способ экспресс-оценки степени постинъекционной локальной токсичности лекарств

Классы МПК:G01N33/15 медицинских препаратов
G01N33/49 крови
G01N21/29 с помощью визуальных средств обнаружения
A61K9/08 растворы
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):Институт прикладной механики УрО РАН (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-12-21
публикация патента:

Изобретение относится к военно-полевой фармакологии, к фармакологии катастроф и может быть использовано на месте террористических актов, стихийных бедствий, техногенных катастроф при отсутствии электричества в холодных условиях для срочной оценки степени постинъекционной локальной токсичности лекарственных препаратов, предназначенных для инъекции в мягкие ткани. Лабораторное исследование проводят при температуре 37°С в двух одинаковых прозрачных капиллярах, предназначенных для определения скорости оседания эритроцитов, в которые вводят цитратную донорскую кровь, смешанную в соотношении 1:1 в одном случае с раствором готового лекарственного средства, разведенного в 2 раза водой для инъекции, в другом случае с раствором 0,9% натрия хлорида, после чего капилляры герметизируют и ставят сначала в горизонтальное положение на период не менее 3 минут, затем в вертикальное положение до разделения сред и сравнивают цвет верхних слоев жидкости в капиллярах друг с другом, а по отсутствию изменений судят о высокой степени постинъекционной локальной токсичности готового раствора лекарственного средства. Данное изобретение способствует ускорению и повышению качества экспертизы постинъекционной локальной токсичности лекарств за счет срочного выявления дегидратирующей активности препаратов.

Формула изобретения

Способ экспресс-оценки степени постинъекционной локальной токсичности лекарств, включающий анализ соответствия показателей качества растворов для инъекций требованиям фармакопейных статей, отличающийся тем, что дополнительно проводят лабораторное исследование при температуре 37°С в двух одинаковых прозрачных капиллярах, предназначенных для определения скорости оседания эритроцитов, в которые вводят цитратную донорскую кровь, смешанную в соотношении 1:1 в одном случае с раствором готового лекарственного средства, разведенного в 2 раза водой для инъекции, в другом случае с раствором 0,9% натрия хлорида, после чего капилляры герметизируют и ставят сначала в горизонтальное положение на период не менее 3 мин, затем в вертикальное положение до разделения сред и сравнивают цвет верхних слоев жидкости в капиллярах друг с другом, а по отсутствию изменений судят о высокой степени постинъекционной локальной токсичности готового раствора лекарственного средства.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к клинической фармакологии, и может быть применено для определения чрезмерности дегидратационного воздействия лекарственных средств на инфильтрированные ткани после инъекции в них лекарственных средств определенных производителей и серий в условиях отсутствия электричества, в частности в военно-полевых условиях в холодное время года.

Известен способ экспертизы качества растворов лекарственных средств, включающий анализ соответствия показателей их качества требованиям фармакопейных статей, динамику постинъекционного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки живота поросенка и выдачу заключения о возможности провоцирования препаратом постинъекционного некроза при возникновении необратимого воспаления и некротических изменений (RU 2304769, заявка № 2005125684/14; заявл. 12.08.05; опубл. 20.08.2007. Бюл. № 23. - 4 с.).

Недостатком данного способа является ограниченная возможность выявления препаратов с дегидратирующей активностью вследствие отсутствия соответствующего показателя качества в перечне контролируемых показателей, низкой скорости экспертизы и невозможности практического применения в военно-полевых условиях.

При оценке степени постинъекционной локальной токсичности лекарств дегидратирующая активность препаратов не учитывается и не оценивается. В этих условиях значительная часть лекарственных средств, произведенных в лекарственных формах «Растворы для инъекций», не обладает осмотической активностью наравне с плазмой нормальной крови (в диапазоне 280-300 мОсм/л воды), поэтому многие растворы не являются изотоническими. Растворы для инъекций, имеющие осмотическую активность ниже 280 мОсм/л воды, лишены дегидратирирующей активности, а растворы, имеющие осмотическую активность выше 300 мОсм/л воды, наделены потенциальной дегидратирующей активностью в отношении тканей, содержащих клетки, окруженные полупроницаемыми мембранами. Выраженная дегидратирующая активность гиперосмотических растворов лекарственных средств может явиться причиной их неспецифической локальной токсичности в области инъекции, приводя к постинъекционному воспалению и некрозу из-за чрезмерного обезвоживания клеток, окруженных полупроницаемыми клеточными мембранами.

