доставка активного лекарства к дальней области глаза посредством субконъюнктивальной или периокулярной доставки пролекарства

Формула изобретения

1. Способ продолжительной доставки активного лекарства ретиноида в область глаза млекопитающего, включающую увеальный тракт, стекловидное тело, сетчатку, сосудистую оболочку глаза, зрительный нерв или пигментированный эпителий сетчатки, для лечения или предотвращения пигментной дегенерации сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии, возрастной дегенерации желтого пятна, включающий субконъюнктивальное или периокулярное введение эффективного количества ретиноида в форме пролекарства, представляющего собой эфирное производное активного лекарства ретиноида, причем активное лекарство более чем в 10 раз активней пролекарства.

2. Способ по п.1 в котором активное лекарство или пролекарство катарактогенно.

3. Способ по п.1, в котором активное лекарство представляет собой карбоновую кислоту или ее соль.

4. Способ по п.1, в котором активное лекарство является тазаротеновой кислотой.

5. Способ по п.1, в котором пролекарство представляет собой тазаротен.

6. Способ по п.1, в котором пролекарство представляет собой эфир фосфор- или серосодержащей кислоты.

7. Способ по п.1, где пролекарство содержится в системе полимерных микрочастиц, пригодной для улучшения продолжительной направленной доставки указанного активного лекарства.

8. Способ по п.7, где указанной системой полимерных микрочастиц является суспензия микросфер из полилактидгликолида.

9. Способ по п.1, в котором пролекарство вводят путем инъекции.

10. Способ по п.1, в котором пролекарство вводят субконъюнктивально, в склеру, супрахориоидально, под тенонову капсулу, ретробульбарно или перибульбарно.

11. Способ по п.1, в котором введение лекарства осуществляют субконъюнктивально.

12. Способ по п.1, в котором активное лекарство не является антагонистом фактора активации тромбоцитов.

13. Способ лечения или предупреждения заболевания или состояния, представляющего собой пигментную дегенерацию сетчатки, пролиферативную витреоретинопатию, возрастную дегенерацию желтого пятна, где лечение или предупреждение вышеуказанного заболевания или состояния достигается действием активного лекарства ретиноида на область глаза пораженного млекопитающего, включающую увеальный тракт, стекловидное тело, сетчатку, сосудистую оболочку глаза, зрительный нерв или пигментированный эпителий сетчатки при котором осуществляют введение эффективного количества ретиноида в форме пролекарства, представляющего собой эфир карбоновой кислоты активного лекарства ретиноида, субконъюнктивальной или периокулярной инъекцией, причем пролекарство содержится в системе полимерных микрочастиц, пригодной для улучшения продолжительной доставки указанного активного лекарства, и при этом активное лекарство более чем в 10 раз активней пролекарства и не является антагонистом фактора активации тромбоцитов.

Описание изобретения к патенту

Область, к которой относится данное изобретение

Настоящее изобретение относится к способам доставки лекарств. Более точно настоящее изобретение относится к методам доставки активных лекарств к дальней области глаза млекопитающих.

Предпосылки создания изобретения

Уровень техники

Существует много заболеваний или состояний, которые, как полагают, можно эффективно лечить или предотвращать посредством направленного введения активного препарата в дальнюю область глаза. Вот некоторые примеры таких заболеваний или состояний: пигментная дегенерация сетчатки, пролиферативная витреальная ретинопатия (PVR), возрастная дегенерация желтого пятна (ARMD), диабетическая ретинопатия, диабетический отек желтого пятна, отслойка сетчатки, надрыв сетчатки, увеит, цитомегаловирусный ретинит. Остро стоящей проблемой офтальмологии при лечении таких заболеваний является трудность в достижении эффективной доставки лекарства к дальней области глаза, такой как увеальный тракт, стекловидное тело глаза, сетчатка, сосудистая оболочка глаза, зрительный нерв или пигментный эпителий сетчатки. Гематоретинальные барьеры накладывают существенные ограничения при доставке лекарства к дальней области глаза при местном или системном введении. Более того, системное введение лекарства, предназначенного для действия в дальней области глаза, требует применения значительно большего количества этого лекарства, нежели чем требовалось бы при направленной (целевой) доставке. Результатом является нежелательно высокая концентрация лекарства во всем организме, которая чрезвычайно затрудняет применение токсичных лекарств или вызывает нежелательные побочные эффекты.

