способ определения осмолярности электролитных инфузионных растворов

Формула изобретения

Способ определения осмолярности электролитных изотонических инфузионных растворов, характеризующийся тем, что отбирают пробу раствора, определяют мольную концентрацию ионов натрия в растворе и, по крайней мере, в интервале концентраций ионов натрия от 92 до 144 ммоль/л с помощью заранее выявленной корреляции находят фактическую осмолярность раствора, причем корреляция имеет характер полиномиальной кривой, не зависит от способа определения концентрации ионов натрия и с показателем достоверности аппроксимации 0,9937 описывается уравнением у=0,004х²- 0,3522х+263,16, где у - фактическая осмолярность, мОсмоль/л, х - концентрация ионов натрия, ммоль/л.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, касается контроля при производстве и проблемы подбора раствора для терапии, а именно определения фактической осмолярности инфузионного раствора.

Осмолярность - это суммарная концентрация в инфузионном растворе кинетически активных частиц, то есть молекул, ионов, ионных комплексов в единице объема, создающих определенное осмотическое внутрисосудистое давление.

Теоретическую осмолярность растворов известного состава (С _осм) в мОсмоль/л рассчитывают, исходя из предположительно полной диссоциации солей, как сумму мольных концентраций ионов.

Теоретическую (расчетную) осмолярность и номинальный ионный состав указывают при маркировке контейнеров (бутылок) с инфузионными растворами на этикетке промышленной упаковки. Допустимые отклонения от номинального количества каждого компонента регламентированы государственным стандартом - фармакопейной статьей (ФС) или фармакопейной статьей предприятия (ФСП). Соответственно, фактическая осмолярность инфузионных растворов уже только по этой причине будет отличаться от номинальной расчетной осмолярности, декларированной на упаковке (табл.1). Отклонение от расчетной номинальной осмолярности может быть значительным, поэтому информация, нанесенная на этикетку (номинальный ионный состав и расчетная осмолярность), не дает врачу корректной информации для подбора схемы лечения при инфузионной терапии.

Для выбора схемы лечения и исключения риска для здоровья пациента, особенно при необходимости коррекции осмолярности, важно знание фактической осмолярности. По ее величине врач рассчитывает объем однократной инфузии, время инфузии, общий объем инфузионного раствора на курс лечения и т.д.

В реальных инфузионных растворах полной диссоциации всех молекул не происходит ввиду электростатического взаимодействия между ионами, которое подавляет процесс диссоциации. Поэтому значение фактической осмолярности для одного и того же раствора всегда ниже расчетной.

Известны способы определения фактической осмоляльности (но не осмолярности) водных растворов по снижению точки замерзания раствора в сравнении с точкой замерзания чистого растворителя (криоскопический метод) или по различию между давлением пара над раствором и чистым растворителем (паровая осмометрия) [Арзамасцев А.П., Багирова В.Л., Грачев С.В., Краснюк И.И., Попков В.А., Решетняк Ю.П. Проект общей фармакопейной статьи "Осмолярность" // Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. 2001. № 3].

Способы позволяют определить не осмолярность, а осмоляльность, т.е. концентрацию кинетически активных частиц на килограмм растворителя (мОсмоль/кг). Осмолярность исследуемого раствора рассчитывают, умножая значение осмоляльности на его плотность.

Способы доступны при наличии дорогостоящего оборудования. Например, стоимость миллиосмометра МТ-5 производства ОАО "Буревестник" составляет 145000 руб. Значительны временные затраты: перед началом работы приборы необходимо прогреть 3-4 часа, дополнительно определить плотность раствора и произвести пересчет показаний прибора на осмолярность.

Известен способ определения осмолярности крови путем измерения концентрации натрия и азота мочевины в крови, дополнительно определяют концентрацию гемоглобина в крови и напряжение кислорода и осмолярность крови определяют по формуле О_СМ=О_СМО-6K₁ PO₂-6OK₁Hb+10K₁Ha+К₂ АМ, учитывающей величины дополнительных параметров [а.с. 698611 СССР, 5 МКИ. А61В 10/00, G01N 33/16. Способ определения осмолярности крови]. Такое решение наиболее близко предлагаемому.

Способ нашел применение в клинической практике при анализе биологических жидкостей, но не корректен для определения фактической осмолярности электролитных инфузионных растворов.

Инфузионные растворы имеют заданный солевой состав. Существуют методики количественного определения ингредиентов состава, но уравнение для расчета осмолярности таких растворов, как суммы мольных концентраций, не учитывает взаимовлияния компонентов на степень диссоциации их молекул.

Задача изобретения - разработать быстрый, достаточно точный и нетрудоемкий способ определения фактической осмолярности электролитного изотонического инфузионного раствора.