Кроме того, в соответствии со стандартами оценки качества лекарств каждое лекарственное средство, предназначенное для инъекций, производится в соответствии только с одним стандартом качества, принятым для растворов для инъекций, независимо от перечня тканей нашего организма, в которые рекомендуется или возможно (по незнанию, по неопытности) инъекционное введение готового препарата. В то же время, различные ткани имеют различную устойчивость к препаратам, обладающим дегидратирующей токсичностью, поэтому их инъекционное введение в различные ткани ведет к различным постинъекционным локальным осложнениям. В таких коллоидных тканях, как сырой яичный белок, плазма, слезная, слюнная жидкость и стекловидное тело, потенциальная дегидратирующая токсичность препаратов не проявляется существенным изменением физико-химических свойств этих тканей из-за отсутствия в них клеток с полупроницаемыми клеточными мембранами. В коже, подкожно-жировой клетчатке, скелетной мышце и крови потенциальная дегидратирующая токсичность препаратов проявляется в полной мере из-за наличия в этих тканях массы клеток с полупроницаемыми клеточными мембранами.

Инъекция гиперосмотического раствора в такие ткани повышает величину осмотической активности межклеточной жидкости в области медикаментозного инфильтрата, что вызывает дегидратацию и сморщивание клеток. Чрезмерное гиперосмотическое воздействие, продолжающееся чрезмерно длительно на клетки, вызывает их чрезмерное обезвоживание, несовместимое с их жизнедеятельностью, поэтому клетки погибают. Гибель значительной группы клеток ведет к необратимому асептическому воспалению и некрозу ткани.

Взаимодействие растворов лекарственных средств с клетками в области медикаментозного инфильтрата имеет разную продолжительность после инъекции в разные ткани. Наиболее длительное взаимодействие наблюдается при внутрикожных, подкожных инъекциях, а также при инъекциях в замкнутые клетчаточные пространства. Длительное взаимодействие обеспечивается слабым кровоснабжением этих тканей и низким уровнем интенсивности диффузионных процессов в них, что создает условия для медленного и слабого разведения и низкоэффективной инактивации дегидратирующей токсичности препарата в области постинъекционного инфильтрата, не обеспечивает быстрое его рассасывание и продляет тем самым дегидратирующее воздействие гиперосмотического средства на клетки. Поэтому потенциальная постинъекционная локальная токсичность дегидратирующих средств способна проявиться постинъекционным некрозом, при прочих равных условиях, именно при внутрикожных, подкожных инъекциях, а также при инъекциях в различные замкнутые клетчаточные пространства.

В соответствии со стандартами качества растворов для инъекций многие растворы лекарственных средств в этих лекарственных формах содержат помимо основных действующих веществ дополнительно различные стабилизирующие, консервирующие и вспомогательные средства. При этом и основное действующее вещество, и каждое дополнительно введенное в препарат вещество при превышении определенной концентрации приобретает неспецифическую гиперосмотическую активность. Поэтому растворы лекарственных средств, произведенные некоторыми заводами-изготовителями в соответствии с требованиями фармакопейных статей, способны после инъекции под кожу и в иные клетчаточные пространства вызвать постинъекционные воспалительные процессы необратимого характера и постинъекционный некроз из-за наличия у препаратов чрезмерной гиперосмотической активности, ведущей к чрезмерной дегидратации клеток при запоздалом и несущественном разведении препаратов гипо- или изоосмотическими жидкостями в области инфильтрата.

При этом постинъекционный медикаментозный инфильтрат в подкожно-жировой клетчатке после подкожной инъекции приобретает характер необратимого воспаления тканей с последующим их некрозом в условиях нормотермии в период первых 10 минут после инъекции гиперосмотических средств, что проявляется нарастанием выраженности отека, появлением синюшно-багрового окрашивания кожи на месте инъекции, гипертермией и болезненностью.

Целью предлагаемого решения является повышение скорости и качества экспертизы растворов лекарственных средств для инъекций за счет экстренного получения дополнительной информации о наличии у них чрезмерной дегидратирующей активности при отсутствии электричества.

