способ комбинированного лечения злокачественных новообразований толстой кишки

Формула изобретения

Способ комбинированного лечения злокачественных новообразований толстой кишки, включающий предоперационную лучевую терапию и радикальную хирургическую операцию, отличающийся тем, что предоперационную лучевую терапию проводят на первичную опухоль, зоны регионарного метастазирования 1-го и 2-го порядков тормозным или гамма-излучением в режиме трехразового ежедневного облучения в РОД 5,5-6 Гр до СОД 16,5-18 Гр двумя встречными полями, затем проводят радикальную хирургическую операцию в объеме соответствующем локализации опухоли, в процессе которой в операционной ране фиксируют формирователь поля облучения (аппликатор) и проводят интраоперационное облучение зон центрального лимфатического коллектора в дозе 18-20 Гр энергией ускоренных электронов 8,0-10 МэВ.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и хирургии, и может быть применено при хирургическом лечении злокачественных опухолей толстой кишки.

Одной из основных проблем, стоящей перед хирургами и онкологами, является риск распространения опухолевых клеток с током крови и лимфы по органам и тканям организма во время проведения операции при манипуляции с опухолью. Это неизбежно приводит к снижению эффективности хирургического лечения. Кроме того, в отдаленные сроки наблюдения остается высоким риск возникновения местного рецидива рака в ложе удаленной опухоли у больных местно распространенным раком и регионарных рецидивов по причине неполного удаления клетчатки с микрометастазами рака в зоне центрального лимфаколлектора.

Известны различные способы лечения злокачественных опухолей толстой кишки: хирургический; системная и регионарная химиотерапия противоопухолевыми препаратами; комбинированное лечение, включающее хирургическую операцию и предоперационную лучевую терапию.

Известен способ комбинированного лечения злокачественных опухолей толстой кишки [1], включающий проведение предоперационного облучения в РОД 2-2,5 Гр ежедневно 5 раз в неделю до СОД 25-45 Гр с использованием методики 2 встречных полей от 8×10 см до 12×14 см и радикальной хирургической операции через 2 недели после окончания облучения после стихания местных лучевых реакций.

Недостатком способа является:

1) высокое число местных и общих лучевых реакции,

2) длительная отсрочка оперативного вмешательства в связи с продолжительностью лучевой терапии и интервала между окончанием лучевой терапии и операцией.

Известен способ комбинированного лечения злокачественных опухолей толстой кишки [2], включающий проведение интенсивного предоперационного облучения РОД 7,5 Гр методикой 2 встречных полей, полями от 10×10 см до 14×16 см, однократно, с проведением в тот же день радикального оперативного вмешательства.

Недостатком способа является следующее.

1. Включение в зону мишени интенсивного предоперационного облучения лимфоколлектора 3-го порядка (центральный лимфатический коллектор), т.к. он отстоит от первичной опухоли толстой кишки на достаточном расстоянии, что влечет за собой облучение слишком больших объемов тканей с вероятным риском развития нежелательных лучевых реакций со стороны организма и его тканей в раннем послеоперационном периоде.

2. После интенсивной лучевой терапии в РОД 7,5 Гр остается высоким риск восстановления жизнеспособности тех опухолевых клеток, которые могут остаться неудаленными в ложе первичной опухоли и в составе микрометастазов 3-го лимфатического коллектора в связи с относительно невысокой дозой лучевой терапии.

Известен способ лечения нерезектабельных злокачественных опухолей толстой кишки и их метастазов в лимфатических узлах [3]. Способ заключается в том, что больному с неоперабельной опухолью в условиях специально оборудованной операционной проводят интраоперационную лучевую терапию (ИОЛТ) однократной дозой 25-40 Гр, энергия пучка ускоренных электронов 8-22 МэВ, размерами полей облучения от 6×6 и до 8×8 см пораженных метастазами регионарных лимфатических узлов 3-го порядка.

Однако этот способ имеет существенные недостатки. Его применяют только при лечении нерезектабельных опухолей толстой кишки, когда радикальное хирургическое вмешательство невозможно из-за больших размеров новообразования, высокой вероятности инвазии рака в центральные кровеносные сосуды, окружающие органы и наличия отдаленных метастазов.

