водный аэрозольный препарат

Формула изобретения

1. Стерильная водная фармацевтическая композиция для применения в виде аэрозоля, отличающаяся тем, что она содержит активный агент, неионное поверхностно-активное вещество и фосфолипид, где активный агент не представляет собой поверхностно-активное вещество, отличающаяся тем, что она представляет собой однофазную жидкую систему, которая возможно содержит коллоидные частицы, имеющие средний размер частиц не более чем приблизительно 1 мкм и предпочтительно не более чем приблизительно 0,2 мкм.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что неионное поверхностно-активное вещество представляет собой тилоксапол.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фосфолипид представляет собой цвиттерионное и/или насыщенное соединение или смесь таких соединений и предпочтительно выбран из группы, состоящей из лецитина, димиристоилфосфатидилхолина (DMPC), дипальмитоилфосфатидилхолина (DPPC) или дистеароилфосфатидилхолина (DSPC).

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовое соотношение между содержанием неионного поверхностно-активного вещества и содержанием фосфолипида составляет от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:2.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно дополнительное поверхностно-активное вещество или сорастворитель.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она имеет содержание поверхностно-активного вещества от приблизительно 0,01 до приблизительно 5,0 мас.%.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовое соотношение между общим содержанием поверхностно-активного вещества и фосфолипида с одной стороны и содержанием активного агента с другой стороны составляет по меньшей мере приблизительно 1:1 и предпочтительно по меньшей мере приблизительно 5:1.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она имеет поверхностное натяжение, составляющее приблизительно от 30 до приблизительно 75 мН/м.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она имеет динамическую вязкость, составляющую от приблизительно 1,0 до приблизительно 3,0 мПа·с, предпочтительно от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,5 мПа·с.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она имеет значение pH, составляющее от приблизительно 4 до приблизительно 8, предпочтительно от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она имеет осмоляльность, составляющую от приблизительно 200 до приблизительно 550 мОсмоль/кг.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит антиоксидант, который предпочтительно представляет собой ацетат витамина Е, этилендиаминтетраацетат (ЭДТА) натрия или их смесь.

13. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она свободна от пропиленгликоля, глицерина и полиэтиленгликоля.

14. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что активный агент представляет собой активный агент, который плохо растворим в воде.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что содержание плохо растворимого в воде активного агента составляет от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 1 мас.%.

16. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что активный агент представляет собой будезонид.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что будезонид представлен в коллоидно растворенной форме с содержанием от приблизительно 0,15 до 0,35 мг/мл.

18. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что активный агент имеет плохой вкус и/или обладает раздражающими слизистую оболочку, вызывающими бронхостеноз и/или кашель свойствами.

19. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что активный агент выбран из группы, состоящей из кортикостероидов, бета-симпатомиметиков, антихолинергических агентов, иммуномодуляторов, противоинфекционных агентов, цитостатических агентов, местных обезболивающих средств, а также ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ).

20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-19, отличающаяся тем, что активный агент выбран из группы, состоящей из будезонида, циклезонида, флутиказона, мометазона, беклометазона, флунизолида; формотерола, сальметерола, левалбутерола; тиотропия, окситропия, ипратропия; циклоспорина, такролимуса, метотрексата, азатиоприна, третиноина; ципрофлоксацина, моксифлоксацина, азитромицина, кларитромицина, эритромицина, метронидазола, кетоконазола, итраконазола, клотримазола, бифоназола, флуконазола, амфотерицина В, натамицина, нистатина, пентоксифиллина, ацикловира, фамцикловира, валацикловира, диданозина, саквинавира, ритонавира, ламивудина, ставудина, зидовудина, кармустина, ломустина, таксола, этопсида, цисплатина, лидокаина, глутатиона; ацетилцистеина, N-ацетилцистеина, восстановленного глутатиона и антител к фактору некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), а также фармацевтически приемлемых производных, таких как, например, соли, конъюгаты, энантиомеры, рацематы, эпимеры, диастереоизомеры или комплексы этих веществ.

21. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит более чем один активный агент.

22. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она подходит для введения по терапевтическим или профилактическим назначениям.

23. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она подходит для введения для местной терапии слизистой оболочки верхних или нижних дыхательных путей или для системной терапии.

24. Твердая фармацевтическая композиция, получаемая путем сублимационной сушки фармацевтической композиции по любому из пп.1-23.

25. Фармацевтическая композиция по п.1 или твердая композиция по п.24, отличающиеся тем, что они представлены в форме отмеренной разовой дозы в первичной упаковке.

26. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся тем, что первичная упаковка имеет форму пластикового контейнера, включающего съемный закрывающий элемент.

27. Фармацевтическая композиция по п.26, отличающаяся тем, что в пластиковом контейнере при удалении закрывающего элемента образуется круглое отверстие, диаметр которого соответствует приблизительно внутреннему диаметру вставляемого коннектора Люэра.

28. Фармацевтическая композиция по п.26 или 27, отличающаяся тем, что пластиковый контейнер после удаления закрывающего элемента может быть присоединен очень плотно к соединительному устройству распылителя, предназначенного для введения жидкостей.

29. Фармацевтическая композиция по п.26, отличающаяся тем, что пластиковый контейнер снабжен по меньшей мере одним штампом, который представляет собой обозначение продукта, код партии, срок годности и/или маркировку объема или дозы.

30. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-23 или композиции по п.24 для изготовления терапевтического или профилактического лекарственного средства.

31. Применение фармацевтической композиции по п.30, где лекарственное средство предназначено для профилактики и/или лечения одного или более чем одного заболевания, симптома или состояния, влияющего на легкие или бронхи, например бронхиальной астмы или хронического обструктивного бронхита.

32. Применение по п.31, где лекарственное средство предназначено для распыления при помощи распылителя ультразукового, струйного или электрогидродинамического типа, и/или распылителя, функционирующего с вибрирующей мембраной или порами определенного размера (например eFlow , eFlow Baby, AeroNeb , AeroDose или AERx ).

33. Применение по п.30, где лекарственное средство предназначено для профилактики и/или лечения одного или более чем одного заболевания, симптома или состояния, влияющего на слизистые оболочки носовой и/или ротовой полости, например стоматита, афт, аллергического ринита, вазомоторного ринита, хронического ринита или назальных полипов.

34. Применение по п.33, где лекарственное средство предназначено для распыления при помощи механического пульверизатора или распылителя и для распыления в нос или рот или для ингаляции.

35. Применение по п.30, где лекарственное средство предназначено для профилактики и/или лечения одной или более чем одной слизистой оболочки лобной, гайморовой и/или околоносовой пазухи, например хронического или аллергического синусита или полипов.

36. Применение по п.35, где лекарственное средство предназначено для распыления при помощи струйного распылителя и для ингаляции через нос, где распылитель содержит назальный наконечник для направления аэрозоля в одну или обе ноздри пациента и приводит к выбросу аэрозоля с изменениями пульсирующего давления (например, PARI Sinus).

37. Применение по любому из пп.30-36, где лекарственное средство предназначено для применения у младенцев, новорожденных, детей и подростков.

38. Способ изготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1-23, отличающийся тем, что он включает стадии:

(а) получения предназначенных ингредиентов;

(б) приготовления жидкой водной композиции из предназначенных ингредиентов;

(в) стерильной фильтрации композиции, полученной на стадии (б); и

(г) заполнения композиции, стерильно фильтрованной на стадии (в), в стерильные контейнеры в асептических условиях.

39. Способ по п.38, отличающийся тем, что по меньшей мере один из ингредиентов, полученных на стадии (а), является стерильным.

40. Способ по п.38 или 39, отличающийся тем, что стадия (б) способа включает отдельную стадию гомогенизации при повышенном давлении, обработки ультразвуком и/или нагревания до по меньшей мере 45°С.

41. Способ по п.38, отличающийся тем, что он не включает стадии или отдельные стадии способа, на которых плохо растворимое твердое вещество, предпочтительно представляющее собой активный агент, механически измельчают.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Данное изобретение относится к водным препаратам для применения в виде аэрозоля. Препараты содержат активный агент и могут быть использованы фармацевтически или для того, чтобы улучшать общее состояние здоровья. В частности, изобретение относится к стерильным водным препаратам для ингаляции при помощи распылителя, такого как насосный, струйный, ультразвуковой распылитель, распылитель с вибрирующей мембраной или другая система образования аэрозоля для водных препаратов. Кроме того, оно относится к назальному введению или введению в легкие физико-химически, органолептически или физиологически проблематичных активных агентов. В соответствии с дополнительными воплощениями изобретение относится к способам изготовления таких препаратов и их применению.

Предпосылки изобретения

Лечение легочных заболеваний при помощи аэрозолей дает возможность для направленной фармацевтической терапии, поскольку активный агент может быть введен непосредственно в фармакологическую мишень-сайт при помощи ингаляционных устройств [D.Köhler and W.Fleischer Therorie und Praxis der Inhalationstherapie, Arcis Verlag GmbH, München, 2000, ISBN 3-89075-140-7]. Для этого требуется, чтобы ингалируемые капли или частицы достигали ткани-мишени и осаждались в ней. Чем меньше диаметр частиц аэрозоля, тем больше вероятность того, что активные агенты достигнут периферических отделов легких. В зависимости от типа и степени осаждения можно лечить заболевания, такие как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) или легочная эмфизема, квазиместно путем ингаляции, а также переносить активные агенты, такие как инсулин, в систему кровообращения путем преимущественно альвеолярного всасывания. В настоящее время для применения активных агентов в основном используют ингаляторы с отмеренной дозой с газообразным пропеллентом в качестве движущей силы, порошковые ингаляторы и жидкие распылители. Тип и степень осаждения в сайте-мишени зависят от размера капли или частицы, анатомии дыхательных путей людей или животных и типа дыхания. Для осаждения аэрозолей в легких грызунов, таких как крысы, вследствие меньших размеров дыхательных путей требуются гораздо более мелкие капли по сравнению с каплями, которые требуются, например, для лошадей.

Для внутрилегочного осаждения у взрослых капли или частицы аэрозоля должны обладать аэродинамическим диаметром менее чем 5-6 мкм, для младенцев менее чем 2-3 мкм. Кроме того, младенцы дышат через нос, вследствие чего для введения активных агентов путем ингаляции должны быть использованы только распылительные системы, оборудованные назальной маской. Помимо этого, такое ограничение также применяется в случае других видов, таких как грызуны. Образование и осаждение аэрозоля в основном зависят от 3 факторов, которые могут быть классифицированы на категории следующим образом:

(1) биологически-физиологические факторы, которые характеризуются:

- типом дыхательного акта, например частота дыхания, поток, скорость и объем при дыхании,

- анатомией дыхательных путей, в частности области голосовой щели,

- возрастом и состоянием здоровья и заболеванием, соответственно, пациента,

(2) спектр капель или частиц, который, в свою очередь, зависит от:

- типа и конструкции ингаляционного устройства,

- интервала времени между образованием и ингаляцией (свойства высыхания),

- модификации спектра капель или частиц потоком воздуха при дыхании,

- стабильностью или целостностью образующегося аэрозольного облака,

(3) активный агент или препарат активного агента, свойства которого зависят от:

- размера частиц,

- лекарственной формы (например раствора, суспензии, эмульсии, липосомальной дисперсии),

- формы и поверхностных свойств частиц активного агента или частиц носителя (гладкие сферы или складчатые пористые структуры) в случае порошкообразных аэрозолей,

- гигроскопичности (влияет на рост частиц),

- межфазных свойств, таких как смачиваемость и способность к растеканию,

- свойства испаряемости среды-носителя.