Сущность изобретения заключается в том, что анализ соответствия показателей качества растворов для инъекций требованиям фармакопейных статей дополняют лабораторным исследованием при температуре 37°С в двух одинаковых прозрачных капиллярах, предназначенных для определения скорости оседания эритроцитов, в которые вводят цитратную донорскую кровь, смешанную в соотношении 1:1 в одном случае с раствором готового лекарственного средства, разведенного в 2 раза водой для инъекции, в другом случае с раствором 0,9% натрия хлорида, после чего капилляры герметизируют и ставят сначала в горизонтальное положение на период не менее 3 минут, затем в вертикальное положение до разделения сред и сравнивают цвет верхних слоев жидкости в капиллярах друг с другом, а по отсутствию изменений судят о высокой степени постинъекционной локальной токсичности готового раствора лекарственного средства.

Проведение лабораторных исследований при нормотермии (при температуре 37°С) в условиях отсутствия электричества, в частности в военно-полевых условиях в холодное время года, стандартизирует процесс взаимодействия исследуемого раствора лекарственного средства с эритроцитами, поскольку температурный режим весьма существенно влияет как на состояние клеточных мембран эритроцитов, так и на процесс трансмембранного транспорта воды. Кроме того, проведение лабораторных исследований с тканью человека при температуре его тела необходимо для оптимального моделирования процессов взаимодействия исследуемого средства с кровью в лабораторных условиях, поскольку обеспечивает естественные условия взаимодействия лекарств с эритроцитами, возникающие при инъекциях.

Стандартизация и оптимальное моделирование процессов взаимодействия за счет термостабилизации уровня нормотермии в холодное время года повышает точность, скорость получаемых результатов и качество экспертизы растворов лекарственных средств для инъекций.

Помимо этого, проведение лабораторных исследований при 37°С обеспечивает высокую интенсивность физико-химических процессов гипо- и гиперосмотического воздействия лекарств на эритроциты и высокую скорость оседания эритроцитов, что обеспечивает высокую скорость получения результатов лабораторных исследований и повышение скорости экспертизы качества растворов лекарственных средств за счет экстренного получения дополнительной информации в военно-полевых условиях в холодное время года при отсутствии электричества и невозможности применения электрических приборов.

Использование в качестве прозрачных емкостей капилляров, предназначенных для определения скорости оседания эритроцитов, обеспечивает стандартизацию исследований, поскольку указанные капилляры относятся к измерительным устройствам, а также минимизируют расход лекарственных средств и донорской цитратной крови. В частности, использование стандартных капилляров, а также крови, разведенной в 2 раза, позволяет использовать минимальные количества крови, получаемые из пальца после прокола его подушечки скарификатором.

Кроме того, использование указанных капилляров облегчает задачу герметизации емкостей, необходимую для обеспечения изменения расположения капилляров в пространстве, поскольку в первый период (не менее 3-х минут) необходимо исключить преждевременное оседание эритроцитов, поэтому капилляры должны находиться в горизонтальном положении. Взаимодействие лекарств с кровью при 37°С продолжительностью более 3-х минут обеспечивает выявление потенциального гемолитического действия гипоосмотических препаратов. Создание условий для процесса гемолиза (или сморщивания) эритроцитов во всем исследуемом объеме разведенной крови за счет исключения оседания эритроцитов обеспечивает окрашивание (в случае гемолиза) всего объема плазмы, поэтому последующий перевод капилляров в вертикальное положение обеспечивает выявление наличия (или отсутствия) окрашивания надосадочной жидкости сразу же при появлении разделения сред.

Все это направлено на повышение скорости и качества экспертизы растворов лекарственных средств, готовых для инъекций.

Установка капилляров в вертикальное положение для осаждения эритроцитов под силой тяжести, разделения сред и появления надосадочной жидкости обеспечивает оценку степени ее покраснения, что необходимо для оценки степени локальной токсичности лекарства. В частности, отсутствие покраснения надосадочной жидкости свидетельствует об отсутствии гемолиза в связи с отсутствием гипоосмотической активности жидкости, окружающей эритроциты. Это свидетельствует о наличии потенциальной дегидратирующей токсичности исследуемого раствора лекарственного средства.

Проведение лабораторного исследования с использованием двух одинаковых капилляров, в которые вводят цитратную донорскую кровь, смешанную в соотношении 1:1 в одном случае с раствором готового лекарственного средства, разведенного в 2 раза водой для инъекции, а в другом случае с раствором 0,9% натрия хлорида, обеспечивает высокое качество экспертизы. Дело в том, что цветность надосадочной жидкости при использовании крови разных пациентов может иметь разные оттенки независимо от лекарственного воздействия в лабораторных исследованиях. Поэтому наличие капилляра с кровью, разведенной раствором изотонического раствора 0,9% натрия хлорида, играет роль эталона (контроля) цветности надосадочной жидкости, с которым сравнивают цветность надосадочной жидкости в опытном капилляре.

