредством устройства, представляющего собой ингалятор сухого порошка.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Астма и хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD) поражают более чем 30 миллионов человек в США. Каждый год на эти состояния приходится более 100000 смертей. Обструкция потока воздуха через легкие является характерным признаком каждого из этих заболеваний дыхательных путей, и лекарства, используемые при лечении, часто подобны.

Хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD) является широко распространенным хроническим легочным нарушением, включающим в себя хронический бронхит и эмфизему. Причины COPD не вполне понятны. Опыт показывает, что наиболее важной причиной хронического бронхита и эмфиземы является курение сигарет. Также могут играть роль загрязнение воздуха и воздействия, связанные с характером работы, особенно в сочетании с курением сигарет. Наследственность также является причиной некоторых случаев эмфиземы, вследствие недостаточности альфа-1-антитрипсина.

Введение противоастматических лекарственных средств путем пероральной ингаляции находится в настоящее время в центре внимания из-за создаваемых им преимуществ, таких как быстрое и предсказуемое начало действия, экономическая эффективность и высокий уровень комфорта для пользователя. Ингаляторы для сухого порошка (DPI) особенно интересны в качестве инструмента введения, по сравнению с другими ингаляторами, благодаря обеспечиваемой ими гибкости с точки зрения интервала номинальных доз, то есть количества активной субстанции, которое можно ввести в одной ингаляции.

Антихолинергические агенты, например тиотропий, особенно бромид тиотропия, являются эффективными бронходилататорами. Эти лекарства имеют относительно быстрое начало и большую продолжительность действия, особенно тиотропия бромид, который может быть активным в течение 24 часов. Антихолинергические агенты снижают вагусный холинергический тонус гладкой мышцы, который является основным обратимым компонентом COPD. Было показано, что при клиническом тестировании антихолинергические агенты вызывают довольно незначительные побочные эффекты, из которых сухость во рту и запор являются, наверное, самыми обычными симптомами. Так как часто очень трудно диагностировать астму и COPD правильно, и поскольку оба нарушения могут сосуществовать, полезно лечить больных, страдающих преходящей или постоянной бронхиальной обструкцией, приводящей к одышке, малой, но эффективной, дозой длительно действующего антихолинергического агента, предпочтительно бромида тиотропия, благодаря незначительным побочным эффектам.

Бромид тиотропия является предпочтительным антихолинергическим агентом благодаря его высокой эффективности и длительному действию. Однако тиотропий трудно приготовить в форме сухого порошка с получением приемлемых характеристик в смысле эффективности дозы при использовании DPI из предшествующего уровня техники. Эффективность дозы в значительной степени зависит от доставки стабильной и высокой дозы мелкодисперсных частиц (FPD) из ингалятора сухого порошка. FPD представляет собой массу дозы, вдыхаемой из ингалятора сухого порошка, с аэродинамическим размером частиц менее 5 мкм. Таким образом, при вдыхании дозы сухого лекарственного порошка важно получить во вдыхаемом воздухе высокую массовую фракцию мелкодисперсных частиц (FPF) с аэродинамическим размером предпочтительно менее чем 5 мкм. Большинство более крупных частиц (>5 мкм) не следует за потоком воздуха в многочисленные разветвления дыхательных путей, а прилипает к гортани и верхним дыхательным путям, при этом лекарство не осуществляет предполагаемое действие, а вместо этого может быть вредным для пользователя. Также важно как можно более точно поддерживать дозу для пользователя и сохранять стабильную эффективность в течение времени, а также чтобы лекарственная доза не разрушалась в процессе нормального хранения. Например, Boehringer Ingelheim KG (BI) продает бромид тиотропия под патентованным названием Spiriva®. Неожиданно в недавнем исследовании ингалируемости Spiriva® авторы изобретения обнаружили, что система Spiriva®/HandHailer® от BI для ингаляционного введения доз, содержащихся в желатиновых капсулах, демонстрирует плохие характеристики и имеет кратковременную стабильность при использовании.

Таким образом, существует необходимость улучшения медицинского продукта, содержащего ингалируемые сухие порошковые дозы бромида тиотропия, например Spiriva®, и подходящим образом адаптированные ингаляторные устройства для целей введения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении раскрыт медицинский продукт для применения в лечении респираторных расстройств, и изобретение включает отмеренную дозу препарата сухого порошка тиотропия, непосредственно помещенную и герметично закрытую во влагонепроницаемом сухом контейнере, выступающем в качестве сухого высоконепроницаемого герметизирующего в отношении влаги слоя. Контейнер сам по себе не выделяет воду, которая может влиять на порошок тиотропия, находящийся внутри него. Таким образом, этот контейнер не высвобождает никакую воду в данную дозу, и тем самым предотвращается проникновение влаги в контейнер извне.