Прямое внутриглазное применение с использованием внутриглазной инъекции или имплантатов позволяет обойти проблему гемато-ретинального барьера, является широко распространенной практикой и считается наиболее эффективным способом доставки. К сожалению, инвазивные методики, такие как внутриглазная инъекция или имплантирование, могут вызвать отслойку сетчатки, физическое повреждение хрусталика, а также экзогенный эндофтальмит. Прямая внутриглазная инъекция или имплантирование также приводят к сильным изменениям концентраций лекарства в хрусталике или внутриглазных тканях, что несет определенный риск, что особенно касается лекарств, обладающих внутриглазной токсичностью. Более того, известно, что многие лекарства, эффективные при лечении заболеваний, поражающих дальнюю область глаза, вызывают катаракту. Чрезвычайно липофильные лекарства имеют дополнительным недостатком склонность к преимущественному распределению в липофильный эпителий хрусталика, еще более усиливая свойства, вызывающие катаракту.

Более того, многие лекарства, использующиеся для лечения заболеваний или состояний, поражающих дальнюю область глаза, имеют очень короткий полупериод существования внутри глаза. Поэтому требуется, чтобы лекарство доставлялось часто либо с помощью системы контролируемой доставки лекарства. Частые инъекции лекарства в глазную область крайне нежелательны по очевидным причинам, поэтому используется в основном доставка с контролируемым высвобождением или продолжительным высвобождением. Например, внутрисклеральная инъекция активного лекарства, внедренного в рассасывающийся или биологически совместимый полимер для контролируемой или продолжительной доставки лекарства, направленная непосредственно в дальнюю область глаза, описана в патентной литературе (US 6378526 и US 6397849). Часто полимеры для контролируемой подачи офтальмологических лекарств используются в виде микрочастиц. В общем, микрочастицы состоят из лекарства, заключенного в полимер (см. Joshi, "Microparticles for Ophthalmic Drug Delivery", Journal of Ocular Pharmacology, Vol.10, № 1, 1994, pp.29-45). Лекарство медленно высвобождается в результате таких процессов, как распад или растворение полимера, эрозия, диффузия, ионный обмен, или их сочетания. Einmal и соавторы ("A Novel Route of Ocular Drug Delivery: Suprachoroidal Injections Of A Sustained-Release System", Proceed. Int. 1. Symp. Rel. Bioact. Mater., 28, (2001), pp.293-294) далее показали, что супрахориоидальная инъекция поли(орто)эфира, насыщенного гидроксидом магния и фосфатом гексаметазона, обеспечивает длительную доставку лекарства к сосудистой оболочке глаза и сетчатке.

Идея пролекарств хорошо известна в науке, и пролекарства обычно используются для улучшения физических, химических и биологических свойств лекарств, которые в активной форме обладают недостатками, мешающими использованию их для лечения заболеваний людей и животных. Пролекарства могут использоваться, например, для изменения гидрофобности или липофильности лекарства, позволяя ему более быстро проникать через биологический барьер; для увеличения растворимости; для стабилизации лекарства, с тем, чтобы оно могло дойти до физиологической мишени; для уменьшения возникновения побочных эффектов; для увеличения срока хранения лекарства; или для улучшения состава.

В целом пролекарства являются производными физиологически активных лекарств, которые после введения претерпевают превращение в активную форму. Превращение может быть ускорено ферментами, но часто пролекарства неустойчивы к гидролизу или некоторым другим реакциям в физиологической среде. Среди большого количества научной литературы, посвященной пролекарствам в целом, цитируются приведенные работы: Design of Prodrugs (Bundgaard H. Ed.) 1985 Elsevier Science Publishers B.V. (Biomedical Division), Chapter 1; Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard); Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 22 (1984) 45-56 (Elsevier); Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 29 (1986) 19-28 (Elsevier); Bundgaard et al. J. Med. Chem. 32 (1989) 2503-2507 Chem. Abstracts 93, 137935y (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 95, 138493f (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 95, 138592n (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 110, 57664p (Alminger et al.); Chem. Abstracts 115, 64029s (Buur et al.); Chem. Abstracts 115, 189582y (Hansen et al.); Chem. Abstracts 117, 14347q (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 117, 55790x (Jensen et al.); and Chem. Abstracts 123, 17593b (Thomsen et al.).