Преимущества и недостатки различных ингаляторов и возможности компенсации присущих им недостатков обсуждены М.Keller [Development and Trends in Pulmonary Drug Delivery, Chimica Oggi, Chemistry today, No. 11/12, 1998].

Вопрос о том, где в бронхиальном дереве осаждаются частицы аэрозоля, является задачей многочисленных исследований в течение нескольких лет. Эти исследования дополняются постоянно улучшающимися расчетными моделями осаждения в легких. Региональная картина осаждения при дыхании через рот демонстрирует высокую степень вариабельности вследствие дыхательного акта и отличающейся анатомии бронхиального дерева. Диапазон вдыхаемого размера частиц, составляющий 0,5-6 мкм, который часто упоминается в литературе, никогда не учитывает ни перекрывающиеся зоны областей осаждения, ни количественные или процентные доли осаждения.

У здорового взрослого человека, дышащего через рот, приблизительно 40-60% частиц, находящихся в диапазоне 2,5-4,5 мкм, предпочтительно осаждаются в альвеолярной области. Бронхиальное осаждение величиной порядка около 5-28% представлено частицами 2-8 мкм, хотя параллельно увеличивается осаждение в ротоглотке. Для частиц размером 6 мкм осаждение в ротоглотке уже составляет 25-45% и увеличивается до 60-80% для частиц с диаметром 10 мкм. Из этого следует, что для оптимального качественного и количественного альвеолярного осаждения у взрослых благоприятны размеры частиц, составляющие 1,5-3 мкм, если осаждение в ротоглотке и бронхиальное осаждение по возможности является минимальным. Бронхиальное осаждение, составляющее около 18-28% для частиц, размер которых находится в диапазоне 6-9 мкм, является относительно небольшим и всегда сопровождается соответствующим более высоким осаждением в ротоглотке. В зависимости от состояния здоровья, геометрии бронхиального дерева и возраста пациента порядок указанной выше величины сдвигается к меньшим размерам частиц, в частности у детей и малышей. В случае младенцев, возраст которых составляет меньше 1 года, предполагается, что только капли или частицы, имеющие аэродинамический диаметр менее чем 2-3 мкм, в значительной степени достигают более глубоких областей легких.

При лечении синусита также известно, что только самые маленькие капли аэрозоля достигают околоносовой пазухи через небольшие отверстия ноздрей, так что большее количество активного агента может осаждаться в сайте-мишени при пульсирующем аэрозоле, нежели чем при непрерывном распылении.

Осаждение частиц аэрозоля в дыхательных путях по существу определяется следующими четырьмя параметрами:

- размером частицы,

- скоростью частицы,

- геометрией дыхательных путей и

- способом ингаляции или дыхательным актом.

Из закона Стокса следует, что значимыми являются скорость потока и плотность частиц аэрозоля, вследствие чего аэродинамический, а не геометрический диаметр частицы используют в качестве величины, которую следует измерять для характеристики осаждения в дыхательных путях. Из различных исследований известно, что только капли или частицы, имеющие аэродинамический диаметр, составляющий приблизительно от 0,6 мкм до 6 мкм, могут быть использованы для легочной терапии. Частицы, имеющие аэродинамический диаметр более чем приблизительно 6 мкм, соударяются с верхними отделами дыхательных путей, тогда как частицы менее 0,6 мкм выдыхаются после ингаляции. Это означает, что, например, порошки, обладающие очень низкой плотностью и аэродинамическим диаметром около 3 мкм, могут иметь геометрический диаметр, например, более 10 мкм. Наоборот, в водных системах, имеющих плотность приблизительно 1 мг/см³, геометрический и аэродинамический диаметры приблизительно равны.

Композиция и форма аэрозолей очень разнообразны. В зависимости от композиции аэрозоли могут иметь короткий или длительный период существования; размер их капель или частиц подвержен изменениям в зависимости от физико-химических свойств компонентов препарата. В зависимости от атмосферной влажности небольшие водные капли быстро испаряются с образованием твердого ядра, так что концентрация растворенного(ых) вещества(в) при полном испарении составляет 100%. Получающийся в результате диаметр (d₂), начиная с исходного диаметра (d₁), соответствует кубическому корню отношения концентрации перед (c₁) и после (c₂) усушки (предполагая, что плотность растворенного вещества составляет 1 г/см³ ) в соответствии с формулой: d₂=d₁ ³ (c₁/c₂). Так, например, высушивание ветром аэрозолей, образуемых прибрежными волнами, в случае капли морской воды (c₁=3,6%), составляющей 20 мкм, приводит в результате к частице соли, имеющей диаметр приблизительно 6,7 мкм, которая, таким образом, становится пригодной для вдыхания. Этот эффект используется, например, в жидких распылителях для того, чтобы уменьшить размер частиц посредством эффектов высушивания (например, нагревания при помощи PARI Therm) или смешивания с сухим воздухом.

Наоборот, во влажной среде частицы могут расти, и этот рост в частности зависит от гигроскопичности активного и/или вспомогательного агента. Например, сухой частице хлорида натрия размером 0,5 мкм требуется приблизительно 1 секунда для завершения роста, тогда как в случае частицы размером 5 мкм это занимает приблизительно 10 секунд, доказывая то, что скорость роста частицы также зависит от размера. Твердые частицы из порошковых распылителей и ингаляторов с отмеренной дозой могут вырастать до 4-5 раз от их исходного размера, поскольку влажность в бронхиальном дереве преимущественно составляет 95-100% (D.Köhler and W.Fleischer Theorie und Praxis der Inhalationstherapie, Arcis Verlag GmbH, München, 2000, ISBN 3-89075-140-7).

Для токсикологических исследований часто используют грызунов и собак. Подобно младенцам грызуны дышат через нос, вследствие чего в этом случае аэрозоль следует вводить при помощи назальной маски для того, чтобы достичь высокого осаждения в легких.

Для лечения некоторых легочных заболеваний, таких как астма, в основном используют кортикостероиды, бета-агонисты и антихолинергические агенты, которые доставляются непосредственно в область действия при помощи ингаляторов с отмеренной дозой, порошковых ингаляторов и струйных или ультразвуковых распылителей. Оказалось, что введение в легкие кортикостероидов для лечения астмы является особенно благоприятным по сравнению с пероральным лечением, поскольку лежащий в основе воспалительный процесс может быть эффективно ингибирован по существу меньшими дозами активного агента при явном уменьшении отрицательных побочных эффектов. Активные агенты, такие как беклометазона дипропионат (ВDР), будезонид (Bud) и флутиказона пропионат (FP), в основном используют в качестве насосных спреев для лечения аллергических заболеваний в носовой области, тогда как для введения в легкие используют ингаляторы с отмеренной дозой (MDI), сухие порошковые ингаляторы (DPI) и струйные распылители.

Для лечения детей в возрасте до 5 лет порошковые ингаляторы обычно не подходят, поскольку дети не способны создавать потоки воздуха при дыхании, при которых порошки могли бы воспроизводимо деагломерироваться, приводя к образованию пригодных к вдыханию частиц, и осаждаться в легких с достаточно точной дозой. С другой стороны, ингаляторы с отмеренной дозой обладают недостатком, который заключается в том, что аэрозоль высвобождается со скоростью до 100 км/ч после срабатывания клапана. Вследствие недостаточной координирующей способности между инициированием аэрозольного выброса и ингаляцией более чем 90% активного агента соударяется с глоткой, что может привести в результате к нежелательному побочному действию (хрипота, изменения голоса, кандидозный стоматит и так далее). Кроме того, испарение газообразного пропеллента может вызвать охлаждающее раздражение, которое у пациентов с гиперреактивностью может привести в результате к дистрофии надгортанника или приступу астмы, вследствие чего ингаляцию стероидов всегда следует осуществлять с использованием верхних камер, так называемых разделителей, имеющих объем от приблизительно 250 до 750 мл. Для применения стероидов у младенцев, которые не могут дышать через рот, существуют специальные типы разделителей (например Babyhaler^®) для носового дыхания. Тем не менее, применение MDI и разделителей является очень сложным, поскольку активные агенты осаждаются, адсорбируются на стенках разделителя или приобретают во время ингаляции электрический заряд. Это может привести в результате к недостаточной точности дозы и невоспроизводимости лекарственного лечения. Это является причиной того, почему распыление водных препаратов при помощи струйного, мембранного или ультразвукового распылителей для введения в легкие активных агентов у детей и младенцев является благоприятным по сравнению с применением ингаляторов с отмеренной дозой и порошковых ингаляторов, если образуются достаточно малые капли или частицы.

Идеальная ситуация для лечения при помощи распыления водного препарата представляет собой фармацевтическое вещество, которое достаточно растворимо и стабильно в воде или изотоническом физиологическом растворе и физико-химические характеристики которого не изменяются при приготовлении и хранении. Однако, если растворимость фармацевтического вещества является слишком низкой для приготовления водного раствора, имеющего достаточную концентрацию, может быть рассмотрено распыление в форме суспензии. При помощи имитатора дыхания различные эффективности распыления (осажденная доза, фракция фармацевтического вещества, оставшаяся в распылителе, и другие) могут быть обнаружены для выбранной фармацевтической формы (суспензии или раствора). Вдыхаемая фракция образующегося аэрозоля может быть определена путем измерения относительной доли капель, содержащих активный агент, имеющих геометрический или аэродинамический диаметр менее 5 или 3 мкм, при помощи лазерной дифракции или измерения в импакторе [N.Luangkhot et al.; Characterisation of salbutamol solution compared to budesonide suspensions consisting of submicron and micrometer particles in the PARI LC STAR and a new PARI Electronic Nebuliser (eFlow ). Drug delivery to the Lungs XI, 11 & 12.12.2000, p.14-17]. В вышеупомянутом исследовании сообщается, что суспензии, содержащие будезонид, в которых размер частиц суспендированного фармацевтического вещества явно меньше, чем 1 мкм, в отличие от микросуспензии, можно распылять с эффективностью, подобной эффективности раствора сульфата сальбутамола. Это открытие подтверждается Keller et al. [Nebulizer Nanosuspensions. Important device and formulation interactions, Resp. Drug Delivery VIII, 2002, p.197-206]. Кроме того, указывают, что микросуспензии не следует распылять ультразвуковым распылителем. В случае распыления суспензии будезонида (Pulmicort^®) путем ультрацентрифугирования может быть продемонстрировано, что приблизительно 4,6% будезонида в Pulmicort^® растворено или солюбилизировано, соответственно, в молекулярной диспергированной форме и что только эту фракцию можно распылять ультразвуковым распылителем.