Доза тиотропия также предназначена для ингаляции, и контейнер является настолько сухим и герметичным, что эффективность этой дозы при доставке не подвергается воздействию влаги.

В другом аспекте данного изобретения раскрыт тип ингалятора, в который можно помещать по меньшей мере один влагонепроницаемый сухой контейнер с дозой тиотропия, например Spiriva®, и доставлять указанную дозу с постоянной FPD в течение ожидаемого срока хранения данного продукта.

В дополнительном аспекте изобретения тиотропий можно смешивать или приготавливать в виде препарата с по меньшей мере одним дополнительным фармакологически активным ингредиентом с целью комбинирования тиотропия с другим(и) лекарством(ами) для использования в лечении респираторных расстройств. Настоящее изобретение охватывает такое применение тиотропия в комбинации лекарственных средств, непосредственно помещаемой в герметично закрытый влагонепроницаемый сухой контейнер для введения в DPI, причем эта комбинация адаптирована для ингаляции пользователем.

Настоящий медицинский продукт описан в независимых пунктах 1 и 2 формулы изобретения и зависимых пунктах 3-11, а фармацевтическая комбинация описана в независимых пунктах 12 и 13 и зависимых пунктах 14-22.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Данное изобретение вместе с его дополнительными аспектами и преимуществами лучше всего можно понять посредством обращения к следующему подробному описанию, взятому вместе с сопутствующими графическими материалами, в которых:

На Фиг.1 графически показаны результаты тестов S1-S5 и HBS1-HBS3;

На Фиг.2 показаны виды сверху и сбоку первого воплощения дозы, внесенной на лоток для дозы, и высоконепроницаемого герметизирующего слоя; и

На Фиг.3 показаны виды сверху и сбоку второго воплощения дозы на подложке для дозы и высоконепроницаемого герметизирующего слоя.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Тиотропий является новым важным антихолинергическим веществом для лечения астмы и COPD, но, как известно, при его производстве у тиотропия из-за чувствительности к влаге имеются проблемы с поддержанием стабильности при использовании. Этот факт также подтвержден в докладе "COLLEGE TER BEOORDELING VAN GENEESMIDDELEN MEDICINES EVALUATION BOARD; PUBLIC ASSESSMENT REPORT; Spiriva 18µg, inhalation powder in hard capsules; RVG 26191' (2002-05-21), где на стр.6/28 в разделе "Product development and finished product" сообщается об очень кратковременной стабильности при использовании продукта Spiriva® (9 суток), и о ломкости капсулы в блистерной упаковке, и об очень низкой FPD: "около 3 мкг".

Подробные сведения об ингаляционном наборе, содержащем ингалируемый порошок тиотропия, и о применении ингалятора для введения тиотропия также можно получить в международной публикации WO 03/084502 А1. Подробные сведения о тиотропиевых соединениях, о лекарствах на основе таких соединений, о применении этих соединений и о способах получения соединений можно получить из заявки на европейский патент 0418716 В1.

В свете вышеупомянутой информации, приведенной в указанном докладе, была организована программа тестирования физической стабильности продукта Spiriva® в отношении соответствия препарата и компонентов устройства рекомендациям Администрации по контролю за продуктами питания и лекарствами (Food and Drug Administration, FDA) "Guidance for Industry; Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products; Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation", стр.37/62 "Drug Product Stability", строки 1209-1355. В "Guidance for Industry; Stability Testing of Drug Substances and Drug Products; DRAFT GUIDANCE; B. Container/Closure", стр.35 и 36/110, строки 1127-1187, FDA указывает: "Данные по стабильности должны быть получены для лекарственного средства в каждом типе первичного контейнера и укупорочного средства, предложенных для продажи, рекламы или бестарного хранения. Возможность взаимодействия между лекарственным средством и контейнером или укупорочным средством и возможное введение экстрагируемых веществ в препараты лекарственного продукта во время хранения следует оценивать в процессе исследования пригодности контейнера/ укупорочного средства с использованием чувствительных и количественных методов" и далее: "Потеря активного лекарственного вещества или важных эксципиентов лекарственного продукта в результате взаимодействия с компонентами контейнера/ укупорочного средства или с компонентами устройства для доставки лекарственного средства обычно оценивается в части протокола исследования стабильности. Ее обычно осуществляют путем определения этих важных компонентов лекарственного продукта, а также мониторинга различных критических параметров (например pH, консерванта, эффективности). Чрезмерная потеря компонента или изменение параметра будет приводить к несоответствию лекарственного продукта применяемым нормативным условиям".