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к использованию пролекарства для увеличения срока действия активного лекарства в глазу. Когда пролекарства используются для увеличения длительности действия активного лекарства, необходимость введения большего количества пролекарства относительно терапевтически эффективного количества активного лекарства часто является существенным недостатком. Другими словами, в случаях, когда желательна большая длительность действия, большое количество активного лекарства "хранится" в виде пролекарства, таким образом, в системе будет присутствовать высокая концентрация пролекарства. Если пролекарство более токсично или обладает более сильно выраженными побочными эффектами по сравнению с его активной формой, то его применение весьма проблематично и становится худшим вариантом, поскольку для желательного увеличения срока действия препарата требуется большее количество пролекарства. Настоящее изобретение уменьшает это существенное препятствие, связанное с использованием пролекарств в области глаза, посредством введения пролекарства таким образом, чтобы сократить количество пролекарства, необходимого для достижения продолжительной терапевтической концентрации активного препарата в области глаза.

Нами было открыто, что активный препарат в действительности может быть более эффективно доставлен к стекловидному телу и другим дальним областям глаза посредством субконъюнктивального или периокулярного введения в виде эфирного производного, чем непосредственным внутриглазным введением эфирного производного этого активного лекарства. Другими словами, когда пролекарство вводится субконъюнктивально или периокулярно, отношение пролекарства к активному лекарству значительно ниже в области глаза, чем когда пролекарство вводится внутриглазно или непосредственно в стекловидное тело. В результате достигается продолжительная доставка терапевтически эффективной концентрации активного лекарства к дальней области глаза с меньшими побочными эффектами, такими как катаракта, снижается токсичность, связанная с присутствием пролекарства, с помощью субконъюнктивального или периокулярного введения взамен прямого внутриглазного введения или введения в стекловидное тело. По существу, это изобретение значительно улучшает фармакотерапию соединениями с низкими терапевтическими индексами, предназначенными для дальней области глаза.

Данное изобретение также имеет отношение к лечению определенных болезней с помощью периокулярной или субконъюнктивальной доставки эфирного пролекарства и к определенным фармацевтическим продуктам, содержащим эфирные пролекарства для периокулярного и субконъюнктивального введения.

Краткое описание графических материалов

Фиг.1 демонстрирует значения концентрации тазаротена (среднее + стандартное отклонение) во внутриглазной жидкости, стекловидном теле и сетчатке (N=4) после одиночной субконъюнктивальной инъекции 1 мг тазаротена в суспензии. Среднее значение представлено как усредненная концентрация тазаротена в соответствующих тканях, измеренная для глаз 4-х разных пациентов в каждый момент времени.

Фиг.2 демонстрирует значения концентрации тазаротеновой кислоты (среднее + стандартное отклонение) во внутриглазной жидкости, стекловидном теле и сетчатке (N=4) после одиночной субконъюнктивальной инъекции 1 мг тазаротена в суспензии.

Среднее значение представлено как усредненная концентрация тазаротеновой кислоты в соответствующих тканях, измеренная для глаз 4-х различных пациентов в каждый момент времени.

Фиг.3 демонстрирует значения концентрации тазаротена (среднее + стандартное отклонение) во внутриглазной жидкости, стекловидном теле и сетчатке (N=4) после одиночной субконъюнктивальной инъекции 1 мг тазаротена в растворе. Среднее значение представлено как усредненная концентрация тазаротеновой кислоты в соответствующих тканях, измеренная для глаз 4-х различных пациентов в каждый момент времени.

Фиг.4 демонстрирует значения концентрации тазаротеновой кислоты (среднее + стандартное отклонение) во внутриглазной жидкости, стекловидном теле и сетчатке (N=4) после одиночной субконъюнктивальной инъекции 1 мг тазаротена в растворе. Среднее значение представлено как усредненная концентрация тазаротеновой кислоты в соответствующих тканях, измеренная для глаз 4-х различных пациентов в каждый момент времени.