В качестве прототипа предлагаемого изобретения по технической сущности принят способ комбинированного лечения злокачественных новообразований толстой кишки [4]. Он включает проведение интенсивного предоперационного облучения в РОД 5 Гр за 4 дня, достигая СОД 20 Гр, с использованием методики 2 встречных полей размерами 12×14 см и выполнение радикального оперативного вмешательства через 24-48 часов после ее окончания. Однако, как и способ [2], этот способ лечения имеет недостатки. Недостатки способа заключаются в следующем.

1. Включение в зону мишени интенсивного предоперационного облучения лимфоколлектора 3-го порядка (центральный лимфатический коллектор) влечет за собой облучение слишком больших объемов тканей с вероятным риском развития перед оперативным вмешательством нежелательных лучевых реакций со стороны организма и его тканей.

2. Доза интенсивного предоперационного облучения в СОД 20 Гр не является туморицидной и оставляет высоким риск восстановления жизнеспособности тех опухолевых клеток, которые могут остаться неудаленными в составе микрометастазов 3-го лимфатического коллектора.

Накопленный опыт МРНЦ РАМН лечения больных со злокачественными опухолями фиксированных отделов толстой кишки (слепая кишка, восходящий отдел, печеночный и селезеночный угол, нисходящий отдел толстой кишки) показал, что предоперационную лучевую терапию рака ободочной кишки целесообразно проводить в течение 3 дней до операции. Такой режим позволяет достичь девитализационного эффекта на первичную опухоль и метастазы 1-2 лимфоколлекторов с минимальными лучевыми нагрузками на здоровые органы и ткани, снижая тем самым риск интраоперационного метастазирования, а также риск локального рецидива в ложе удаленной опухоли. Интраоперационная лучевая терапия позволяет подвести туморицидную дозу облучения непосредственно на зону вероятного регионарного рецидива в зоне 3-го (центрального) лимфоколлектора толстой кишки без риска повреждения окружающих, чувствительных к ионизирующему излучению органов и тканей, неизбежно попадающих в поле облучения при дистанционном пред- или послеоперационном облучении.

Технический результат предлагаемого решения заключается в уменьшении вероятности возникновения местных и регионарных рецидивов, а также отдаленных метастазов за счет принципиально новой схемы лечения толстой кишки, включающей в себя предоперационную радиотерапию, интраоперационное облучение большой разовой дозой и один из вариантов радикальной операции.

Новая схема лечения предусматривает использование девитализационного эффекта ионизирующего излучения (технический эффект), проявляющегося при интенсивной предоперационной лучевой терапии первичной опухоли фиксированных отделов ободочной кишки и зон регионарного метастазирования 1-2 порядков в СОД до 18 Гр, а также туморицидного действия однократного высокодозного облучения пучком ускоренных электронов на зону регионарного метастазирования (технический эффект), проявляющихся при строго локальном интраоперационном облучении РОД до 20 Гр. Применение выявленных нами противоопухолевых свойств различных видов облучения позволяет сочетать их радикальным удалением сегмента толстой кишки с опухолью и клетчаткой с регионарными лимфатическими узлами.

Сущность изобретения заключается в том, что в настоящем способе комбинированного лечения злокачественных опухолей фиксированных отделов толстой кишки, вначале в течение трех дней проводят крупнофракционный курс радиотерапии, воздействуя на область первичной опухоли и зоны регионарного лимфатического коллектора 1-2-го порядков тормозным или гамма-излучением в РОД 5,5-6,0 Гр до СОД 16,5-18 Гр. Через 24-48 часов после окончания лучевой терапии выполняется хирургическая операция, включающая резекцию части толстой кишки с опухолью и регионарной клетчаткой с лимфоузлами с последующим наложением межкишечного анастомоза. Во время операции после удаления препарата до формирования межкишечного соустья или плоскостной стомы проводят интраоперационную лучевую терапию зоны центрального лимфаколлектора в дозе до 18-20 Гр, энергией пучка ускоренных электронов 8,0-10 МэВ. При этом необходимое поле облучения формируют посредством аппликатора.

Перечень фигур

Фиг.1. Карта дозового распределения при предоперационном облучении опухоли, локализованной в правой половине ободочной кишки (1 - опухоль).