В соответствии с публикацией FDA "Guidance for Industry; Stability Testing of Drug Substances and Drug Products" была организована и проведена трехнедельная программа тестирования в условиях ускоренного старения (40±2°С/75±5 RH (относительная влажность)) укупорки контейнера продукта Spiriva®, в данном случае капсулы и блистерной упаковки, и влияния капсулы и блистерной упаковки на FPD.

Проведение тестов

Нефасованный порошковый препарат Spiriva® и капсулы Spiriva® из местной аптеки авторов изобретения направляли в лабораторию вместе с HandiHaler®. Лаборатория была подготовлена для проведения in vitro тестов в соответствии с Европейской фармакопеей (ЕР) и Фармакопеей США (USP) при использовании двух каскадных импакторов Андерсена. Затем была выполнена вся аналитическая работа в соответствии со стандартизированными методами Физических Тестов и Определений для Аэрозолей, ингаляторов отмеренной дозы и ингаляторов сухого порошка, описанными в фармакопеях (например, USP 2002<601>) при использовании современной системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Тесты Spiriva®

Tecт S1

Аэродинамическая мелкодисперсная фракция частиц отмеренной и доставляемой дозы из HandiHaler® при использовании препарата Spiriva® из нефасованного порошка, помещенного в капсулы производителя при относительной влажности ниже 10%. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории.

Тест S2

Аэродинамическая мелкодисперсная фракция частиц отмеренной и доставляемой дозы из HandiHaler® при использовании имеющихся в продаже капсул Spiriva®, приобретенных в местной аптеке авторов изобретения. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории.

Тест S3

Тест на стабильность при использовании аэродинамической мелкодисперсной фракции частиц отмеренной и доставленной дозы из HandiHaler® с использованием имеющихся в продаже капсул Spiriva®, приобретенных в местной аптеке авторов изобретения. Из блистера, содержащего 5 капсул, одну капсулу извлекали, а остальные 4 капсулы помещали на 4 суток в условия 40°С и 75%-ной относительной влажности. Затем, перед выполнением тестов, блистер, содержащий 4 капсулы, помещали в эксикатор на 2 часа. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории.

Тест S4

Тест на стабильность при использовании аэродинамической мелкодисперсной фракции частиц отмеренной и доставленной дозы из HandiHaler® с использованием имеющихся в продаже капсул Spiriva®, приобретенных в местной аптеке авторов изобретения. Из блистера, содержащего 5 капсул, одну капсулу извлекали, а остальные 4 капсулы помещали на 13 суток в условия 40°С и 75%-ной относительной влажности. Затем, перед выполнением тестов, блистер, содержащий 4 капсулы, помещали в эксикатор на 2 часа. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории.

Тест S5

Тест на стабильность при использовании аэродинамической мелкодисперсной фракции частиц отмеренной и доставленной дозы из HandiHaler® с использованием имеющихся в продаже капсул Spiriva®, приобретенных в местной аптеке авторов изобретения. Из блистера, содержащего 5 капсул, одну капсулу извлекали, а остальные 4 капсулы помещали на 21 сутки в условия 40°С и 75%-ной относительной влажности. Затем, перед выполнением тестов, блистер, содержащий 4 капсулы, помещали в эксикатор на 2 часа. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории.

Испытания высоконепроницаемого герметизирующего слоя

Тест HSB1

Тест на стабильность при использовании аэродинамической мелкодисперсной фракции частиц отмеренной и доставленной дозы из HandiHaler® с использованием препарата Spiriva® из нефасованного порошка, помещенного при относительной влажности ниже 10% в контейнеры, выполненные так, чтобы выступать в качестве высоконепроницаемого герметизирующего слоя, в данном случае из алюминиевой фольги от Alcan Singen Germany, и затем герметично закрытые до абсолютной герметичности. Алюминиевые контейнеры помещали в эксикатор на 2 часа перед загрузкой порошкового препарата Spiriva® из алюминиевых контейнеров в капсулы производителя при относительной влажности ниже 10%. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории.