Использование в качестве сырой белковой ткани цитратной донорской крови обеспечивает условия осмотического гипо- и гиперосмотического влияния исследуемых растворов лекарственных средств за счет наличия красных кровяных клеток, окруженных полупроницаемой мембраной, которые в норме окружены неокрашенной плазмой, а в гипоосмотических условиях подвергаются гемолизу и окрашивают плазму в красный цвет за счет выхода в плазму гемоглобина из эритроцитов. Разведение крови исследуемыми растворами в 2 раза обеспечивает высокую интенсивность взаимодействия лекарств с эритроцитами, повышает скорость оседания эритроцитов за счет разведения плазмы и увеличивает объем жидкой части крови, что обеспечивает, ускоряет и оптимизирует выявление лекарственного гемолиза эритроцитов, происходящего в капилляре.

Разведение исследуемого раствора лекарственного средства в 2 раза водой для инъекции перед смешиванием с кровью обеспечивает снижение его осмотической активности в 2 раза, поскольку величина осмотической активности воды равна нулю. При этом в случае разведения раствора с изотонической или гипотонической активностью (с показателями осмотической активности от 280-300 до 0 мОсмоль/л воды) разведенный раствор всегда будет иметь гипотоническую активность ниже 140-150 мОсмоль/л воды, то есть всегда будет более гипотоничен, чем раствор 0,45% натрия хлорида. В свою очередь, растворы натрия хлорида с концентрацией ниже 0,45% вызывают гемолиз значительной части эритроцитов тем вероятней и быстрее, чем ниже их осмотическая активность. Поэтому смешивание с кровью разведенного гипо- или изотонического раствора исследуемого лекарственного средства вызовет гемолиз эритроцитов и окрашивание плазмы в красный цвет тем сильнее, чем более гипоосмотичным окажется готовый раствор для инъекции.

Разведение в 2 раза водой для инъекции препаратов, имеющих исходную гиперосмотическую активность в диапазоне от 280-300 до 560-600 мОсмоль/л воды, уменьшит их осмотическую активность в 2 раза, и их осмотичность окажется в диапазоне от 140-150 до 280-300 мОсмоль/л воды, то есть разведенные растворы окажутся относительно гипотоническими. Поэтому смешивание их с кровью может вызвать гемолиз эритроцитов и покраснение надосадочной жидкости. Интенсивность покраснения жидкости будет тем слабее, чем выше будет исходная степень гиперосмотической активности готового раствора лекарственного средства. При этом инъекции в клетчаточные ткани растворов, обладающих гиперосмотической активностью, не превышающей гиперосмотичности раствора 2% натрия хлорида (600 мОсмоль/л воды), не оказывают чрезмерного дегидратирующего токсического и постинъекционного воспаления необратимого характера.

Разведение в 2 раза водой для инъекции препаратов, имеющих исходную гиперосмотическую активность, превышающую 600 мОсмоль/л воды, уменьшает их осмотичность в 2 раза, но при этом уровень осмотичности разведенного раствора никогда не снизится ниже 300 мОсмоль/л воды, то есть никогда не приведет к его гипоосмотичности. Поэтому смешивание его с кровью не вызывает гемолиз эритроцитов и покраснение плазмы, поскольку такой раствор вызовет не набухание, а дегидратацию эритроцитов. Причем инфильтрация клетчаточных тканей растворами лекарственных средств, имеющих гиперосмотическую активность, превышающую 600 мОсмоль/л воды, способна вызвать выраженное постинъекционное неспецифическое воспаление вследствие их чрезмерной дегидратирующей токсичности.

Поэтому отсутствие покраснения надосадочной жидкости указывает на наличие чрезмерной гиперосмотической активности раствора лекарственного средства, готового для инъекции.

Использование для экспресс-оценки готового для инъекции раствора лекарственного средства повышает эффективность и достоверность полученных результатов, поскольку исключает оценку качества лекарственного препарата с иными свойствами. Дело в том, что значительная часть лекарственных препаратов готовится для инъекции путем разведения специальными прилагаемыми растворителями или водой для инъекций непосредственно у постели пациента, и при этом каждый раз препарат может иметь различную концентрацию из-за его разведения различными объемами используемых растворителей.