Задачу решает способ определения осмолярности электролитных изотонических инфузионных растворов, характеризующийся тем, что отбирают пробу раствора, определяют мольную концентрацию ионов натрия в растворе и, по крайней мере, в интервале концентраций ионов натрия от 92 ммоль/л до 144 ммоль/л с помощью заранее выявленной корреляции находят фактическую осмолярность раствора, причем корреляция имеет характер полиномиальной кривой, не зависит от способа определения концентрации ионов натрия и с показателем достоверности аппроксимации 0,9937 описывается уравнением у=0,004х²-0,3522х+263,16, где у - фактическая осмолярность, мОсмоль/л, х - концентрация ионов натрия, ммоль/л.

Чертеж - зависимость фактической осмолярности электролитного изотонического инфузионного раствора от концентрации ионов натрия.

Для решения задачи были выбраны инфузионные растворы, применяемые при таких критических состояниях, как дегидратация внеклеточного пространства, нарушение электролитного обмена, метаболический ацидоз. Наиболее часто используются следующие инфузионные растворы: раствор натрия хлорида 0,9%, раствор Рингера, лактасоль, трисоль, кварта-соль, хлосоль, раствор Дарроу и др.

В каждом электролитном изотоническом растворе в большом количестве присутствует ион натрия. Можно предположить, что на величину осмолярности в наибольшей степени влияет именно его мольная концентрация, вместе с тем факт наличия обобщенной для нескольких растворов закономерности и характер влияния неочевидны. Именно на большей величине заметнее может сказаться влияние степени диссоциации, а компоненты растворов различны.

Пример 1. Выявление наличия корреляционной зависимости.

Готовят выбранные инфузионные растворы с точными навесками номинированных ФСП или ФС количеств компонентов. Одним из известных способов экспериментально определяют концентрацию ионов натрия в приготовленных растворах. Например, при использовании системы капиллярного электрофореза КАПЕЛЬ сбор, обработку и вывод данных осуществляют с помощью персонального компьютера с операционной системой Windows 98/ME/NT/2000/XP с программой «Мультихром».

Микроколичество (2нл) инфузионного раствора вводят в капилляр, заполненный буфером. Подают на концы капилляра напряжение +13 кВ. Компоненты смеси достигают детектора и регистрируются в виде пиков. Идентификацию и количественное определение проводят косвенным методом, регистрируя ультрафиолетовое поглощение на длине волны 254 нм.

Криоскопическим методом (миллиосмометр МТ-2) экспериментально находят осмоляльность приготовленных смесей. С помощью пикнометра определяют соответствующие значения плотности растворов [Государственная фармакопея СССР: Вып.1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд. М.: Медицина, 1987. С.24-25]. Рассчитывают значения осмолярности каждого раствора. Полученные данные представлены в табл.2. В графической интерпретации результаты имеют характер некоторой выраженной корреляции между фактической осмолярностью выбранных растворов и концентрацией иона натрия (чертеж).

Пример 2. Выявление характера зависимости.

Пользуясь программой Microsoft Office Excel, задают экспериментально найденные значения концентрации иона натрия и соответствующие значения фактической осмолярности как значения переменных "х" и "у".

Определяют коэффициент достоверности аппроксимации (R²) для предлагаемых программой видов зависимостей (линейная, логарифмическая, экспоненциальная ). Выбирают максимальное значение R² (оно соответствует полиномиальной зависимости) и предложенное уравнение у=0,004х ²-0,3522х+263,16, где у - фактическая осмолярность, мОсмоль/л, х - концентрация ионов натрия, ммоль/л с показателем достоверности аппроксимации 0,9937.

Полученному уравнению в исследуемых пределах концентраций ионов натрия удовлетворяют результаты определения фактической осмолярности растворов.

Пример 3. Осуществление способа.

Для проверки осуществимости предлагаемого способа выбраны инфузионные растворы, изготовленные промышленным способом. Два из них: раствор Рингера ацетат и Ионостерил, не использовались для выявления корреляционной зависимости.

Отбирают пробу инфузионного раствора с номинированным содержанием компонентов. Определяют фактическое содержание ионов натрия одним из принятых методов, традиционно - пламенная фотометрия. Используя корреляционную кривую (чертеж) или соответствующее ей уравнение у=0,004х ²-0,3522х+263,16, находят величину фактической осмолярности раствора.

Для фармакопейных методов анализа допускается относительная погрешность в пределах 5% [ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002 «Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 1. Основные положения и определения»].

С помощью программы Microsoft Exel определяют стандартное отклонение, а затем доверительный интервал и получают, что с вероятностью 95%, используя полученный график, мы попадаем в доверительный интервал Х_ср±0,86.

Значения осмолярности, определенные с помощью миллиосмометра и по корреляционной кривой (или уравнению), одинаковы в пределах ошибки определения (табл.3).