Тест HSB2

Тест на стабильность при использовании аэродинамической мелкодисперсной фракции частиц отмеренной и доставленной дозы из HandiHaler® с использованием препарата Spiriva® из нефасованного порошка, помещенного при относительной влажности ниже 10% в контейнеры, выполненные так, чтобы действовать в качестве высоконепроницаемого герметизирующего слоя, в данном случае из алюминиевой фольги от Alcan Singen Germany, и затем герметично закрытые до абсолютной герметичности. Герметично закрытые алюминиевые контейнеры помещали в климатическую камеру на 7 суток при 40°С и 75%-ной относительной влажности. Алюминиевые контейнеры помещали в эксикатор на 2 часа перед загрузкой порошкового препарата Spiriva® из алюминиевых контейнеров в капсулы производителя при относительной влажности ниже 10%. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории.

Тест HSB3

Тест на стабильность при использовании аэродинамической мелкодисперсной фракции частиц отмеренной и доставленной дозы из HandiHaler® с использованием препарата Spiriva® из нефасованного порошка, помещенного при относительной влажности ниже 10% в контейнеры, выполненные так, чтобы выступать в качестве высоконепроницаемого герметизирующего слоя, в данном случае из алюминиевой фольги от Alcan Singen Germany, и затем герметично закрытые до абсолютной герметичности. Герметично закрытые алюминиевые контейнеры помещали на 14 суток в климатические камеры при 40°С и 75%-ной относительной влажности. Алюминиевые контейнеры затем помещали в эксикатор на 2 часа перед загрузкой порошкового препарата Spiriva® из алюминиевых контейнеров в капсулы изобретателя при относительной влажности ниже 10%. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории.

Тесты DPI C-haler

Для оценки патентованного ингалятора авторов изобретения, так называемого C-haler, по сравнению с HandiHaler® с использованием препарата тиотропия выполняли тест вне программы тестирования стабильности. В картридже C-haler использовали высоконепроницаемые герметизирующие слои, сделанные из алюминиевой фольги от Alcan Singen Germany, и контейнеры объемно заполняли 5 мг нефасованного порошкового препарата Spiriva®. Тест выполняли при перепаде давления 4 кПа в HandiHaler® при комнатной температуре и в условиях окружающей среды лаборатории. Результаты тестов с импактором Андерсена рассчитывали для фракции мелких частиц на основании доставленной дозы, а также отмеренной дозы и переводили в FPD. Результаты приведены ниже в табл.1.

Результаты тестов S1-5 и HBS1-3 графически представлены на Фиг.1. По оси Y указан "% FPD имеющегося в продаже препарата Spiriva®". Это соответствует FPD из HandiHaler®, где 100% представляют собой FPD из свежей пробы из аптеки.

Табл.1 Ингалируемая доза мелкодисперсных частиц (FPD)<5 мкм в %
Вычисления основаны на	Spiriva® в HandiHaler®, имеющийся в продаже образец, FPD	Spiriva® в C-haler, FPD
Отмеренной дозе	18%	47%
Доставленной дозе	36%	56%

Выводы по тестам, выполненным на Spiriva®

Неожиданно авторы изобретения в своих тестах обнаружили и сделали заключение, что тиотропий чрезвычайно чувствителен к влаге, и что обычная упаковка в желатиновые капсулы, используемая для большинства респираторных продуктов, будет значительно влиять на FPD. Результаты показывают, что существует необходимость в сухом, влагонепроницаемом, высоконепроницаемом герметизирующем слое, окружающем препарат тиотропия, для сохранения первоначальной мелкодисперсной фракции частиц. В свете этих результатов не так удивительно то, что авторы изобретения также обнаружили то, что препарат тиотропия должен быть должным образом защищен также в процессе использования, если надо избежать дальнейшего снижения FPD. Устранение желатиновой капсулы оказало неожиданное, большое, положительное влияние на характеристики препарата Spiriva®.