Визуально выявляемое отсутствие изменений цвета верхних слоев жидкости в контрольном и опытном капиллярах свидетельствует о полном отсутствии гемолиза эритроцитов, что возможно только при смешивании крови с чрезмерно гипертоническим растворами, поэтому свидетельствует о чрезмерной гиперосмотической активности раствора лекарственного средства, готового для инъекции.

Подобное сохранение цветности верхнего слоя жидкости происходит вследствие чрезмерной гиперосмотической активности растворов органических и неорганических солей металлов, углеводов, белков, спиртов и других соединений, которые могут оказаться как среди основных действующих веществ лекарственных препаратов, так и среди консервирующих, вспомогательных, формообразующих средств. Чрезмерная гиперосмотичность способна обеспечить препаратам в определенных условиях чрезмерное дегидратирующее действие на клетки, окруженные полупроницаемыми мембранами, вплоть до их гибели и некроза ткани.

Выявление существенной дегидратирующей активности препарата в виде определяемого на глаз отсутствия изменения цвета надосадочной жидкости, появившейся после ее предварительной инкубации внутри горизонтально расположенных герметически закрытых капилляров (что может быть достигнуто, например, применением штатива Панченко), позволяет судить о высокой степени постинъекционной локальной токсичности препарата потому, что подобная дегидратирующая активность его может проявиться в отношении клеток ткани в области постинъекционного медикаментозного инфильтрата в клинике. Подобное воздействие может стать причиной различной степени постинъекционного воспаления ткани в области постинъекционного медикаментозного инфильтрата, причиной воспаления необратимого характера и некроза ткани.

Пример. Военнослужащий Р., 29 лет, во время марш-броска в холодное время года обратился за медицинской помощью в военно-полевых условиях с диагнозом «Вросший ноготь большого пальца правой ноги. Паранихий». С целью хирургического лечения была произведена локальная анестезия пальца путем инъекции в основание фаланги по 2,5 мл раствора 10% лидокаина гидрохлорида с правой и левой стороны фаланги. Инъекция раствора указанного средства вызвала через 5 минут появление выраженного постинъекционного воспаления, проявившегося гиперемией, гипертермией и отеком фаланги пальца. Указанные симптомы воспаления к вечеру были дополнены нарушением его функции из-за стойкой анестезии. Все указанные симптомы постинъекционного воспаления сохранялись на протяжении 3-х дней, а затем постепенно утихли.

Для выяснения причины возникшего постинъекционного осложнения и исключения аллергической реакции решено было провести экспертизу степени постинъекционной локальной токсичности лекарства способом экспресс-оценки. Для этого с участием провизора были проанализированы показатели качества, отраженные в паспортах и в сертификатах качества следующих лекарственных средств: вода для инъекций в ампулах по 2 мл (производитель - ФГУП Мосхимфармпрепараты им. Н.А.Семашко, серия № 3 1140907), раствор 10% лидокаина гидрохлорида в ампулах по 2 мл (производитель - ФГУП Мосхимфармпрепараты им. Н.А.Семашко, серия № 1 160305) и раствор 0,9% натрия хлорида из флакона по 200 мл, произведенный аптекой № 131 города Ижевска. Произведенный анализ показателей качества указанных лекарственных средств показал соответствие их качества требованиям нормативных документов. При этом было отмечено, что в документах отсутствуют показатели осмотической активности препаратов и отсутствуют указания на наличие или отсутствие дегидратирующей активности.

Предварительно развели раствор 10% лидокаина гидрохлорида в 2 раза водой для инъекций и заготовили стандартным методом с помощью одноразового скарификатора и раствора цитрата натрия кровь из пальца добровольца. Затем одну половину объема приготовленной цитратной крови смешали с раствором 0,9% натрия хлорида в соотношении 1:1, а другую половину крови смешали в соотношении 1:1 с разведенным раствором лидокаина гидрохлорида и обе порции разведенной крови ввели в отдельные стандартные капилляры, предназначенные для определения скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Капилляры герметически закрыли с двух сторон путем помещения их в стандартный штатив Панченко, который вместе с капиллярами поместили на 3 минуты в емкость с водой при 37°С в таком положении, которое обеспечивало горизонтальное положение капилляров. После истечения указанного периода времени положение штатива с капиллярами изменили так, что капилляры заняли вертикальное положение. Через 1 минуту произошло разделение сред за счет оседания эритроцитов на 2 мм. Посредством визуального наблюдения в проходящем свете установлено, что в обоих капиллярах над эритроцитами находится прозрачная бесцветная жидкость с серо-желтоватым оттенком.