Фиг.5 демонстрирует значения концентрации тазаротена (среднее + стандартное отклонение) во внутриглазной жидкости, стекловидном теле и сетчатке (N=4) после одиночной субконъюнктивальной инъекции 0,5 мг тазаротена в поли(лактидгликолид) (PGLA)-микросферах. Среднее значение представлено как усредненная концентрация тазаротеновой кислоты в соответствующих тканях, измеренная для глаз 4-х различных пациентов в каждый момент времени.

Фиг.6 демонстрирует значения концентрации тазаротеновой кислоты (среднее + стандартное отклонение) во внутриглазной жидкости, стекловидном теле и сетчатке (N=4) после одиночной субконъюнктивальной инъекции 0,5 мг тазаротена в PGLA-микрогранулах. Среднее значение представлено как усредненная концентрация тазаротеновой кислоты в соответствующих тканях, измеренная для глаз 4-х различных пациентов в каждый момент времени.

Фиг.7 демонстрирует значение концентрации тазаротена и тазаротеновой кислоты в стекловидном теле при введении тазаротена в стекловидное тело.

Фиг.8 демонстрирует отношение концентраций тазаротена/тазаротеновой кислоты в стекловидном теле, введенных в различном виде: 1) субконъюнктивальное, суспензия; 2) субконъюнктивальное, масло; 3) субконъюнктивальное, микросферы; 4) инъекция в стекловидное тело.

Фиг.9 и 10 - иллюстрации человеческого глаза, демонстрирующие, в какие области может быть введено пролекарство.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к способу продолжительной подачи активного лекарства к дальней области глаза млекопитающего для лечения или предотвращения заболевания или состояния, поражающего млекопитающее, где эти состояния могут лечиться или предотвращаться действием активного лекарства на дальнюю область глаза, при котором осуществляют субконъюнктивальное или периокулярное введение эффективного количества пролекарства, представляющего собой эфирное производное активного лекарства. Предпочтительно, чтобы активное лекарство было более чем примерно в 10 раз активней, чем пролекарство. Также предпочтительно, чтобы активное лекарство не являлось антагонистом фактора активации тромбоцитов.

Словосочетание «дальняя область глаза» обозначает область глаза, включающую одну определенную часть дальней области глаза, целый регион дальней области глаза или комбинацию вышеуказанных двух. Предпочтительно, чтобы дальняя область глаза, подвергающаяся действию активного лекарства, включала бы увеальный тракт, стекловидное тело, сетчатку, сосудистую оболочку глаза, зрительный нерв или пигментированный эпителий сетчатки.