Проведенные тесты показывают, что влагосодержание желатиновой капсулы уменьшает FPD вне Handihaler® на приблизительно 50%, с момента помещения дозы в капсулу до момента выхода продукта на рынок. При загрузке доз Spiriva® в сухие контейнеры, сделанные из материалов, обладающих высоконепроницаемыми герметизирующими свойствами, и затем при хранении нагруженных контейнеров при 40°С и 75%-ной относительной влажности перед перемещением доз Spiriva® в капсулы производителя и выполнением тех же тестов с использованием Handihaler®, как ранее, нельзя обнаружить никаких изменения в дозе мелкодисперсных частиц (FPD) даже после длительных периодов времени. Однако FPD Spiriva® в желатиновых капсулах продолжает уменьшаться во время использования продукта, и, как показано в тесте на стабильность при использовании, FPD снижается на еще 20% после 5 суток хранения при 40°С и 75%-ной относительной влажности из-за нарушения влагоизолирующего барьера в открытой блистерной вторичной упаковке. В Таблице 1 показано, что запатентованный C-haler авторов изобретения, в котором используются высоконепроницаемые контейнеры, демонстрирует по сравнению с Handihaler® в 2,6 раза лучшие характеристики в отношении FPD на основании отмеренной дозы.

Уровень техники

В настоящее время отмеренные дозы порошкового препарата Spiriva® на месте производства производителя помещают в желатиновые капсулы. Желатиновая капсула обычно содержит 13-14 мас.% воды на стадии образования дозы, и после загрузки капсул их сушат в специальном процессе, чтобы минимизировать содержание воды. Некоторое количество высушенных капсул затем помещают в общую блистерную упаковку. Подробные сведения о подходящих материалах для капсул и производственных процессах из уровня техники можно получить из заявки на немецкий патент DE 10126924 A1. Оставшееся после сушки небольшое количество воды в материале капсулы, таким образом, помещено в блистерную упаковку, и некоторое количество воды будет высвобождаться в замкнутый воздух, повышая относительную влажность этого воздуха. Равновесие между захваченным воздухом, находящимся внутри упаковки, и желатиновой капсулой будет создавать внутри блистерной упаковки относительную влажность, которая будет отрицательно влиять на FPD порошка тиотропия вне ингалятора сухого порошка.

Интересно отметить, что большинство сухих порошковых препаратов разных типов лекарств не подвержено значительному влиянию влаги, заключенной в материале капсулы, или отклонений в относительной влажности окружающего воздуха при нормальном хранении. Неожиданно исследования авторов изобретения показали значительные отличия для тиотропия. Порошок тиотропия подвержен очень сильному влиянию очень незначительных количеств воды, так как он имеет свойство прилипать к поверхностям стенки и агломерировать. Вследствие некоторых механизмов со временем FPD уменьшается. Поскольку капсулы используют только в качестве удобных механических носителей доз Spiriva®, решение проблемы влажности может состоять в том, чтобы вообще не использовать капсулы, а вместо этого непосредственно помещать дозы в контейнеры, сделанные из сухого упаковочного материала с высоконепроницаемыми герметизирующими свойствами, в условиях сухой окружающей среды, предпочтительно при относительной влажности ниже 10%.

В настоящем изобретении раскрыт сухой, влагонепроницаемый, непосредственно загружаемый и герметичный контейнер, вмещающий отмеренную дозу порошка тиотропия или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, рацемата, гидрата или сольвата, включая их смеси, и в частности бромида тиотропия, возможно с дополнительным включением эксципиентов. Термин "тиотропий" в данной заявке является понятием, общим для всех его активных форм, включая фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, рацематы, гидраты, сольваты или их смеси, и может дополнительно включать эксципиенты для какой-либо цели. Для контейнера используются сухие, высоконепроницаемые герметизирующие слои, непроницаемые для влаги и других посторонних веществ, и он адаптирован для введения в устройство, представляющее собой ингалятор сухого порошка, или этот контейнер может быть адаптирован для того, чтобы представлять собой часть ингаляционного устройства.

"Сухой" означает, что стенки контейнера выполнены из выбранных материалов так, что эти стенки, особенно внутренняя стенка контейнера, не могут высвобождать воду, которая может оказать влияние на порошок тиотропия в дозе таким образом, что снижается FPD. Логическим следствием является то, что конструкции и материалы контейнера не следует выбирать из предложенных в немецкой публикации DE 10126924 А1.

"Высоконепроницаемый герметизирующий слой" означает сухую упаковочную конструкцию, или материал, или комбинацию материалов. Высоконепроницаемый герметизирующий слой характеризуется тем, что он представляет собой высокоэффективный барьер для влаги, и что сам герметизирующий слой является "сухим", то есть не может отдавать измеряемые количества воды помещенному в него порошку. Высоконепроницаемый герметизирующий слой может быть, например, сделан из одного или более слоев материалов, то есть технических полимеров, алюминия или других металлов, стекла, оксидов кремния и т.д., которые вместе образуют высоконепроницаемую герметизирующий слой.