Водные кортикостероидные препараты, которые до настоящего времени имеются в продаже, представляют собой микросуспензии беклометазона дипропионата (Clenil^®), будезонида (Pulmicort^® ) и флутиказона пропионата (Flixotide^®), то есть микронизированный активный агент (приблизительно 90% суспендированных частиц фармацевтического вещества менее чем 5 мкм) представлен в тонкодисперсной и стабилизированной форме в воде. Чем меньше размер частиц активного агента и меньше различие плотности между активным агентом и диспергирующей средой, тем дольше активный агент остается в суспензии, то есть обычно происходит более медленное осаждение. Перед применением осажденные частицы или агломераты должны быть редеспергированы в тонкодисперсную форму путем встряхивания упаковочных средств для того, чтобы гарантировать, что наименьшее возможное количество активного агента останется в контейнере, и распылитель может быть заполнен номинальной дозой. Для этой цели и для улучшенного увлажнения поверхности липофильного активного агента водой в большинстве случаев добавляют поверхностно-активное вещество или увлажнитель, который, однако, должен быть ингаляционно-токсикологически безопасным для того, чтобы исключить нежелательные побочные эффекты. В качестве примера следует упомянуть Pulmicort^® , который имеется в продаже в двух концентрациях, составляющих 0,5 мг и 1 мг будезонида на 2 мл. Будезонид суспендирован в физиологическом растворе, который забуферен лимонной кислотой и цитратом натрия и содержит в качестве увлажнителя полисорбат 80 (=Tween^® 80). Средний размер частиц для 3 тестированных партий Pulmicort ^® был больше указанного (от приблизительно 2,8 до 3,2 мкм) и имел разброс значений между 3,7 и 4,4 мкм. Это различие может являться следствием способа измерения (лазерная дифракция), но также может быть следствием роста частиц или агломерации частиц. В публикации Vaghi et al. [In-vitro comparison of Pumicort Respules with Clenil^® per aerosol in combination with three nebulisers, ERS, Annual Congress Stockholm, Sept. 14-18, 2002] были представлены электронно-микроскопические картины Pulmicort ^® и Clenil^®, из которых следует, что частицы в Clenil^® имеют форму игл и в основном больше, чем 10 мкм, тогда как частицы Pulmicort^® более круглые и имеют диаметр в диапазоне от приблизительно 1 до 6 мкм. Дополнительный недостаток заключается в том, что характеристики аэрозоля таких микросуспензий могут изменяться во время распыления. Это может происходить, например, из-за увеличения концентрации будезонида в оставшейся не подвергнутой распылению суспензии Pulmicort^®. Объяснение этого эффекта, среди прочего, заключается в том, что более крупные частицы не могут переноситься каплями аэрозоля, которые имеют меньший диаметр и, следовательно, остаются в качестве остатка в распылителе. В мембранных распылителях крупные частицы удерживаются ввиду ситового эффекта мембраны, генерирующей аэрозоль. С экономической точки зрения это не рекомендуется.

Исследования in-vitro с использованием Baby Cast SAINT Model (Sophia Anatomical Infant Nose Throat) продемонстрировали, что при применении Pulmicort ^® и струйного распылителя только приблизительно 1% от номинального количества активного агента может быть обнаружен в качестве легочной дозы. Эти открытия частично соответствуют клиническим обнаружениям, сделанным педиатрами, которые сообщают о недостаточной эффективности лечения путем распыления с использованием Pulmicort^® у младенцев и находят объяснение этому факту в том, что недостаточное количество активного агента может быть перенесено в легкие, поскольку и частицы, и капли слишком велики для младенцев.

Лечение слизистой оболочки носовой полости, по-видимому, в некоторой степени осуществить проще. В этом случае такое лечение обычно возможно даже при использовании простых устройств, создающих аэрозоль, таких как механические пульверизаторы, для орошения слизистой оболочки активным агентом, содержащим препарат. Тем не менее, в этом случае плохо растворимые активные агенты также являются проблемой. Эффективность суспензий активного агента, используемых на практике, достаточно низкая и недостаточно надежная по сравнению с используемым количеством активного агента, что возможно является следствием особенно низкого растворения активного агента в небольших объемах жидкости, которые попадают в слизистую оболочку носовой полости.

В противоположность этому, лечение слизистой оболочки в плохо вентилируемых полостях верхних отделов дыхательных путей является особенно трудным даже при использовании активных агентов, которые просты в обращении, и тем более с плохо растворимыми активными агентами. Обычно только очень малая часть дозы суспендированного активного агента в аэрозольной форме достигает ткани-мишени.

Предшествующий уровень техники

В предшествующем уровне техники существует множество предположений относительно того, каким образом нерастворимые в воде активные агенты могут быть солюбилизированы или растворены. В частности, были сделаны попытки получить системы частиц с размером частиц в нанометровом диапазоне.

В документе DE 10145361 А1 описаны способы получения систем наночастиц и способ приготовления стерильной субмикронной суспензии. Хотя такие субмикронные суспензии демонстрируют улучшение по сравнению с обычными микросуспензиями, имеющими диаметр частиц приблизительно 1-6 мкм ввиду обсуждавшихся выше причин, тем не менее они также обладают некоторыми недостатками, поскольку даже в присутствии стабилизирующего увлажнителя рост частиц вследствие "созревания Оствальда" при хранении не может быть полностью подавлен. Кроме того, при некоторых условиях хранения растворенные частицы могут осаждаться и тем самым действовать в качестве затравочных кристаллов для того, чтобы способствовать росту частиц. Однако поскольку размер частиц имеет фундаментальное значение для терапевтической эффективности, продукты, размер частиц которых не может оставаться постоянным во время обычных сроков хранения фармацевтического препарата, составляющих 2-3 года, должны рассматриваться как критичные.

В документе WO 00/27376 описаны водные препараты активного агента в виде наночастиц для приготовления аэрозолей, где частицы активного агента демонстрируют размеры менее чем 1000 нм, предпочтительно менее чем 50 нм. Эти препараты готовят с использованием агентов-модификаторов поверхности, которые адсорбируются на поверхности частиц активного агента. В качестве одного из таких агентов предложен витамин E-TPGS (сукцинат d-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000).

В документе RU 1280217 описана смесь, содержащая пропиленгликоль в качестве солюбилизирующего агента, для приготовления водных препаратов, содержащих будезонид. Однако эти препараты обладают высокой вязкостью и являются гиперосмолярными, вследствие чего нераздражающее лечение путем ингаляции не представляется возможным, в особенности поскольку вспомогательные агенты, используемые до настоящего времени, не могут быть охарактеризованы как ингаляционно-токсикологически безопасные. Применение пропиленгликоля, даже в концентрации от приблизительно 1%, приводит к гиперосмолярным растворам, которые при ингаляции стимулируют кашель. Кроме того, они демонстрируют высокие вязкости, вследствие чего препараты, изготовленные с использованием этих вспомогательных агентов, не подходят для ингаляционного лечения и на основании одних лишь их физических свойств не могут быть использованы в распылителе с вибрирующей мембраной.

В итоге можно утверждать, что проблема введения плохо растворимых активных агентов при помощи аэрозолей для назального введения или введения в легкие до настоящего времени не имеет удовлетворительного решения. В частности, введение в легкие таких веществ пациентам-детям, согласно данному уровню техники, все еще чрезвычайно проблематично.

Дополнительные типы активных агентов, введение которых путем ингаляции все еще не является удовлетворительным, представляют собой вещества, которые рассматриваются пациентом как раздражающие вследствие их органолептических свойств, в особенности их плохого вкуса, или вследствие их раздражающего действия на слизистые оболочки или стимуляции кашля, или бронхостеноза, что может представлять собой препятствие для достаточного соблюдения больным предписанного лечения и тем самым для терапевтического успеха.

Описание изобретения

Таким образом, задача изобретения заключается в том, чтобы предложить улучшенные препараты для применения в качестве аэрозоля, которые не обладают недостатками известных препаратов. В частности, задача изобретения заключается в том, чтобы сделать возможным введение путем ингаляции таких активных агентов, которые ввиду их плохой растворимости в воде, их плохого вкуса или раздражающего действия на слизистую оболочку могут быть введены путем ингаляции только неудовлетворительным образом. Еще одна задача изобретения заключается в том, чтобы предложить способы изготовления таких препаратов.

Вышеупомянутая задача решена в соответствии с изобретением посредством препарата по п.1. Предпочтительные воплощения изобретения определены в зависимых пунктах.

Было обнаружено, что комбинация неионного поверхностно-активного вещества и фосфолипида в водных препаратах для ингаляции, в особенности в связи с физиологически или физико-химически проблематичными активными агентами, может обеспечить желаемые фармацевтические свойства в той степени, которую не ожидают, исходя из знания характера действия индивидуальных поверхностно-активных веществ; эти фармацевтические свойства подробнее будут представлены ниже.

Препараты по изобретению представляют собой водные препараты. Это общее определение относится к жидким препаратам, в которых жидкий носитель или растворитель преимущественно состоит из воды и которые содержат помимо носителя по меньшей мере одно дополнительное вещество, которое служит в качестве активного или вспомогательного агента. Жидкое состояние означает, что препарат представляет собой или жидкую однофазную систему, или многофазную систему со связанной жидкой фазой. Таким образом, препараты по изобретению включают водные растворы, коллоидные растворы, суспензии и эмульсии. Даже если жидкий носитель состоит преимущественно из воды, в отдельных случаях он может содержать фракции одной или более чем одной жидкости, которая по меньшей мере частично смешиваема с водой, такой как этанол, глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Тем не менее, в соответствии с изобретением предпочтительны препараты, которые в основном свободны от таких неводных жидкостей.

Согласно настоящему изобретению термин "стерильность" следует понимать в обычном фармацевтическом смысле. Его понимают как отсутствие микробов, которые способны к размножению, и которых обнаруживают с помощью подходящих тестов, которые обязательно определены в соответствующих фармакопеях. В соответствии с имеющимися в настоящее время научными стандартами уровень обеспечения стерильности, составляющий 10^-6, как правило рассматривают как приемлемый для стерильных препаратов, то есть одна единица на миллион может быть контаминирована.

Тем не менее, на практике степени контаминации могут быть несколько выше. Например, как правило предполагают, что степень контаминации для асептически изготавливаемых препаратов может составлять приблизительно до 10^-3. Поскольку, с одной стороны, длительность тестов на стерильность для контроля качества партий в соответствии с фармакопеями ограничена и, с другой стороны, контаминация может быть вызвана как артефакт при проведении самих тестов, сложно требовать стерильности в абсолютном смысле или контролировать ее для конкретного продукта. Таким образом, стерильность препарата, в частности, должна пониматься здесь таким образом, что интересуемый препарат удовлетворяет требованиям релевантной фармакопеи в отношении стерильности.

Для того чтобы быть пригодными для ингаляции, препараты должны существовать в виде аэрозоля, или должна иметься возможность, как предложено в изобретении, их превращения в аэрозоль in situ. Аэрозоли как правило определяют как дисперсии жидких или твердых частиц в газе - обычно воздухе. Водные препараты, которые могут быть превращены в аэрозоли для применения, в отличие, например, от органических растворов или суспензий в газообразных пропеллентах, сжиженных под давлением, следует распылять соответствующими распылителями.

Препараты по изобретению отличаются тем, что они содержат активный агент и комбинацию неионного поверхностно-активного вещества и фосфолипида.

В качестве активного агента здесь следует понимать вещество или смесь веществ, которые могут быть использованы для терапевтических, диагностических или профилактических целей или целей, которые иным образом ведут к улучшению общего состояния здоровья. Активный агент может быть химически определенной ("малой") молекулой или имеющим природное происхождение пептидом, белком или полисахаридом. Активный агент не является поверхностно-активным веществом и предпочтительно не представляет собой другое вещество, которое обычно также используют в качестве фармацевтического вспомогательного вещества и действие которого преимущественно является следствием его физико-химических свойств.

Поверхностно-активные вещества представляют собой амфифильные поверхностно- или межповерхностно-активные вещества. Такие соединения имеют по меньшей мере одну гидрофильную и по меньшей мере одну более гидрофобную или липофильную молекулярную область. Они накапливаются на межфазовых границах и снижают поверхностное натяжение. Поверхностно-активные вещества используют, среди прочего, для стабилизации многофазных систем. Неионные поверхностно-активные вещества представляют собой поверхностно-активные вещества, которые не имеют реального ионного заряда в водных средах при по существу нейтральных значениях pH (например, от pH 4 до 10), но, самое большее, частичные заряды.