Заболевания или состояния, относящиеся к этому изобретению, включают различные заболевания или состояния, которые могут быть предотвращены или вылечены действием активного лекарства на дальнюю область глаза. Без ограничения области действия данного изобретения приводятся некоторые примеры заболеваний или состояний, которые могут быть предотвращены или вылечены действием активного лекарства на дальнюю область глаза: макулопатия/дегенерация сетчатки, такие как неэкссудативная возрастная дегенерация желтого пятна (ARMD), экссудативная возрастная дегенерация желтого пятна (ARMD), неоваскуляризация сосудистой оболочки глаза, диабетическая ретинопатия, острая нейроретинопатия пятна, центральная серозная хориоретинопатия, кистоидный отек пятна и диабетический отек пятна; увеит/ретинит/хориоидит, как например: острая множественная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета (Behcet), ретинохориоидопатия, инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), интермедиарный увеит (pars planitis), множественный хориоидит, синдром множественного быстроисчезающего белого пятна, глазной саркоидоз, дальний склерит, серпигинозный хориоидит, субретинальный фиброз и увеальный синдром, синдром Вогта-Коянаги-Харада (Vogt-Koyanagi-Harada), сосудистые заболевания/экссудативные заболевания, такие как артериальная окклюзионная болезнь сетчатки, закупорка центрального венозного сосуда сетчатки, рассеянная внутрисосудистая коагулопатия, закупорка бокового венозного сосуда сетчатки, гипертонические изменения глазного дна, ишемический синдром глаза, микроаневризма артерии сетчатки, болезнь Коата (Coat), телеангиэктазия идиопатическая парафовеолярная, гемиретинальная закупорка венозного сосуда, папиллофлебит, закупорка центральной артерии сетчатки, закупорка боковой артерии сетчатки, заболевание сонной артерии (CAD), глазурный боковой ангиит, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, наследственная экссудативная витреоретинопатия и болезнь Илза (Ealis), травматические/хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, заболевания сосудов сетчатки, отслойка сетчатки, травмы, состояния, вызванные применением лазера, состояния, вызванные фототерапией, фотокоагуляцией, гипоперфузия при хирургии, радиационная ретинопатия и ретинопатия трансплантата костного мозга, пролиферативные заболевания, такие как пролиферативная ретинопатия стекловидного тела и эпиретинальной мембраны, пролиферативная диабетическая ретинопатия, инфекционные расстройства, такие как глазной гистоплазмоз, глазной токсокароз, предположительный глазной синдром гистоплазмоза (POHS), эндофтальмит, токсомлазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ, заболевания хориоида, связанные с ВИЧ, увеальные заболевания, связанные с ВИЧ, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий наружный некроз сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, офтальмологический сифилис, офтальмологический туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические нарушения, такие как пигментная дегенерация сетчатки, системные заболевания, связанные с дистрофией сетчатки, врожденная постоянная куриная слепота, конусная дистрофия, болезнь Старгарта (Stargardt) и fundus flavimaculatus, болезнь Беста (Best), структурная дистрофия пигментированного эпителия сетчатки, связанная с Х-хромосомой расщелина сетчатки, дистрофия Сорсби (Sorsby) глазного дна, доброкачественная концентрическая макулопатия, дистрофия хрусталика Биетти (Bietti), эластическая псевдоксантома; разрыв сетчатки, повреждения сетчатки, такие как отслойка сетчатки, разрыв желтого пятна, большой разрыв сетчатки; опухоли, например заболевания сетчатки, связанные с опухолями, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, увеальная меланома дальней области, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ретинобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки, внутриглазные лимфоидные опухоли; а также разнообразные другие болезни, поражающие дальнюю область глаза, такие как точечная внутренняя хориоидопатия, острая множественная плакоидная пигментная эпителиопатия, близорукое перерождение сетчатки и острый эпителиит сетчатки. Предпочтительно указанным заболеванием или состоянием является пигментная дегенерация сетчатки, пролиферативная ретинопатия стекловидного тела (PVR), возрастная дегенерация желтого пятна (ARMD), диабетическая ретинопатия, диабетический отек пятна, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, увеит или цитомегаловирусный ринит.

Пролекарство, представляющее собой эфирное производное - это пролекарство, как оно определено выше, которое является также и эфиром. Эфирная функциональная группа ответственна за активационные-дезактивационные свойства лекарства. Другими словами, пролекарство переходит в активное лекарство в виде спирта или кислоты при гидролизе эфирной функциональной группы.

Без ограничения какой-либо теорией считается, полагается, что более высокая эстеразная активность в сосудистой оболочке глаза и радужно-ресничном теле сравнительно с таковой в стекловидном теле позволяет доставить к стекловидному телу с помощью субконъюнктивальной или периокулярной инъекции активное лекарство с более высоким соотношением активного лекарства к его пролекарству, нежели чем этого можно было достигнуть прямой инъекцией пролекарства в стекловидное тело. Также считается, что субконъюнктивальное или периокулярное пространство может служить депо пролекарства, представляющего собой эфирное производное, обеспечивая продолжительную доставку лекарства к дальней части глаза и в то же время не допуская высокой концентрации пролекарства ни в глазу, ни во всем теле. Другими словами, направленная доставка активного лекарства достигается непрямым введением пролекарства. В общем, без направленной доставки системное введение пролекарства будет требовать высокой концентрации пролекарства во всем организме, для того чтобы терапевтически эффективное количество активного лекарства находилось в дальней области глаза. Такой вариант обеспечивает высокую вероятность возникновения недопустимых побочных эффектов. В данном изобретении доставка активного лекарства направленная, но пролекарство не вводится непосредственно к месту действия или к чувствительным близлежащим областям. Наоборот, пролекарство вводят в область, достаточно близкую к месту действия лекарства, чтобы обеспечить терапевтически эффективную направленную доставку, но находящуюся достаточно далеко от особенно чувствительных частей глаза, так что опасные побочные эффекты значительно снижаются. Таким образом, данное изобретение позволяет осуществлять доставку терапевтической концентрации активного лекарства к дальней области глаза в течение длительного периода времени, в то же время концентрация пролекарства в чувствительных областях глаза и во всем теле млекопитающего значительно снижается.