Дополнительно получена корреляционная кривая и выведено уравнение зависимости теоретической осмолярности от концентрации ионов натрия, которая, как и для фактической осмолярности, сохраняет характер полиномиальной зависимости, но корреляционное уравнение имеет другие коэффициенты.

Прибор для определения концентрации ионов натрия - непременный атрибут клинической лаборатории.

Наиболее часто используют химические (колориметрические и титриметрические) и пламенно-фотометрический методы. Также определяют содержание ионов натрия при помощи Na-селективного стеклянного электрода, при условии, что концентрация ионов натрия значительно превышает концентрацию ионов калия, методом прямой потенциометрии, седиментационным методом, методом капиллярного электрофореза и т.д.

Наиболее быстрый метод определения ионов натрия - это метод пламенной фотометрии. Содержащие натрий растворы или биологические жидкости в распыленном состоянии под давлением вводят в газовую смесь высокой температуры. В этих условиях многие элементы, в т.ч. и натрий, дают характерные полосы поглощения, или спектры испускания. Концентрация натрия пропорциональна интенсивности соответствующего участка спектра испускания пламени и регистрируется прибором. Определение содержания натрия в биологических жидкостях методом пламенной фотометрии в нашей стране признано унифицированным.

Пользуясь предлагаемым уравнением у=0,004х² -0,3522х+263,16 или корреляционной кривой (чертеж), можно определить фактическую осмолярность изготовленного раствора и внести ее значение в аналитический паспорт (сертификат серии данного инфузионного раствора). При отсутствии таких данных в паспорте определение содержания ионов натрия и фактической осмолярности легко можно произвести непосредственно перед использованием раствора в клинических условиях.

Таким образом, разработанный способ позволяет быстро, достаточно точно и нетрудоемко определить фактическую осмолярность электролитных изотонических инфузионных растворов.

Таблица 1
Диапазон теоретической осмолярности некоторых электролитных растворов
№	Наименование раствора	Мольная концентрация, ммоль/л	Расчетная осмолярность, мОсмоль/л
пот	min	max	пот	min	max
1	Раствор натрия хлорида 0,9% (ФС 42-2019-99)	Na+ 154	Na+ 147	Na+ 161	308	294	322
Cl - 154	Cl - 147	Cl - 161
	Раствор Рингера (ФСП 42-0080-0178-05)	Na+ 147	Na+ 135	Na+ 155	308	278	327
2	K+ 4	K+ 3,5	K+ 4,5
Са 2+ 2	Са 2+ 1,5	Ca 2+ 2,5
	Cl- 155	Cl- 138	Cl- 165
		Na+ 133	Na+ 126	Na+ 140
3	Трисоль (ФС 42-1485-93)	K+ 13	K+ 12	K+ 14
Cl- 98	Cl- 93	Cl- 103	292	276	308
		НСО3 - 48	НСО3 - 45	НСО3 - 51
		Na+ 125	Na+ 120	Na+ 130
4	Хлосоль (ФС 42-1484-98)	K+ 20	K+ 18	K+ 22	290	276	304
Cl - 101	Cl - 96	Cl - 106
		Ацетат 44	Ацетат 42	Ацетат 46

Таблица 2
Фактическая (экспериментальная) осмолярность калибровочных электролитных растворов
№	Наименование раствора	Концентрация иона натрия, ммоль/л	Экспериментальная осмоляльность, мОсмоль/л	Плотность раствора, г/л	Экспериментальная осмолярность, мОсмоль/л
Расчетная	Эксперимент.
1	Раствор натрия хлорида 0,9%	154	144*	295	1,00453	296
2	Раствор Рингера	147	132*	291	1,00416	292
3	Лактасоль	139	128*	280	1,00393	281
4	Трисоль	133	120**	279	1,00512	280
5	Квартасоль	125	118*	276	1,00295	278
6	Хлосоль	125	115**	277	1,00377	276
7	Раствор Дарроу	102	92*	264	1,00469	265
*Определены методом капельного электрофореза
** Определены титрованием

Таблица 3
Сравнительные значения осмолярности растворов Рингера ацетата и йоностерила
№	Наименование раствора	Концентрация ионов натрия, ммоль/л	Фактическая осмолярность, мОсмоль/л
Номинальная	Фактическая*	Миллиосмометр МТ-2	Предлагаемый способ
		Na+	131
	K+	4
1	Рингера ацетат	Са 2+	2	119	277	278
Mg 2+	1
		Cl-	111
		Ацетат	30
	280
		Na+	137
		K+	4
		Са2+	2
2	Йоностерил	Mg2+	1	124	280	281
		Cl-	110
		Ацетат	37
	292
*Определена методом пламенной фотометрии