Фосфолипиды определяют как амфифильные липиды, которые содержат фосфор. Будучи известными так же, как фосфатиды, они играют важную роль в природе, в частности, в качестве компонентов, образующих двойной слой биологических мембран. Фосфолипиды, которые химически являются производными фосфатидной кислоты, широко распространены, и обычно их используют для фармацевтических целей. Эта кислота представляет собой (обычно дважды) ацилированный глицерол-3-фосфат, в котором остатки жирной кислоты могут иметь различную длину. Производные фосфатидной кислоты представляют собой, например, фосфохолины или фосфатидилхолины, в которых фосфатная группа дополнительно этерифицирована холином, кроме того, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилинозиты и так далее. Лецитины представляют собой природные смеси различных фосфолипидов, которые обычно имеют высокую долю фосфатидилхолинов.

Подходящие неионные поверхностно-активные вещества представляют собой, в частности, вещества, которые рассматривают как безопасные для ингаляции. Они включают, в частности, тилоксапол, полисорбат, в особенности полисорбат 80, а также витамин Е TPGS. Неионное поверхностно-активное вещество, в настоящее время наиболее предпочтительное авторами изобретения, представляет собой тилоксапол.

Подходящие фосфолипиды представляют собой такие фосфолипиды, которые подходят для введения путем ингаляции вследствие своих физиологических свойств. Они включают, в частности, смеси фосфолипидов, которые экстрагируют в форме лецитина из природных источников, таких как соевые бобы или желток куриного яйца, предпочтительно в гидрированной форме и/или свободной от лизолецитинов, а также очищенные, обогащенные или частично синтетически получаемые фосфолипиды, предпочтительно с эфирами насыщенных жирных кислот. Особенно предпочтительные фосфолипиды представляют собой очищенные, обогащенные или частично синтетически получаемые средне-длинноцепочечные цвиттерионные фосфолипиды, которые в основном свободны от ненасыщенных связей в ацильных цепях и свободны от лизолецитинов и пероксидов. Из фосфолипидных смесей особенно предпочтителен лецитин. Примеры обогащенных или чистых соединений представляют собой димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), дистеарилфосфатидилхолин (DSPC) и дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC). Из них DMPC в настоящее время является наиболее предпочтительным. Альтернативно, фосфолипиды с олеильными остатками и фосфатидилглицерины без холиновых остатков подходят для некоторых воплощений и применений по изобретению.

Тот факт, что комбинация тилоксапола с фосфолипидом является сама по себе фармацевтически и физиологически приемлемой, следует, среди прочего, из того, что она содержится в продукте для ингаляции Exosurf Neonatal^®. Этот продукт используют для замещения легочного сурфактанта при лечении острого респираторного дистресс-синдрома у новорожденного (RDS). В отличие от препаратов по изобретению, Exosurf Neonatal ^® не содержит какого-либо дополнительного активного агента в обычном смысле помимо поверхностно-активного вещества.

В одном из предпочтительных воплощений препарат содержит тилоксапол в качестве неионного поверхностно-активного вещества и лецитин в качестве фосфолипида, и в еще одном предпочтительном воплощении тилоксапол в качестве неионного поверхностно-активного вещества и DMPC в качестве фосфолипида.

В отдельных случаях может быть благоприятно использовать другое поверхностно-активное вещество в дополнение к неионному поверхностно-активному веществу и фосфолипиду. Оно может представлять собой другое неионное поверхностно-активное вещество, другой фосфолипид или ионное поверхностно-активное вещество без фосфора. Тем не менее, предпочтительно оно представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. Особенно подходят вышеупомянутые неионные поверхностно-активные вещества.

Поверхностно-активное вещество, используемое в соответствии с изобретением, и фосфолипид, используемый в соответствии с изобретением, могут выполнять различные функции. Одним из наиболее заметных эффектов комбинации, тем не менее, является ее способность солюбилизировать плохо растворимые активные агенты в виде коллоидов и осуществлять это лучше, чем это было бы возможно посредством одного поверхностно-активного вещества, даже при соответствующим образом увеличенной концентрации в физиологически приемлемых пределах (см. также Пример 1).

Применение комбинации поверхностно-активных веществ в препаратах для ингаляции для коллоидной солюбилизации плохо растворимых активных агентов представляет собой важное воплощение изобретения. В предпочтительном воплощении препарат, таким образом, существует в виде однофазной системы, то есть в виде водного раствора. Термины "однофазный" и "раствор" также означают, в частности, коллоидные растворы, в которых растворенные вещества или некоторые из них диспергированы не молекулярно, а коллоидно. Хотя авторы изобретения не желают быть связанными достоверностью конкретных теорий, предполагают, что во многих случаях мицеллы или смешанные мицеллы образованы поверхностно-активными веществами препаратов по изобретению, в которых плохо растворимые активные агенты могут быть солюбилизированы. Положение молекул, которые солюбилизированы в таких мицеллах или смешанных мицеллах, зависит от структуры этих молекул, а также используемых поверхностно-активных веществ. Например, предполагают, что в особенности неполярные молекулы локализованы в основном внутри коллоидных структур, тогда как полярные вещества более вероятно должны быть обнаружены на поверхности.

Коллоидные системы, в виде которых могут существовать однофазные препараты, таким образом, содержат частицы, которые в среднем находятся в диапазоне коллоидного размера, то есть менее чем приблизительно 1 мкм в соответствии с общепринятым определением, или от приблизительно 1 до приблизительно 500 нм, как определено в других источниках (Н.Strieker, Physikalische Pharmazie, 3^rd edition, page 440). Таким образом, они практически не обнаружимы с использованием светового микроскопа и не приводят к явной мутности раствора, а только, самое большее, к опалесценции. Однофазные коллоидные препараты по изобретению предпочтительно содержат ассоциацию коллоидов со средним размером частиц менее чем 500 нм (измеряемым посредством фотон-корреляционной спектроскопии). Особенно предпочтительны коллоиды, имеющие средний размер частиц вплоть до приблизительно 200 нм, и дополнительные предпочтительные воплощения содержат коллоиды, имеющие средний размер частиц вплоть до приблизительно 100 нм и вплоть до приблизительно 50 нм.

Помимо мицелл, смешанных мицелл и других коллоидных структур, находящихся в меньшем диапазоне размеров, также возможно, что поверхностно-активные вещества образуют коллоиды с двойными мембранными структурами, в которых плохо растворимые активные агенты также могут быть солюбилизированы. Такие коллоиды существуют в основном в виде липосом. Способы получения и характеризации липосом и липосомальных препаратов известны как таковые специалистам в данной области техники. Из известных липосом предпочтительны липосомы в соответствии с изобретением, которые имеют преимущественно коллоидный размер, то есть липосомы, средний размер частиц которых составляет менее чем приблизительно 1 мкм, а лучше максимум около 500 нм или даже максимум около 200 нм. Средний размер частиц, составляющий вплоть до приблизительно 200 нм, обычно дает возможность для стерильной фильтрации через фильтр, имеющий размер пор 0,22 мкм.

В зависимости от того, какие структуры образуются, и каких дополнительных фармацевтических эффектов достигают, массовое соотношение между неионным поверхностно-активным веществом и фосфолипидом должно быть определено или оптимизировано в зависимости от выбора поверхностно-активных веществ. В соответствии с изобретением предпочтительно массовое соотношение, составляющее от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:2. Особенно хорошей солюбилизации обычно достигают при соотношении, составляющем от приблизительно 3:1 до 1,5:1, то есть при слабом избытке неионного поверхностно-активного вещества, например приблизительно 2:1. Его применяют, в частности, когда в качестве неионного поверхностно-активного вещества предпочтительно выбран тилоксапол и также предпочтительно в качестве фосфолипида выбран DMPC (или DPPC, или DSPC). Особенно плохо растворимые кортикостероиды, такие как будезонид, могут быть хорошо солюбилизированы таким образом.

Особенно ввиду физиологических причин общее содержание поверхностно-активного вещества в препарате должно оставаться ограниченным максимальным значением, составляющим приблизительно 3 мас.%, когда предполагается введение в легкие. Для назального применения могут быть рассмотрены более высокие количества поверхностно-активного вещества, например вплоть до приблизительно 10 мас.%. Для того чтобы избежать раздражения слизистой оболочки, благоприятно ограничить содержание поверхностно-активного вещества до не более чем приблизительно 5 мас.%.

В случае введения в легкие, наоборот, препарат предпочтительно содержит концентрацию поверхностно-активного вещества, составляющую от приблизительно 0,01 до 3,0 мас.%. Особенно предпочтительны концентрации, составляющие от приблизительно 0,1 до 2,0 мас.%. Тем не менее, оптимальное количество поверхностно-активного вещества также зависит от активного агента, а именно его физиологических свойств и его концентрации в препарате, а также от выбора поверхностно-активных веществ и предполагаемых эффектов и свойств продукта. Например, если прежде всего предполагают солюбилизировать плохо растворимый активный агент, такой как будезонид, и если выбраны предпочтительные поверхностно-активные вещества тилоксапол в комбинации с DMPC или лецитином, особенно предпочтительное общее содержание поверхностно-активного вещества находится в диапазоне от приблизительно 1 до 2 мас.%, в особенности приблизительно 1,5 мас.%. Тем не менее, если прежде всего предполагают улучшить органолептические свойства препарата, может быть достаточна, возможно, значительно более низкая концентрация поверхностно-активного вещества и, следовательно, фармацевтически более благоприятно, например, содержание не более чем приблизительно 1,0 мас.%, и, еще лучше, не более чем приблизительно 0,5 мас.%.

Как упомянуто выше, концентрация активного агента безусловно также должна учитываться. Очень низкие дозы активных агентов как правило могут быть солюбилизированы, и их вкус может быть замаскирован при помощи меньших концентраций поверхностно-активного вещества. Кроме того, меньшие количества поверхностно-активного вещества достаточны для того, чтобы ослабить раздражающие действия на слизистую оболочку и свойства, вызывающие кашель и бронхоспазмы. Предпочтительное массовое соотношение между содержанием поверхностно-активного вещества (то есть общее содержание поверхностно-активного вещества и фосфолипида) и содержанием активного агента составляет по меньшей мере приблизительно 1:1, особенно предпочтительно по меньшей мере приблизительно 5:1. Для солюбилизации некоторых плохо растворимых активных агентов могут быть необходимы соотношения более чем 10:1. Таким образом, в предпочтительном воплощении для солюбилизации плохо растворимого активного агента будезонида должно быть выбрано соотношение, составляющее от приблизительно 50:1 до 100:1. Заметно меньшие соотношения поверхностно-активное вещество/активный агент обычно достаточны в том случае, когда не желательна или не требуется коллоидная солюбилизация активного агента, и смесь поверхностно-активного вещества служит преимущественно для маскировки нежелательных органолептических или физиологических свойств активного агента или для улучшения распределения аэрозоля в дыхательных путях.

Безусловно, при выборе поверхностно-активных веществ следует принимать в рассмотрение содержание поверхностно-активного вещества и его отношение к содержанию активного агента, влияния на физико-химические свойства препарата, которые важны для распыления с получением аэрозоля, который может быть введен путем ингаляции. Они включают, в частности, поверхностное натяжение и динамическую вязкость.