"Высоконепроницаемый контейнер" представляет собой механическую конструкцию, сделанную для вмещения и заключения в нее дозы, например тиотропия. Высоконепроницаемый контейнер выполнен с использованием высоконепроницаемых герметизирующих слоев, составляющих стенки контейнера.

"Непосредственно помещаемый" означает, что отмеренную дозу помещают непосредственно в высоконепроницаемый контейнер, то есть без первоначального помещения этой дозы, например, в желатиновую капсулу, и затем заключают один или более чем один первичный контейнер (капсулы) во вторичную упаковку, сделанную из высоконепроницаемого герметизирующего материала.

Высоконепроницаемые контейнеры, которые предназначены для загрузки тиотропия, предпочтительно следует делать из алюминиевой фольги, разрешенной для непосредственного контакта с фармацевтическими продуктами. Алюминиевая фольга, которая работает должным образом в данных аспектах, обычно состоит из технических полимеров, ламинированных алюминиевой фольгой для придания фольге надлежащих механических свойств, чтобы избежать растрескивания алюминии при формовке. Герметизацию образовавшихся контейнеров обычно осуществляют путем использованием более тонкой покровной фольги из чистого алюминия или ламинированного алюминия и полимера. Контейнер и покровную фольгу затем герметизируют вместе, используя по меньшей мере один из нескольких возможных способов, например:

используя термосклеивающий лак, посредством давления и нагревания;

используя нагревание и давление для соединения материалов вместе плавлением;

ультразвуковую сварку контактирующих материалов.

Тиотропий в чистом виде является очень сильнодействующим лекарственным средством, и поэтому перед образованием дозы его обычно разбавляют путем смешивания с физиологически приемлемыми эксципиентами, например лактозой, в выбранном(ых) соотношении(ях) в соответствии с предпочтительным способом образования и загрузки доз. Подробные сведения об ингаляционных порошках, содержащих тиотропий в смесях с эксципиентами, о способах изготовления порошков, о применении порошка и капсул для порошка можно получить в международной заявке WO 02/30389 А1.

В дополнительном аспекте данного изобретения тиотропий может быть смешан или приготовлен с одним или более другим(и) фармацевтически активными ингредиентом(ами), с целью комбинирования тиотропия с другим(и) лекарством(ами) для применения в лечении респираторных расстройств. Настоящее изобретение охватывает такое применение тиотропия, при котором комбинацию тиотропия и других лекарственных средств помещают и герметично закрывают в сухом влагонепроницаемом высоконепроницаемом контейнере, предназначенном для введения в DPI для ингаляции пользователем. Примерами интересующих комбинаций веществ вместе с тиотропием могут быть ингалируемые стероиды, производные никотинамида, бета-агонисты, бета-миметики, антигистаминные средства, агонисты А2А-рецепторов аденозина, PDE4 (фосфодиэстеразы-4), агонисты D2-рецепторов дофамина.

Герметично закрытый сухой высоконепроницаемый контейнер по изобретению, в который непосредственно помещают препарат тиотропия, может находиться в форме блистера и может, например, содержать плоскую подложку для дозы, или полость, сформированную в алюминиевой фольге, или формованную полость в полимерном материале, с использованием высоконепроницаемой герметизирующей фольги против проникновения влаги, например из алюминия или комбинации алюминия и полимерных материалов. Герметично закрытый сухой высоконепроницаемый контейнер может являться частью ингаляционного устройства, или он может представлять собой отдельный объект, предназначенный для введения в ингаляционное устройство для введения доз.

Ингалятор, обеспечивающий продолжительную доставку дозы в процессе одной ингаляции, составляет предпочтительное воплощение ингалятора для доставки порошкового препарата тиотропия, например Spiriva®. Для эффективного и постепенного распыления дозы при доставке пользователю в ингаляторе предпочтительно используют способ Air-razor, как он описан в публикации авторов изобретения US 2003/0192539 А1. Достаточно неожиданно, что применение ингалятора для продолжительной доставки и использовании способа Air-razor для дозы, содержащей тиотропий в препарате Spiriva®, приводит к FPD, которая по меньшей мере в два раза больше, чем таковая при использовании HandiHaler® из уровня техники.