Пролекарством, представляющим собой эфирное производное, может быть эфир, который удовлетворяет критериям, описанным выше. Предпочтительно, чтобы пролекарство являлось эфиром карбоновой кислоты. Избегая ограничений, следует отметить, что в науке известно, что роговица и радужно-ресничное тело содержат эстеразы в большом количестве, таким образом, эфир карбоновой кислоты, применяемый местно для лечения заболеваний, в которых препарат действует во внутренней части глаза, является пролекарством одного из продуктов гидролиза. В предпочтительном варианте данного изобретения эфирная группа пролекарства, которая отщепляется при гидролизе с образованием активной формы лекарства, не является лактоном или циклическим эфиром карбоновой кислоты. В другом предпочтительном варианте данного изобретения пролекарство является эфиром серо- или фосфорсодержащих кислот.

По данному изобретению при проведении соответствующих анализов активное лекарство более чем в 10 раз активней пролекарства. Соответствующими анализами являются такие анализы, которые приняты компетентными лицами в данной научной области для изучения заболеваний или состояний, которые следует лечить или предупреждать. К тому же в соответствующих анализах должно проявляться различие между пролекарством и его активной формой ввиду того, что эти два соединения дают совершенно разные результаты анализов. Без ограничения объема изобретения соответствующими анализами являются анализы рецепторного сродства, исследования активности или другие исследования in vitro. В случае сродства или активности по отношению к биологическим рецепторам анализы могут быть подходящими для одного типа или подтипа рецепторов либо более чем для одного типа или подтипа рецепторов.

Без ограничения объема изобретения некоторыми подходящими рецепторными мишенями могут быть рецепторы сетчатки, включая RAR-подтипы , и , RXR-подтипы , и , рецепторы васкулоэндотелиального фактора роста (VEGFR) и другие тирозин-киназные рецепторы, альфа-адренергические рецепторы, альфа-2-адренергические рецепторы и подтипы 2А, 2В и 2С, бета-адренергические рецепторы, холинергические рецепторы, мускариновые рецепторы, интегриновые рецепторы 3 и 5, а также подсемейство стероидных рецепторов ядерных рецепторов.

В случаях, когда подходящие рецепторные анализы неизвестны, либо когда известно, что не существует подходящих рецепторов, используются пригодные функциональные анализы. Используемые функциональные анализы должны быть научно одобрены как подходящие при изучении состояний или заболеваний, которые следует лечить или предупреждать. Функциональные анализы также должны позволять увидеть различия между пролекарством и его активной формой, ввиду того что два указанные соединения дают совершенно различные результаты в анализе. Без ограничения объема изобретения можно упомянуть, что подходящим эффективным тестом, который можно использовать в случае антибиотиков, является метод диффузии дисков, в котором зона ингибирования показывает в 10 раз меньшую эффективность для пролекарства по сравнению с его активной формой. В случае нейротоксинов для оценки эффективности можно использовать исследования эффективности на мышах. Также и для других заболеваний или состояний, для которых исследования рецепторного сродства для активного препарата не существуют или не являются подходящими, используются подходящие функциональные исследования. В случае, когда применим более чем один вариант анализов, активное лекарство быть в 10 раз более активным, чем его пролекарство в одном и том же исследовании.