Фиг.2. Карта дозового распределения при предоперационном облучении опухоли, локализованной в левой половине ободочной кишки (1 - опухоль).

Фиг.3. Мишень ИОЛТ для правой и левой половины ободочной кишки (2 - мочеточник, 3 - зона интраоперационного облучения, 4 - нижнегоризонтальная ветвь двенадцатиперстной кишки).

Фиг.4. Мишень ИОЛТ для левой половины ободочной кишки (2 мочеточник, 3 - зона интраоперационного облучения, 4 - нижнегоризонтальная ветвь двенадцатиперстной кишки).

Фиг.5. Карта дозового распределения при проведении ИОЛТ больному раком правой половины ободочной кишки (3 - зона интраоперационного облучения).

Фиг.6. Карта дозового распределения при проведении ИОЛТ больному раком левой половины ободочной кишки (3 - зона интраоперационного облучения).

Способ осуществляют следующим образом

Больному со злокачественной опухолью фиксированного отдела толстой кишки в течение трех дней до хирургической операции проводят крупнофракционный курс радиотерапии РОД 5,5-6,0 Гр в суммарной очаговой дозе от 16 до 18 Гр на область первичной опухоли толстой кишки (1) и путей лимфооттока 1-2-го порядков. Меньшие разовые и суммарные дозы предоперационного облучения могут оказаться неэффективными для подавления витальных функций опухолевых клеток. Большие разовые и суммарные дозы предоперационной лучевой терапии могут увеличить количество и интенсивность лучевых реакций, негативно отразиться на течении раннего послеоперационного периода. Радиотерапию проводят с использованием аппарата «Рокус-М» или линейного ускорителя «Philips SL-20». Воздействие осуществляют тормозным излучением с двух взаимо перпендикулярных полей (Фиг.1, 2)

Через 24-48 часов после окончания курса облучения выполняют хирургическую операцию, включающую резекцию сегмента толстой кишки с опухолью и клетчаткой с регионарными лимфоузлами 1-2-го лимфатического коллекторов. Радикальная операция с ИОЛТ проводится в специально построенной для этих целей операционной, объединенной с линейным ускорителем «Микротрон М» в специализированный блок.

После выполнения «ампутационного» этапа операции, перед формированием межкишечного анастомоза или формирования плоскостной колостомы выполняется интраоперационное облучение зоны центрального лимфатического коллектора в дозе 18-20 Гр. При этом следует отметить, что доза ИОЛТ меньше 18 Гр может оказаться недостаточной для полного подавления опухолевого роста в зоне мишени ИОЛТ. Доза ИОЛТ более 20 Гр может оказаться опасной для больного в связи с угрозой развития тяжелых лучевых невритов, т.к. нервная ткань является дозолимитирующим фактором при интраоперационном облучении. Ее невозможно вывести из поля интраоперационного облучения, а пороговая доза развития тяжелых осложнений со стороны периферического нерва находится в пределах 20-25 Гр [7].

Проведению интраоперационного облучения предшествует подготовка мишени ИОЛТ, заключающаяся в:

- мобилизации и взятии на держалки обоих мочеточников (2) для последующего контроля за их местоположением во время установки аппликатора в операционном поле и частичной мобилизации нижнегоризонтальной ветви 12 п. кишки (4),

- установке в операционной ране аппликатора для формирования поля облучения (3).

Аппликатор выполнен из материала (нержавеющая сталь), обладающего высоким поглощением рассеянного электронного излучения, имеет механизм жесткого крепления к крышке транспортного устройства для предотвращения возможного смещения во время транспортировки больного. Интактные органы и ткани выводят из поля обучения путем ретракции тубусом, влажными марлевыми салфетками или частичной мобилизации органа (12 п. кишка, мочеточники). Если в поле аппликатора, тем не менее, попадают фрагменты органов и тканей, нежелательные для облучения, то для их защиты используются дополнительные поглощающие излучение алюминиевые блоки различных конфигураций.

Стерилизацию аппликаторов и блоков осуществляют так же, как и обычного металлического хирургического инструментария.