На основании полученных результатов в течение 6 минут было сделано заключение о высокой степени постинъекционной токсичности раствора 10% лидокаина гидрохлорида, произведенного ФГУП Мосхимфармпрепараты им. Н.А.Семашко.

Таким образом, предложенный способ повышает скорость и качество экспертизы растворов лекарственных средств для инъекций за счет получения срочной дополнительной информации о наличии у них чрезмерной дегидратирующей активности.

Класс G01N33/15 медицинских препаратов

способ определения подлинности и количественного содержания бензэтония хлорида в лекарственных препаратах -  патент 2529814 (27.09.2014)
способ скрининга с использованием фактора, являющегося мишенью для талидомида -  патент 2528380 (20.09.2014)
способ диагностики мембранотоксичности -  патент 2527698 (10.09.2014)
способ количественного определения молочной кислоты методом вольтамперометрии на стеклоуглеродном электроде -  патент 2526821 (27.08.2014)
способ определения антиоксидантной активности эфирного масла растительного происхождения in vitro -  патент 2526125 (20.08.2014)
способ детекции дегенеративных мышечных заболеваний и способ определения терапевтической эффективности при заболеваниях -  патент 2524641 (27.07.2014)
способ определения кодеина -  патент 2523408 (20.07.2014)
средство для вовлечения происходящей из костного мозга плюрипотентной стволовой клетки в периферический кровоток -  патент 2519714 (20.06.2014)
способ доклинического тестирования иммуномодулирующих лекарственных средств -  патент 2519641 (20.06.2014)
способ определения пикамилона -  патент 2517489 (27.05.2014)

Класс G01N33/49 крови

способ отбора подростков в группу риска по развитию артериальной гипертензии -  патент 2528901 (20.09.2014)
способ прогнозирования стадии рассеянного склероза с учетом показателей иммунологического статуса -  патент 2528882 (20.09.2014)
способ прогнозирования развития рассеянного склероза с учетом иммуно-метаболических показателей -  патент 2528879 (20.09.2014)
устройство для определения концентрации гемоглобина и степени оксигенации крови в слизистых оболочках -  патент 2528087 (10.09.2014)
способ исследования скорости всасывания аминокислот в пищеварительном тракте -  патент 2527349 (27.08.2014)
способ определения глутатиона в эритроцитах периферической крови -  патент 2526832 (27.08.2014)
способ прогнозирования эффективности лечения и течения опухолевого процесса у больных раком носоглотки -  патент 2526830 (27.08.2014)
способ диагностики аутоиммунного поражения вегетативных структур желудочно-кишечного тракта -  патент 2526812 (27.08.2014)
способ определения тактики лечения детей с хроническим гастродуоденитом -  патент 2526167 (20.08.2014)
способ оценки степени выраженности реактивного ответа организма -  патент 2526154 (20.08.2014)

Класс G01N21/29 с помощью визуальных средств обнаружения

устройство опознавания оловянной поверхности флоат-стекла -  патент 2497103 (27.10.2013)
способ визуализации аминокислот на целлюлозной матрице, средство для его реализации и способ получения средства -  патент 2478932 (10.04.2013)
способ оценки жизнеспособности новорожденных с экстремально низкой массой тела по состоянию вилочковой железы -  патент 2257855 (10.08.2005)
полифункциональный жидкокристаллический композит на основе двухцепочечной нуклеиновой кислоты и способ его получения -  патент 2224781 (27.02.2004)
способ идентификации уникальных природных объектов -  патент 2206122 (10.06.2003)
способ идентификации музыкальных инструментов -  патент 2205452 (27.05.2003)
способ идентификации предметов религиозного назначения -  патент 2205451 (27.05.2003)
способ идентификации антикварных вещей -  патент 2205450 (27.05.2003)
способ определения количественного содержания шлака и других минеральных добавок в цементах -  патент 2111184 (20.05.1998)
реагент для колориметрического и фотометрического определения нитритов в водных растворах -  патент 2038579 (27.06.1995)

Класс A61K9/08 растворы

стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения -  патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)
Наверх