В особенности для введения в легкие поверхностное натяжение должно быть отрегулировано так, чтобы оно находилось в диапазоне от приблизительно 25 до 80 мН/м, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 30 до 75 мН/м. В этой связи следует учитывать, что в самой нижней части этого диапазона следует ожидать особенно хорошую распределяемость препарата в дыхательных путях, но однако возможно отрицательное влияние на качество аэрозоля и эффективность распыления. С другой стороны, при введении поверхностно-активного вещества, необходимого для коллоидной солюбилизации плохо растворимого активного агента, вряд ли можно будет избежать уменьшения поверхностного натяжения до уровня, значительно меньшего относительно поверхностного натяжения воды или физиологического буферного раствора. Таким образом, в каждом случае должен быть найден компромисс, то есть он должен быть адаптирован для активного агента и предназначенного применения. В особенности для солюбилизации плохо растворимых активных агентов, в частности, предпочтительно поверхностное натяжение, находящееся в диапазоне от приблизительно 30 до 50 мН/м.

Динамическая вязкость также оказывает отчетливое влияние на распределение размера частиц аэрозоля, образующегося путем распыления, и на эффективность распыления. Она должна быть установлена в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 3 мПа·с. Особенно предпочтительна динамическая вязкость в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,5 мПа·с.

Как упомянуто выше, водные препараты по изобретению предназначены для применения в виде аэрозоля, который образуется in situ, то есть непосредственно при применении, при помощи подходящего устройства. Общепринятые типы распылителей, при помощи которых можно распылять такие препараты, были описаны в начале. Струйные распылители в течение длительного времени использовали в терапии, и некоторое время также использовали ультразвуковые распылители. Недавно были разработаны эффективные распылители, которые названы в соответствии с принципом действия, который может быть пьезоэлектрическим, электрогидродинамическим и/или основанным на вибрирующей мембране или мембране с порами (например, eFlow , eFlow Baby , AeroNeb , Aero Dose или AERx ). Различные механизмы образования аэрозоля приводят в результате к различиям в качестве распыления конкретных препаратов.

Препараты по настоящему изобретению адаптированы, в частности, к требованиям распыления с использованием распылителей, функционирующих с вибрирующими пористыми мембранами (распылители с вибрирующей мембраной). Особенно предпочтительный распылитель, для применения с которым предназначен препарат, представляет собой распылитель eFlow Pari GmbH. Этот распылитель и устройства подобного типа особенно подходят для современного лечения при помощи аэрозоля: они небольшие и распыляют относительно большие объемы жидкости в течение короткого периода времени и обычно позволяют получать аэрозоли особенно высокого качества. Безусловно, эти распылители также имеют ограничения или проблемы при использовании, например когда требуется распылять суспензии плохо растворимых активных агентов. Поскольку образование аэрозоля включает выталкивание ингалирующей жидкости через поры вибрирующей мембраны, более крупные твердые частицы или полностью исключаются из распыления (когда их диаметр по меньшей мере приблизительно такой же большой, как диаметр пор) или, если размер частиц находится в нижней области микрометрового диапазона, они приводят в результате к по меньшей мере более или менее выраженному ситовому эффекту. Результатом этого является уменьшение концентрации активного агента в аэрозоле, который реально высвобождается из распылителя и доступен для ингаляции. Настоящее изобретение имеет особенные преимущества для введения плохо растворимых активных агентов при помощи таких распылителей: таким образом, эти активные агенты в настоящее время могут быть изготовлены в виде препаратов и ингалированы в виде коллоидного раствора вместо микросуспензии, что по существу устраняет или по меньшей мере заметно уменьшает ситовой эффект со стороны пор мембраны.

В еще одном воплощении изобретения препарат предназначен для лечения слизистой оболочки ротовой или носовой полости, например в случае аллергического ринита, вазомоторного ринита, назальных полипов или воспалительных заболеваний слизистой оболочки ротовой полости. В этом случае применения в принципе также могут быть использованы очень простые устройства для образования аэрозоля, например механические пульверизаторы, такие как обычно используемые для пероральных или назальных спреев. Альтернативно, для этой цели также могут быть использованы струйные, ультразвуковые распылители или пьезоэлектрические распылители с вибрирующей мембраной, которые в таком случае должны быть соответственно адаптированы для назального применения.

В еще одном воплощении препарат предназначен для лечения слизистой оболочки околоносовых, гайморовых или лобных пазух. Эти слизистые оболочки в принципе доступны для аэрозольной терапии. Однако эффективное применение аэрозоля является сложным и вряд ли может быть осуществлено с использованием обычных распылителей вследствие плохой вентиляции этих пазух. Простое назальное применение распыляемого препарата активного агента вводит его вблизи от пазух; однако преобладающая часть аэрозольного потока проходит отверстия (устья) пазух, причем значительная часть аэрозоля не проникает в пазухи. С другой стороны, лобные и околоносовые пазухи часто представляют собой именно то место воспалительных процессов, которое можно лечить будезонидом.

Недавно появились специально адаптированные струйные распылители, при помощи которых можно достичь пазух гораздо лучше, чем ранее. С одной стороны, эти распылители имеют назальный наконечник для направления потока аэрозоля в нос. Если для ингаляции аэрозоля используется только одна ноздря, другая ноздря должна быть закрыта при помощи подходящего устройства. Кроме того, эти распылители характеризуются тем, что они продуцируют аэрозоль с пульсирующим давлением. Волны пульсирующего давления приводят в результате к более интенсивной вентиляции пазух, так что одновременно ингалируемый аэрозоль можно более эффективно распылять в эти полости. Примеры таких распылителей описаны в DE 10239321 В3. В предпочтительном воплощении препарат по изобретению используют для изготовления лекарства для применения при помощи одного из описанных здесь устройств для лечения инфекций верхних отделов дыхательных путей, в частности при помощи устройства типа PARI Sinus.

Для того чтобы предложить хорошо переносимый аэрозоль, препарат должен быть доведен насколько это возможно до физиологической тоничности или осмоляльности. Таким образом, желательно иметь осмоляльность, которая не отклоняется слишком сильно от осмоляльности физиологических жидкостей, то есть от приблизительно 290 мОсмоль/кг. Тем не менее, в индивидуальных случаях вновь должен быть найден компромисс между физико-химическими или фармацевтическими требованиями, с одной стороны, и физиологическими требованиями, с другой стороны. Как правило, для препаратов по изобретению предпочтительна осмоляльность в диапазоне от приблизительно 200 до 550 мОсмоль/кг и, в частности, в диапазоне от приблизительно 230 до приблизительно 350 мОсмоль/кг.

Если активный агент и поверхностно-активные вещества, содержащиеся в препарате, приводят к осмоляльности ниже требуемой или желаемой величины, она может быть доведена до желаемой величины путем добавления одного или более чем одного подходящего осмотически активного вспомогательного вещества. Такие вспомогательные вещества, в частности, представляют собой безвредные неорганические соли, которые реагируют по большей части нейтрально (если только такие вспомогательные вещества не используют в то же время для доведения или забуферивания значения pH), такие как хлориды, сульфаты или фосфаты натрия, кальция или магния. Одно из особенно предпочтительных вспомогательных веществ представляет собой хлорид натрия. Дополнительные предпочтительные вспомогательные вещества для этой цели представляют собой сульфат и хлорид магния и кальция. Известно, что эти соли кальция и магния могут оказывать положительное или дополнительное влияние при ингаляции растворов активного агента, возможно поскольку они сами противодействуют локальному раздражению, вызываемому введением, и обладают бронхолитическим действием, которое в настоящее время постулируется в клинической литературе (например R.Hughes et al., Lancet. 2003; 361 (9375): 2114-7). В особенности сульфат магния демонстрирует превосходную легочную переносимость.

В качестве альтернативы нейтральным минеральным солям в качестве агентов, придающих изотоничность, могут быть использованы физиологически приемлемые органические вспомогательные вещества. Особенно подходят водорастворимые вещества, обладающие относительно низкой молекулярной массой, например молекулярной массой менее чем 300 или, еще лучше, менее чем 200, и с соответствующей высокой осмотической активностью. Примеры таких вспомогательных веществ представляют собой сахара и сахарные спирты, в частности трегалозу, маннит, сорбит и изомальт.

Для того чтобы получить хорошо переносимый аэрозоль, препарат по изобретению должен быть доведен до значения pH, соответствующего нормальному водному балансу организма (эвгидричному (euhydric) pH). Термин "эвгидричный" уже подразумевает, что вновь может быть противоречие между фармацевтическими и физиологическими требованиями, так что должен быть найден компромисс, который, например, гарантирует, что препарат с экономической точки зрения достаточно стабилен при хранении, но с другой стороны, в значительной степени хорошо переносится. Предпочтительно, значение pH находится в слабокислой-нейтральной области, то есть между значениями pH от приблизительно pH 4 до pH 8. Следует отметить, что отклонения в сторону слабокислой среды могут переноситься лучше, чем сдвиги значения pH в щелочную область. Особенно предпочтительно значение pH, находящееся в диапазоне от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5.

Для доведения и, возможно, забуферивания значения pH вновь могут быть использованы физиологически большей частью безвредные кислоты, основания и соли. Подходящие вспомогательные вещества для снижения значения pH или в качестве кислотных компонентов буферной системы представляют собой сильные неорганические кислоты, в частности серную кислоту и соляную кислоту. Кроме того, могут быть использованы неорганические и органические кислоты средней силы, а также кислые соли, например фосфорная кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, метионин, кислые гидрофосфаты с натрием или калием, молочная кислота, глюкуроновая кислота и так далее. Однако наиболее предпочтительны серная кислота и соляная кислота. Для увеличения значения pH или в качестве основных компонентов буферной системы подходят, в частности, неорганические основания, такие как гидроксид натрия или другие гидроксиды и оксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как, в частности, гидроксид магния и гидроксид кальция, гидроксид аммония и основные аммонийные соли, такие как ацетат аммония, а также основные аминокислоты, такие как лизин, карбонаты, такие как карбонат натрия или магния, гидрокарбонат натрия, цитраты, такие как цитрат натрия и так далее.

В предпочтительном воплощении препарат по изобретению содержит буферную систему, состоящую из двух компонентов, и одна из особенно предпочтительных буферных систем содержит лимонную кислоту и цитрат натрия.

Главным образом не по физиологическим, а фармацевтическим причинам, может быть показана химическая стабилизация препарата дополнительными добавками. Это зависит в основном от типа содержащегося в нем активного агента. Наиболее обычные реакции разложения химически определенных активных агентов в водных препаратах включают, в частности, реакции гидролиза, которые могут быть ограничены, главным образом, путем доведения до оптимального значения pH, а также реакции окисления. Примеры активных агентов, которые могут подвергнуться окислительной атаке, представляют собой агенты, которые имеют олефиновые, альдегидные, первичные или вторичные гидроксильные, эфирные, тиоэфирные, энедиольные, кето- или аминогруппы. Таким образом, в случае таких чувствительных к окислению активных агентов может быть желательно или необходимо добавление антиоксиданта или вспомогательного вещества, действующего синергично с антиоксидантом.