Объектом для интраоперационной лучевой терапии (Фиг.3, 4) является клетчатка с центральными лимфоузлами, расположенными по ходу a. et. v. mesenterica superior при опухоли, а также в правом и поперечном отделах толстой кишки и клетчатка парааортальной зоны с культей a. mesenterica inferior или ее стволом в случае перевязки а. et. v. colica sinistra в случае, если опухоль была расположена в левых отделах ободочной кишки.

После установления аппликатора в операционной ране больного перемещают с операционного стола в каньон ускорителя с помощью транспортного средства для проведения ИОЛТ. В каньоне его укладывают на специально изготовленный стол ускорителя. При этом больной постоянно находится в стерильных условиях, подключен к аппарату искусственной вентиляции легких и электрокардиографу. После центрации пучка излучения проводят сеанс ИОЛТ, продолжающийся 7-14 (в среднем 10) минут. В момент проведения ИОЛТ из комнаты дистанционного контроля наблюдают за состоянием больного и наркозной аппаратуры. После окончания ИОЛТ больного возвращают в операционный зал для проведения реконструктивного этапа операции.

Для интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) в клинике МРНЦ РАМН построен специализированный блок, состоящий из изолированного операционного блока, каньона ускорителя электронов и комнаты дистанционного контроля. Такая конструкция позволяет свести к минимуму расстояние и время для транспортировки больного, находящегося в условиях общей анестезии из операционной к месту облучения и проводить его в пределах стерильной зоны. Изолированный операционный блок (операционная комната, предоперационная, анестезиологическая комната, душ, туалет и т.д.) по своему техническому устройству и оснащению не имеет каких-либо особенностей и соответствует Санитарным Нормам и Правилам, требованиям ГОСТ. Комната дистанционного контроля сообщается непосредственно с операционным залом и с каньоном ускорителя электронов через отдельные двери. В комнате дистанционного контроля находится пульт управления ускорителем, аппаратура слежения за состоянием пациента во время облучения (монитор электрокардиографа, находящегося в каньоне, телевизионный монитор, соединенный с мобильной видеокамерой, находящейся в каньоне ускорителя). В каньоне находится ускоритель электронов «Микротрон М» с подвижным столом для укладки больного, а также набор аппликаторов различной конфигурации для формирования поля облучения. Для проведения ИОЛТ больному, находящему в состоянии общей анестезии, дополнительно установлены наркозный аппарат «РО-6» с подводкой кислорода и закиси азота, электрокардиограф и видеокамера, позволяющие осуществлять визуальный контроль за состоянием пациента, его сердечной деятельностью и работой наркозной аппаратуры во время сеанса ИОЛТ. Для перемещения больного с операционного стола к месту облучения разработано специальное устройство, состоящее их верхней части - крышки и транспортной каталки. Крышка устройства во время операции расположена непосредственно на операционном столе, повторяя его контуры и позволяет, не перекладывая больного, транспортировать его в каньон ускорителя. У крышки дополнительно имеется возможность жесткого крепления аппликатора, с помощью которого формируют необходимое поле облучения. Транспортная каталка и крышка произведены из композиционных материалов, позволяющих проводить их обработку дезинфицирующими растворами.

Опыт использования ИОЛТ показал, что оптимальной конфигурацией поля при проведении интраоперационного облучения в пределах брюшной полости является круг [5, 6]. Для проведения ИОЛТ в МРНЦ РАМН созданы круглой формы коллиматоры для формирования поля облучения от 6 до 10 см в диаметре. В случае необходимости коррекции конфигурации поля облучения (экранирование 12 п. кишки, поджелудочной железы) использовались стандартные дополнительные алюминиевые блоки. В связи с использованием ионизирующего излучения высокой однократной дозой при проведении ИОЛТ наиболее важной задачей является строгая локализация зоны облучения и выведение из поля интактных органов и тканей (12 п. кишка, петли тонкой и толстой кишки, поджелудочная железа, мочеточники). Верхняя поверхность аппликаторов окрашена в черный цвет для удобства контроля процесса укладки. Они изготовлены из специальной легированной стали толщиной 3 мм, закруглены для исключения риска повреждения тканей брюшной полости.