Антиоксиданты представляют собой природные или синтетические вещества, которые предотвращают или прерывают окисление активных агентов. Они представляют собой первичные вспомогательные вещества, которые сами способны окисляться, или действуют в качестве восстановителей, таких как, например, ацетат токоферола, восстановленный глутатион, каталаза, пероксиддисмутаза. Синергические вещества представляют собой, например, вещества, которые не действуют непосредственно в качестве реагентов в процессах окисления, но которые препятствуют окислению посредством непрямого механизма, такого как образование комплексов с ионами металла, которые действуют как катализаторы окисления, в данном случае, например, производные этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА). Дополнительные подходящие антиоксиданты представляют собой аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия и другие соли и сложные эфиры аскорбиновой кислоты (например аскорбилпальмитат), фумаровую кислоту и ее соли, яблочную кислоту и ее соли, бутилгидроксианизол, пропилгаллат, а также сульфиты, такие как метабисульфит натрия. Помимо ЭДТА и ее солей лимонная кислота и цитраты, яблочная кислота и ее соли и мальтол (3-гидрокси-2-метил-4Н-пиран-4-он) также могут действовать в качестве хелатообразующих агентов.

В одном из предпочтительных воплощений препарат содержит по меньшей мере один антиоксидант. В еще одном воплощении он содержит как антиоксидант, так и хелатообразующий агент. Комбинация производного витамина Е, в частности ацетата витамина Е, с производным ЭДТА, в частности натриевой солью ЭДТА, является особенно предпочтительной. В случае некоторых активных агентов было доказано, что эта комбинация является особенно благоприятной для достижения высокой химической стабильности и устойчивости препарата. В частности, в комбинации с активным агентом будезонидом эта комбинация вспомогательных веществ является предпочтительной.

Как упомянуто выше, комбинация по изобретению неионного поверхностно-активного вещества и фосфолипида обладает значительно высокой способностью к солюбилизации плохо растворимых активных агентов в коллоидной форме. Предполагается, что это ассоциировано с образованием мицелл или смешанных мицелл с липофильным ядром и гидрофильной внешней областью. Особенное преимущество коллоидных растворов, таких как эти растворы, заключается в том, что в качестве препаратов для ингаляции они могут распыляться лучше (то есть без высоких потерь активного агента в распылителе) и что могут быть образованы аэрозоли с меньшим размером капли, чем, например, в случае микросуспензий.

Аэрозоль, имеющий низкий средний размер частиц или высокую долю капель, находящихся в более низком микрометровом диапазоне, является особенно важным, если ингаляция должна достичь более глубоких областей дыхательных путей, то есть мелких ответвлений бронхиол или даже альвеол. Это особенно важно и благоприятно в том случае, если пациенты представляют собой детей, у которых соответствующие анатомические структуры значительно меньше, чем у взрослых. В одном из предпочтительных воплощений препарат, таким образом, предназначен для применения для детей, что подразумевает малышей, младенцев, детей и подростков. В частности, предпочтительно применение для малышей и младенцев.

Дополнительное преимущество мицеллярных и смешанных мицеллярных растворов заключается в том, что они могут быть профильтрованы через мембранный фильтр, имеющий размер пор 0,22 мкм, для того чтобы удалить какие-либо микробы, которые могут присутствовать (стерильная фильтрация). Этот способ стерилизации всегда является особенно важным в том случае, когда по химическим или физико-химическим причинам стерилизация при помощи тепла или радиации, по-видимому, невозможна или неблагоприятна.

Таким образом, очевидно преимущество коллоидных растворов, которое может быть достигнуто посредством комбинации поверхностно-активных веществ в соответствии с изобретением, по сравнению с микросуспензиями, такими как суспензия Pulmicort^®, для ингаляции. Соответственно, в особенно предпочтительном воплощении активный агент представляет собой агент, который плохо растворим в воде. Активные агенты, которые плохо растворимы в воде, означают вещества, которые плохо растворимы в водных средах при комнатной температуре и по существу нейтральном значении pH, например при pH 4-10, в частности при pH 5-8. В этой связи плохо растворимый означает, что растворимость активного агента является столь низкой, что по меньшей мере 30 частей воды требуется для растворения одной части активного агента. Это соответствует веществам, которые характеризуются обычно используемыми терминами "мало растворимый", "слабо растворимый", "очень слабо растворимый", "практически нерастворимый" и "нерастворимый". Плохо растворимые активные агенты также включают плохо растворимые активные производные или соли активных агентов, среди которых могут существовать более растворимые соли или производные. Изобретение имеет особые преимущества для препарата активных агентов, которые обладают растворимостью при насыщении в воде при комнатной температуре не более чем приблизительно 0,1 мас.%. Кроме того, особенно предпочтительны активные агенты, относящиеся к категориям "очень слабо растворимый", "практически нерастворимый" и "нерастворимый".

В еще одном предпочтительном воплощении плохо растворимый активный агент выбран из группы кортикоидов, бета-миметиков, антихолинергических агентов, обезболивающих средств, иммуномодуляторов и противоинфекционных агентов, включая антибиотики, вирустатические средства и противогрибковые агенты. Особенно предпочтительный плохо растворимый активный агент представляет собой будезонид.

Содержание плохо растворимого активного агента как правило составляет не более чем приблизительно 2 мас.%, предпочтительно, оно находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до 1,0 мас.%. В случае будезонида особенно предпочтителен коллоидный раствор, имеющий содержание активного агента от приблизительно 0,15 до 0,35 мг/мл, и еще более предпочтительно содержание, составляющее приблизительно 0,2 мг/мл. В этом воплощении предложен физиологически хорошо переносимый препарат, который в отличие от известных препаратов будезонида для ингаляции может распыляться быстро, эффективно и без значительных потерь активного агента при помощи современных распылителей, включая распылители, функционирующие с пористой вибрирующей мембраной, с получением тонкодисперсных аэрозолей высокого качества, которые также подходят для педиатрического применения.

В дополнение к упомянутым выше преимуществам или препарату плохо растворимых активных агентов препараты по изобретению обеспечивают дополнительные преимущества и возможности для применения. Авторы изобретения обнаружили в тестах, проведенных на пробандах, что препараты с комбинацией неионного поверхностно-активного вещества и фосфолипида способны маскировать плохой вкус активных агентов при ингаляции. Явно плохой вкус является чрезвычайно неприятным и раздражающим при ингаляции аэрозолей и может приводить в результате к несоблюдению пациентом режима и схемы лечения и, таким образом, неудачному лечению. Плохой вкус ощущается пациентом из-за части аэрозоля, которая осаждается в ротовой области и области глотки во время ингаляции. Даже если путем оптимизации размера частиц аэрозоля может быть достигнуто, чтобы там осаждалась небольшая доля препарата (эта доля также утрачена для лечения, если только слизистая оболочка ротовой полости, глотки или носовой полости не представляет собой ткань, подлежащую лечению), в настоящее время вряд ли можно уменьшить эту долю до такой степени, чтобы плохой вкус активного агента больше бы не ощущался. Таким образом, маскировка вкуса, обеспечиваемая путем комбинации вспомогательных веществ в препарате, является особенно благоприятной.

Соответственно, в еще одном предпочтительном воплощении препарат по изобретению содержит активный агент, который обладает плохим вкусом. Плохой вкус может быть различного характера, все из которых включены здесь, например кислый, жгучий, металлический, острый, плохой, залежалый, анестезирующий и так далее. В отличие от других воплощений изобретения активный агент, имеющий плохой вкус, может обладать условной растворимостью в воде. Предпочтительно, активный агент относится к группе кортикоидов, бета-миметиков, антихолинергических агентов, обезболивающих средств и противоинфекционных агентов. Активный агент, который особенно предпочтителен в этой связи, представляет собой антибиотик тобрамицин, включая его соли и другие производные.

Иногда, но не обязательно, плохой вкус сопровождается раздражениями слизистой оболочки, вызываемыми веществом. Это происходит в различной степени, которая в случае применения путем ингаляции может варьировать от слабого раздражения глотки и/или дыхательных путей до кашля, приступов кашля, бронхостенозов и бронхоспазмов. Эксперименты по ингаляции, проведенные авторами изобретения с такими веществами, показали, что эти нежелательные эффекты также могут быть ослаблены или замаскированы посредством данного воплощения препарата по изобретению. В еще одном воплощении изобретения препарат соответственно содержит активный агент, который раздражает слизистую оболочку или вызывает кашель или бронхостенозы. Активный агент может обладать условной растворимостью в воде. В этой связи вновь предпочтительны активные агенты из группы кортикоидов, бета-миметиков, антихолинергических агентов, обезболивающих средств и противоинфекционных агентов.

Особенно предпочтительный активный агент представляет собой антибиотик тобрамицин, включая его соли и производные. Известно, что этот активный агент может вызывать кашель и бронхостенозы при его применении в форме известных препаратов.

Дополнительные предпочтительные активные агенты, которые отчасти соответствуют определенным выше предпочтительным критериям для активных агентов, содержащихся в препарате, выбраны из группы, состоящей из кортикостероидов, бета-симпатомиметиков, антихолинергических агентов, местных обезболивающих средств, иммуномодуляторов, противоинфекционных агентов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), цитостатических агентов, в частности будезонида, циклезонида, флутиказона, мометазона, беклометазона, флунизолида; формотерола, сальметерола, левальбутерола; тиотропия, окситропия, ипратропия; лидокаина, прилокаина, мепивакаина, бупивакаина, артикаина, циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, рапамицина, азатиоприна; ципрофлоксацина, моксифлокацина, азитромицина, кларитромицина, эритромицина, метронидазола, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, клотримазола, бифоназола, флуконазола, амфотерицина В, натамицина, нистатина, амикацина, ацикловира, фамцикловира, валацикловира, диданозина, саквинавира. ритонавира, ламивудина, ставудина, зидовудина, рибиварина, каптоприла, лизиноприла, периндоприла, трандолаприла, цилазаприла, кармустина, ломустина, таксола, этопсида, цисплатина; ацетилцистеина, N-ацетилцистеина, восстановленного глутатиона и антител к фактору некроза опухоли альфа (TNF-альфа), включая фармацевтически приемлемые производные этих веществ, такие как, например, соли, конъюгаты, энантиомеры, рацематы, эпимеры, диастереоизомеры или комплексы одного из этих активных агентов.

В еще одном воплощении препарат содержит по меньшей мере один дополнительный активный агент. Это может быть благоприятно, например, при лечении астмы, когда более чем один активный агент должен быть ингалирован для терапевтических целей и должна быть обеспечена возможность минимальных затрат времени пациентом. Важные комбинации активных агентов в этой связи представляют собой, например, (а) бета-миметик и парасимпатолитический агент, (б) бета-миметик и кортикоид и (в) парасимпатолитический агент и кортикоид. Могут быть предложены дополнительные комбинации со стабилизаторами тучных клеток, такими как хромоглициновая кислота или недокромил, включая его терапевтически полезные соли. Также могут быть полезны комбинации антибиотиков и бронхолитических средств, а также муколитических средств. Добавление физиологически безопасных и хорошо переносимых антиоксидантов, таких как токоферолы, каталаза, пероксиддисмутаза полезно, поскольку они могут захватывать или восстанавливать кислородный радикал, который ответственен за многие воспалительные процессы.

Помимо терапевтически активных агентов также могут быть выбраны активные агенты, которые, как предполагают, главным образом служат для диагностических или профилактических целей или для того, чтобы способствовать улучшению общего состояния здоровья. Соответственно, препарат по изобретению может быть предназначен для терапевтического, диагностического и профилактического применения. Особенно предпочтительно терапевтическое применение.

Независимо от того, предполагается ли терапевтическое, диагностическое или профилактическое действие, активный агент может быть введен в форме препарата по изобретению для местного проявления его эффекта (например в носу, в глотке или в бронхах) на слизистой оболочке дыхательных путей или около нее, или он может оказывать системное действие после всасывания в кровоток. Тем не менее, при лечении заболеваний верхних и нижних отделов дыхательных путей особенно подходящим будет скорее местное действие.

Особенно благоприятно применять препарат по изобретению для изготовления лекарств, которые используют для профилактики или лечения бронхиальных или легочных заболеваний или симптомов, например бронхиальной астмы или хронического обструктивного бронхита. В этом случае препарат предпочтительно предназначен для ингаляции с использованием струйного, ультразвукового или пьезоэлектрического распылителя с вибрирующей мембраной, например с использованием PARI eFlow или, в случае педиатрического применения, с использованием распылителя eFlow Baby .

Препарат по изобретению также может быть использован для изготовления лекарств, которые применяют для профилактики или лечения заболеваний или симптомов слизистой оболочки лобных, гайморовых или околоносовых пазух, например острого или хронического синусита или полипов. Для этого применения благоприятно, если применение препарата осуществляют при помощи струйного распылителя, такого как, например, распылитель PARI-Sinus, который специфически адаптирован для этого применения. Такие подходящие распылители с одной стороны имеют назальный наконечник для направления потока аэрозоля в нос. Если для ингаляции аэрозоля используется только одна ноздря, другая ноздря должна быть закрыта при помощи подходящего устройства. Кроме того, эти распылители характеризуются тем, что они продуцируют аэрозоль с пульсирующим давлением. Волны пульсирующего давления приводят в результате к увеличенной вентиляции пазух, так что одновременно ингалируемый аэрозоль лучше диффундирует в эти полости. Примеры соответствующих распылителей описаны в DE 10239321 В3.

Альтернативным является применение препарата по изобретению для изготовления лекарств, которые предназначены для профилактики или лечения заболеваний или симптомов слизистой оболочки ротовой и/или носовой полости, например стоматита, афт, аллергического ринита, вазомоторного ринита, хронического ринита или полипов. В этом случае применение может быть осуществлено при помощи устройства, снабженного механическим пульверизатором, поскольку его часто используют для назальных или пероральных спреев, или при помощи оптимально адаптированного струйного ультразвукового распылителя или распылителя с вибрирующей мембраной.

Приготовление препарата осуществляют путем комбинации стадий способа, которые известны как таковые и которые должны быть выбраны и, если необходимо, адаптированы с точки зрения специальных требований активного агента и желаемых свойств продукта. Помимо общих фармацевтических требований, которые применяются для всех фармацевтических препаратов, следует принимать во внимание специальные требования к препаратам для ингаляции. Препараты должны быть стерильными, то есть свободными от микробов, способных к размножению, что должно быть обеспечено тщательным выбором и осуществлением стадий способа. Дополнительные требования могут являться результатом специальных условий применения. Если, например, препарат предназначен для ингаляции при помощи типа распылителя, функционирующего с пористой вибрирующей мембраной, необходимо обеспечить данным способом изготовления, среди прочего, чтобы размер частиц активного агента (если они присутствуют) фактически находился ниже предела, начиная с которого возникает неблагоприятный ситовой эффект.

Если приготовление водного раствора, который, как упомянуто выше, также включает коллоидный, то есть, например, мицеллярный или смешанный мицеллярный растворы, и если не является возможной тепловая стерилизация в конечном контейнере вследствие физической или химической термолабильности препарата или отдельных его компонентов, в качестве способа стерилизации может быть использована стерильная фильтрация. Даже если препарат представляет собой водную суспензию, такую как микросуспензия, конечная стерилизация может оказаться критичной, поскольку она может существенно изменить распределение размера частиц суспензии и тем самым повлиять на важные свойства препарата.

В случае растворов и коллоидных растворов предпочтительный способ изготовления может включать следующие стадии способа:

(а) получение предназначенных ингредиентов;

(б) приготовление жидкого водного препарата из предназначенных ингредиентов;

(в) стерильная фильтрация препарата, полученного на стадии (а); и

(г) заполнение препарата, стерильно фильтрованного на стадии (в), в стерильные контейнеры в асептических условиях.

В одном из вариантов способа изготовления ингредиенты на стадии (а) получают в стерильных условиях для того, чтобы ограничить исходное контаминирование препарата микробами. Если не все исходные вещества могут быть получены в стерильных условиях, должны быть предварительно стерилизованы по меньшей мере те вещества, для которых это возможно без угрозы качеству.

Изготовление водного препарата из предназначенных ингредиентов или исходных веществ на стадии (б) может быть осуществлено за несколько стадий. Например, сначала может быть осуществлено приготовление водного раствора (возможно коллоидного раствора) неионного поверхностно-активного вещества и фосфолипида, а также других вспомогательных веществ. Для образования гомогенного коллоидного раствора может быть благоприятно применять стадию с относительно высоким потреблением энергии, например стадию гомогенизации при повышенном давлении (гомогенизация при высоком давлении), ультразвуковую обработку или нагревание до приблизительно 45°С, до приблизительно 50-70°С или даже до более высоких температур. Для того чтобы уменьшить контаминирование микробами и увеличить эффективность последующих мер сокращения количества микробов, следует работать со стерилизованными исходными материалами или исходными материалами с низким содержанием микробов и, если возможно, в асептических условиях. Кроме того, может потребоваться подвергнуть коллоидный раствор вспомогательного вещества, приготовленный в первой части стадии (б) способа, тепловой стерилизации.

В следующей части стадии активный агент затем следует растворить в приготовленном таким образом коллоидном растворе, также, если возможно, в асептических условиях. Предпочтительно, это осуществляют без какого-либо использования способов уменьшения размера, в которых твердые частицы активного агента измельчают механически. В противоположность, предпочтительно, чтобы на этой стадии способа происходило потребление энергии, если необходимо, путем нагревания или, возможно, ультразвуковой обработки. Тем не менее, во многих случаях включения активного агента достигают исключительно путем перемешивания, даже коллоидной дисперсии плохо растворимых активных агентов в мицеллах или смешанных мицеллах.

В прямо или опосредованно последующей стадии способа ранее приготовленный раствор или коллоидный раствор, содержащий активный агент, стерильно фильтруют, то есть фильтруют через фильтр, например мембранный фильтр, имеющий размер пор приблизительно 0,22 мкм, возможно с применением давления, для того чтобы удалить микробы и частицы, содержащиеся в растворе. Различные варианты подходящих способов стерилизации, включающих используемые устройства, таким образом, известны специалистам в данной области техники.

В дополнительной прямо или опосредованно последующей стадии способа предварительно стерильный фильтрованный раствор или коллоидный раствор заполняют в асептических условиях в первичную упаковку, то есть конечные контейнеры, которые затем плотно закрывают. Для этой стадии способа также известны как таковые подходящие варианты исполнения и устройства.

Первичная упаковка может представлять собой стеклянные контейнеры (например флаконы), снабженные закрывающими устройствами из эластомеров, такими как металлические защитные крышки, альтернативно они могут представлять собой пластиковые флаконы или блистероподобные первичные упаковочные системы. Каждая индивидуальная первичная упаковка может содержать разовую дозу или множество доз. Тем не менее, во всех случаях, в которых тепловая стерилизация препарата является возможной и не приводит в результате к значительному ухудшению качества, предпочтительно использовать способ, который вместо стерильной фильтрации включает окончательную стерилизацию препарата способом тепловой стерилизации в соответствии с соответствующей фармакопеей после его заполнения в первичные упаковочные средства.

Подходящие первичные упаковки из пластика представляют собой, например, полипропиленовые или полиэтиленовые флаконы (РР-/РЕ-флаконы) и блистеры из циклоолефинового сополимера (СОС-блистеры). Закрытые пластиковые контейнеры, такие как РР- или РЕ-флаконы, могут быть произведены, заполнены и запаяны, например, предпочтительно по технологии выдувания-заполнения-запаивания (blow-fill-seal method) в едином процессе. Произведенные таким образом контейнеры особенно подходят для жидких продуктов, имеющих объем от приблизительно 0,2 мл. В особенно благоприятном для пациента воплощении они могут быть произведены с крышкой, которая может быть удалена путем поворачивания или отгибания. Получаемое таким образом отверстие, через которое может быть извлечено жидкое содержимое, может быть сконструировано так, чтобы к нему можно было подсоединить коннектор Люэра или коннектор с наконечником Люэра. Так, отверстие может быть круглым и иметь диаметр, который по существу соответствует внешнему диаметру вставляемого коннектора Люэра. Таким образом, обычный шприц с коннектором Люэра может быть плотно присоединен к контейнеру, например, для того, чтобы отбирать содержимое контейнера и переносить его в распылитель или для того, чтобы смешивать содержимое контейнера с содержимым шприца и затем переносить их в распылитель. В качестве еще одной альтернативы, пластиковый контейнер может быть сконструирован так, чтобы после удаления закрывающего элемента его можно было присоединить достаточно плотно к соединительному элементу для ввода жидкости в соответствующим образом приспособленный распылитель, посредством чего резервуар ингалятора может быть непосредственно заполнен препаратом.

Пластиковые контейнеры этого типа также имеют преимущества, поскольку на них легко может быть нанесено рельефное тиснение. Это делает излишним наличие бумажных этикеток, что является желательным для того, чтобы избежать переноса компонентов клея, бумаги или печатной краски через стенку контейнера в препарат. Кроме того, при помощи такого рельефного тиснения важная информация может стать доступной для пациентов с нарушением зрения. Рельефное тиснение может содержать различную информацию, например обозначение партии, срок годности, обозначение продукта, указания по применению или одну или более чем одну разметку доз. Особенно в случае пациентов-детей, когда желательно гибкое дозирование в зависимости от возраста и роста, множество маркировок объема может облегчить извлечение желаемой дозы без дополнительных средств, посредством чего может быть уменьшен риск ошибок дозирования.

Для того чтобы увеличить стабильность при хранении, может быть благоприятно подвергнуть описанный выше препарат по изобретению сублимационной сушке, чтобы хранить его в твердом состоянии. Жидкая форма, требующая распыления, может быть приготовлена из него непосредственно перед применением путем смешивания со стерильной водой. Таким образом, в соответствии с изобретением также предложен твердый препарат, получаемый путем сублимационной сушки описанных выше препаратов по изобретению. Способы сублимационной сушки известны как таковые специалистам в данной области техники,

Примеры

Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения, однако их не следует представлять в качестве единственных воплощений изобретения.

Пример 1. Солюбилизация будезонида тилоксаполом и DMPC

Готовили забуференный водный раствор тилоксапола, DMPC и тилоксапола в смеси с DMPC. Растворимость будезонида при насыщении в этих растворах измеряли путем добавления избытка будезонида и обработки соответствующего образца теплом и ультразвуком и последующего уравновешивания. Уравновешенные образцы фильтровали через мембранный фильтр, имеющий ширину поры 0,22 мкм, и определяли содержание будезонида в фильтрате. Выборочные результаты этих экспериментов представлены в Таблице 1. Насыщающая концентрация будезонида в растворах DMPC не могла быть увеличена даже путем дополнительного увеличения содержания DMPC.

Таблица 1
Тилоксапол [мас.%]	DMPC [мас.%]	Будезонид [мкг/мл]
0	1	20
1,5	0	204
1	0,5	268

Пример 2. Приготовление стерильного коллоидного раствора будезонида

Будезонид является примером плохо растворимого в воде активного агента, который может быть преимущественно приготовлен в виде коллоидного водного раствора посредством комбинации поверхностно-активных веществ в соответствии с изобретением.