Клинические примеры:

Пример 1. Больная А. 1933 г.р., история болезни № 4982, находилась на лечении в клинике МРНЦ РАМН с диагнозом: Рак восходящего отдела ободочной кишки Т4 N0 М0. 16.09.2002 г., 17.09.02 г. и 18.09.2002 г. больной проведен интенсивный предоперационный курс л/т РОД 5,5 Гр и СОД до 16,5 Гр на первичную опухоль толстой кишки и зоны лимфоколлектора 1-2-го порядка. Курс лучевой терапии больная перенесла удовлетворительно. В плановом порядке 19.09.2002 г. операция: правосторонняя гемиколэктомия с ИОЛТ в дозе 20 Гр на зону центрального лимфатического коллектора. Энергия 8 МэВ, поле круглое 8 см в диаметре. Послеоперационное течение гладкое. Проходит регулярное обследование. В настоящий момент больная жива без признаков прогрессирования опухолевого процесса.

Пример 2. Больная Б. 1943 г.р., история болезни № 9748 находилась на лечении в клинике МРНЦ РАМН с диагнозом: Рак нисходящего отдела ободочной кишки Т4 N0 М0. С 19.02.2001 г. по 21.02.2001 г. больной был проведен интенсивный предоперационный курс л/т РОД 6 Гр и СОД 18 Гр на первичную опухоль толстой кишки и зоны лимфоколлектора 1-2-го порядка. Курс лучевой терапии больная перенесла удовлетворительно. В плановом порядке 22.02.2001 г. операция: левосторонняя гемиколэктомия с ИОЛТ РОД 19 Гр, энергия 8 МэВ на зону центрального лимфоколлектора и парааортальную зону, поле 8 см в диаметре. Послеоперационное течение гладкое. Проходит регулярное обследование. В настоящий момент больная жива без признаков прогрессирования опухолевого процесса.

Положительный эффект

Способ является высокоэффективным. Он позволяет предупредить имплантационное, лимфогенное и гематогенное метастазирование, возникающее в результате хирургического вмешательства, за счет девитализации облученных клеток первичной опухоли, предупредить возникновение регионарного рецидива в зоне центрального лимфатического коллектора за счет облучения ее большой разовой дозой. Это позволяет достичь излечения большего числа больных раком толстой кишки, уменьшить вероятность возникновения рецидивов заболевания. Ни у одного больного после применения предоперационного и интраоперационного облучения не развилось регионарного рецидива рака в зоне центрального лимфатического коллектора. Пятилетняя выживаемость среди больных раком фиксированных отделов ободочной кишки стадии 2 и 3 с применением указанной методики комбинированного лечения составила 87±6,1%, а безрецидивная - 76±7,4%. Для сравнения, 5-летняя выживаемость среди только радикально оперированных больных (группа хирургического контроля) аналогичной стадии и локализации составила 53±11%, безрецидивная - 42±10%.

Источники информации

1. Паньшин Г. А. Предоперационная лучевая терапия больных раком толстой кишки на бетатроне энергией. 25 МэВ: Дис канд. мед. наук. М., 1978. 178 с.

2. Рвачева Г. В. Комбинированное лечение рака ободочной кишки с однократным предоперационным облучением / Московский НИИ диагностики и хирургии: Автореф. дисс канд. мед. наук М., 1996. С.23.

3. Abe М. Intraoperative radiation therapy for gastrointestinal malignancy. In: J.J.DeCosse and P.Sherlock (eds). Clinical Management of Gastrointestinal Cancer. Martinus Nijhoff ubiishers, Boston, 1984.

4. Пророков В.В. Рак ободочной кишки: Автореферат дис докт. мед. наук. М., 1988. 35 с.

5. Gilly F., Romestaing P., Gerard J. et al. Experience of three years with intra-operative radiation therapy using the Lyon intraoperative device // Int. Surg. - 1990. - Vol.75. - P.84-88.

6. Calvo F., Aristu J., Azinovic I. Intraoperative and external radiotherapy in resected gastric cancer: update report of a phase 2 trial // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1992a. - Vol.24. - P.729-736.

7. Lehnert Т, Treiber М, Tiefenbacher U, Herfarth C, Wannenmacher М. Intraoperative radiotherapy for gastrointestinal cancer. // Semin Surg Oncol 2001 Jan-Feb; 20 (1):40-9.