Исходные вещества, представленные в Таблице 2, брали в установленных количествах. Указанные исходные вещества, за исключением будезонида, сначала растворяли или диспергировали в воде для инъекций путем перемешивания с использованием магнитной мешалки. Затем партию гомогенизировали в течение 10 минут при давлении 150 МПа (1500 бар) с использованием гомогенизатора высокого давления. Это дало опалесцирующий коллоидный раствор, имеющий pH приблизительно 4,5.

К этому раствору добавляли заранее приготовленные 200 мг будезонида. Эту партию нагревали до приблизительно 60-70°С и одновременно подвергали ультразвуковой обработке в течение приблизительно 30 мин. После этого партию охлаждали до комнатной температуры при перемешивании с использованием магнитной мешалки. Испарившуюся воду заменяли соответствующим количеством воды для инъекций. Таким образом получили опалесцирующий коллоидный раствор. В шкафу с ламинарном потоком с использованием стерильного оборудования его затем подвергали стерильной фильтрации вручную через мембранный фильтр, имеющий размер пор 0,22 мкм, и заполняли в стерильные стеклянные флаконы. Флаконы герметично закрывали для защиты от микробов, хранили в условиях разных температур и через различные интервалы времени тестировали на продукты разложения и физические параметры.

Таблица 2
Исходное вещество	Количество
Будезонид	0,2 г
Тилоксапол	10,0 г
DMPC	5,0 г
Хлорид натрия	8,4 г
Лимонная кислота
Цитрат натрия	рН 4,4±0,25
Вода для инъекций	до 1000 мл

Характеристика препарата, заполненного во флаконы, продемонстрировала содержание будезонида 202,34 мкг/мл, поверхностное натяжение 38,8 мН/м, динамическую вязкость 1,07 мПа·с, осмоляльность 0,282 Осмоль/кг и значение pH 4,25 при 21,8°С. Средний размер коллоидных частиц, измеренный посредством фотон-корреляционной спектроскопии при угле 90°С, составлял 13,1 нм (выражен в виде z-среднего), что указывает на мицеллярные структуры.

Преимущества такого коллоидного раствора активного агента будезонида становятся особенно выраженными при его сравнении с имеющимся в продаже продуктом - суспензией Pulmicort^® , которая демонстрирует средний размер частиц приблизительно 4 мкм. В противоположность этой суспензии коллоидный раствор демонстрирует поведение, типичное для растворов, и может распыляться гораздо лучше. Польза и преимущества коллоидного раствора будезонида в соответствии с изобретением становятся особенно выраженными при лечении астмы и хронического обструктивного бронхита у детей и младенцев.

На чертеже продемонстрировано значительно улучшенное осаждение в легких коллоидного раствора будезонида (далее обозначаемого как «BUDeFlow ») in vitro с использованием модели дыхательных путей 9-месячного младенца (Sophia Anatomical Infant Nose Throat = модель SAINT) и более низкое нежелательное осаждение в носу или ротоглотке по сравнению с суспензией Pulmicort^® ("Pulmicort"), что становится очевидным из относительной доли легочной дозы от "осаждения при выбросе". В этих исследованиях использовали два различных распылителя, а именно струйный распылитель PARI LC PLUS^® и пьезоэлектрический распылитель PARI eFlow baby. Дозы активного агента, используемые для распыления, указаны в подписях. Данные относительного осаждения представлены в Таблице 3. Исследования, проведенные in vivo, с использованием радиоактивно меченного будезонида подтверждают лучшее осаждение коллоидного раствора будезонида в соответствии с изобретением по сравнению с суспензией.

Таблица 3
	PARI LC PLUS®/PARI BOY®N
	Легочная доза	Осаждение в ротоглотке	Выдыхаемая фракция	Оставшееся количество
Pulmicort® (500 мкг/2 мл)	2,0%	6,8%	26,1%	65,2%
(100 мкг/0,5 мл)	5,6%	9,0%	31,2%	54,2%
	eFlow Baby
	Легочная доза	Осаждение в ротоглотке	Выдыхаемая фракция	Оставшееся количество
Pulmicort® (500 мкг/2 мл)	12,0%	13,3%	31,2%	43,5%
BUDeFlow (100 мкг/0,5 мл)	28,9%	20,2%	35,4%	15,6%

Полученный коллоидный раствор также может быть использован в форме свободного от консерванта назального спрея или с использованием других устройств введения, таких как, например, струйный распылитель, действующий с пульсирующим компрессором, такой как, например, PARI SINUS , и также может быть использован терапевтически для назального лечения параназального синусита и/или фронтита, или аллергического ринита.

Пример 3. Изготовление препарата будезонида для назального применения

3,75 г Тилоксапола взвешивали в стеклянную колбу объемом 1000 мл. Добавляли 486,0 г воды для инъекций и содержимое колбы перемешивали при комнатной температуре (20°С) до полного растворения тилоксапола. К получающемуся в результате раствору добавляли 4,23 г хлорида натрия, 0,2 г лимонной кислоты и 0,25 г цитрата натрия. После растворения всех компонентов рН раствора доводили до 4,3 путем добавления цитрата натрия. К раствору добавляли 7,5 г липоида PC 14:14 (димиристоилфосфатидилхолин) и гомогенизировали при помощи Ultra Turrax при 11000 об/мин (5 минут). Препарат затем гомогенизировали в течение 20 минут путем гомогенизации при высоком давлении (Microfluidics M100EH), при давлении 150 МПа (1500 бар). Получающийся в результате раствор демонстрировал слабую опалесценцию, которая почти исчезла через 12 часов перемешивания на магнитной мешалке.

После добавления 400 мкг/мл будезонида препарат вновь гомогенизировали (Ultra Turrax с последующей гомогенизацией при высоком давлении). После дополнительного нахождения на магнитной мешалке в течение 12 часов слабо опалесцирующий препарат может быть стерильно профильтрован через мембранный фильтр 0,22 мкм в асептических условиях и заполнен в бутылочки насосного пульверизатора (100 мкл/импульс).

Конечный препарат, содержащий будезонид, показал следующие физико-химические характеристики: значение pH 4,3 при 22,7°С, динамическая вязкость 1,16 мПа·с, поверхностное натяжение 40,6 мН/м и осмоляльность 0,262 Осмоль/кг.

Пример 4. Приготовление стерильного раствора тобрамицина

Тобрамицин является примером активного агента, обладающего плохим вкусом, который может вызвать кашель и бронхостенозы.

Опалесцирующий коллоидный раствор 0,45 г DMPC, 0,91 г тилоксапола, 0,225 г хлорида натрия в 89,59 г воды для инъекций готовили из соответствующих предложенных количеств. Это осуществляли по аналогии с Примером 2, то есть партию сначала гомогенизировали под высоким давлением 1500 МПа (1500 бар) без активного агента. К этому раствору добавляли 5,41 г 96%-ной серной кислоты и 10,88 г тобрамицина. Это сначала приводило к осаждению. Партию затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов с использованием магнитной мешалки, посредством чего вновь образовывался прозрачный, в данных условиях может быть коллоидный, раствор, который подвергали стерильной фильтрации и заполняли в контейнеры, как описано в Примере 2. Характеристика заполненного препарата; значение pH 6,23 при 21,8°С, динамическая вязкость 2,07 мПа·с, поверхностное натяжение 36,5 мН/м и осмоляльность 0,299 Осмоль/кг.

Пример 5. Приготовление стерильного раствора лидокаина

0,55% (масс./об.) лидокаина основания включали в раствор компонентов, представленный в Таблице 2 (без будезонида). После стерильной фильтрации коллоидный раствор заполняли в предварительно стерилизованные контейнеры для разовой дозы (0,5-3 мл) из стекла и полипропилена. Эксперименты по ингаляции продемонстрировали, что местное обезболивающее действие лидокаина, которое не является желательным в этом случае, уменьшалось.

Пример 6. Приготовление стерильного раствора циклоспорина

В этом примере описана возможность солюбилизации нерастворимого в воде иммуномодулятора циклоспорина в соответствии с изобретением.

Исходные вещества, представленные в Таблице 4, получали в установленных количествах. Циклоспорин сначала суспендируют или растворяют в пропиленгликоле. Эту смесь смешивают с водным буферным раствором, который содержит количества тилоксапола, DMPC и NaCl, приведенные в Таблице 4, и доводят до 100 мл водой для инъекций. Посредством описанной выше гомогенизации при высоком давлении образуется коллоидный раствор, который после стерильной фильтрации через фильтр 0,22 мкм заполняют в предварительно стерилизованные контейнеры из стекла или полипропилена для разовой дозы объемом 0,5-3 мл. Содержание циклоспорина в получающемся препарате составляет 570 мкг/мл.

Таблица 4
Исходное вещество	Количество (г)
Циклоспорин	0,06
Тилоксапол	1,0
DMPC	1,0
Пропиленгликоль	1,0
Хлорид натрия	0,7
Вода для инъекций	до 1000 мл

Средний размер частиц (z-среднее) этой коллоидной дисперсии, определенный при помощи фотон-корреляционной спектроскопии, составляет 9,7 нм.

Пример 7. Приготовление комбинированных продуктов

Комбинации стероидов, таких как, например, будезонид, с нерастворимыми в воде или также растворимыми в воде веществами, относящимися к группе бета-миметиков (таких как, например, сальбутамол, формотерол) и/или антихолинергических агентов (таких как, например, ипратропий, тиотропий), терапевтически предпочтительны вследствие синергического эффекта и улучшают соблюдение пациентом режима и схемы лечения. В одной партии формотерол (20 мкг/мл), а в другой партии ипратропийбромид (100 мкг/мл) включали в коллоидный раствор будезонида (200 мкг/мл), приготовленный в соответствии с Примером 2. Получающиеся в результате коллоидные растворы подвергали стерильной фильтрации и заполняли в предварительно стерилизованные контейнеры из стекла или полипропилена объемом 0,5-5 мл для разовой дозы.

Пример 8. Приготовление высушенного сублимационной сушкой комбинированного продукта с ацетатом витамина Е и восстановленным глутатионом

Антиоксиданты, такие как, например, восстановленный глутатион и токоферолы (производные витамина Е), могут уменьшать воспалительные процессы, вызываемые кислородным радикалом. Следующие примеры иллюстрируют возможность солюбилизировать нерастворимый в воде ацетат токоферола с глутатионом, который растворим в воде, но нестабилен при хранении в растворенном состоянии, посредством комбинации поверхностно-активного вещества в соответствии с изобретением и стабилизировать путем последующего способа сублимационной сушки.

2 г Тилоксапола, 2 г DMPC и 20 мг ацетата токоферола смешивают с 200 мл воды для инъекций и предварительно гомогенизируют с использованием Ultra Turrax. Дисперсию гомогенизируют в течение приблизительно 15 минут в гомогенизаторе при высоком давлении, составляющем 150 МПа (1500 бар). 2,5 г восстановленного глутатиона быстро растворяют в 50 мл получающегося в результате коллоидного раствора при перемешивании и pH доводят до 6 путем добавления моногидрата лизина. Получающийся в результате коллоидный раствор глутатион-ацетат витамина Е немедленно подвергают стерильной фильтрации в стеклянные флаконы и затем сублимационной сушке. Осмоляльность получающегося в результате раствора составляла 0,342 Осмоль/кг.

После добавления воды для инъекций лиофилизат полностью растворяется при встряхивании в течение 10 секунд.