Активным лекарством в данном изобретении может быть лекарство любого типа, использующееся в лечении заболеваний или состояний, затрагивающих дальнюю область глаза, которое может образовываться при гидролизе его пролекарства, представляющего собой эфирное производное, в биологических условиях. Предпочтительные активные лекарства - это ретиноиды, простагландины, альфа-2-адренергические рецепторные антагонисты, бета-адренергические антагонисты, дофаминергические антагонисты, холинергические антагонисты, ингибиторы тирозин-киназы, противовоспалительные средства, кортикостероиды, N-метил-О-аспартат-антагонисты (NMDA), противоопухолевые и антигистаминные средства. В предпочтительном варианте данного изобретения активные лекарства являются ретиноидами. Ретиноиды определяются как соединения, имеющие ретиноидоподобную активность. Соединения, имеющие ретиноидную активность, хорошо известны в науке и описаны в большом количестве патентной литературы в Соединенных Штатах и других странах, так же как и в научных публикациях. Без ограничения объема изобретения представлены некоторые примеры ретиноидов, являющихся согласно данному изобретению активными лекарствами: 13-цис-ретиноевая кислота, 13-цис-ретинол, все транс-ретиноевые кислоты, все транс-ретинолы. Наиболее применимым ретиноидом, который выступает в качестве активного лекарства в более предпочтительном варианте данного изобретения, является 4,4-диметил-6-[2'-(5"-карбокси-2"-пиридил)-этинил]-тиохроман, иначе известный как тазаротеновая кислота, имеющая формулу 1, приведенную ниже.

Как отмечалось выше, активное лекарство представляет собой продукт гидролиза пролекарства. Поскольку при гидролизе эфира образуются как спирт, так и кислота, активное лекарство может быть или кислотным, или спиртовым продуктом гидролиза. Кислотным продуктом гидролиза может быть карбоновая кислота либо другая органическая кислота, например серо- или фосфорсодержащие кислоты. Кроме того, кислотный компонент может разлагаться с образованием дальнейших продуктов (например, ацилоксиалкильные пролекарства). Поскольку многие кислоты депротонируются в физиологической среде, активным лекарством может быть также соль одной из органических кислот, образовавшихся при гидролизе. Соль органической кислоты следует широко определить как соль с анионом, образовавшимся при депротонировании, ионную пару либо как иную форму, которая не полностью продиссоциировала или сильно связана. Предпочтительно, чтобы активным лекарством являлась карбоновая кислота, соль карбоновой кислоты или спирт.

В предпочтительном варианте данного изобретения пролекарством является эфир активного лекарства, а активным лекарством, в свою очередь, является карболовая кислота или ее соль. Наиболее подходящими являются пролекарства, состоящие из эфира, образованного из активного лекарства, являющегося карбоновой кислотой либо ее солью, спиртом с углеродной цепочкой от 1 до 6 либо фенолом. Наиболее предпочтительны пролекарства, являющиеся этиловыми эфирами активного лекарства, которое, в свою очередь, является карбоновой кислотой или ее солью. В наиболее предпочтительном варианте данного изобретения пролекарством является этил-6-[(4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]никотинат, также известный как тазаротен, являющийся этиловым эфиром выше описанной тазаротеновой кислоты.

В предпочтительном варианте данного изобретения пролекарство или активное лекарство обладают катарактогенными свойствами. Катарактогенное активное лекарство или пролекарство вызывает или способствует возникновению поражающих глаз расстройств, известных как катаракта.

В ином предпочтительном варианте данного изобретения пролекарство содержится в системе полимерных микрочастиц, пригодной для улучшения продолжительной доставки вышеуказанного активного лекарства. Без ограничения объема изобретения в науке хорошо известны системы микрочастиц, предназначенные для улучшения продолжительной доставки лекарства, также известно большое количество методов получения этих содержащих лекарство систем полимерных микрочастиц. В предпочтительном варианте данного изобретения система полимерных микрочастиц представляет собой суспензию поли(лактидгликолид) (PGLA)-микросфер.

Пролекарство вводится субконъюнктивально или периокулярно. На Фиг.9, на диаграмме показаны: пигментный эпителий сетчатки - 40, хориоид - 45 и склера - 35. Пролекарство может вводиться субконъюктивально - 5, в склеру - 10 или в область над сосудистой облочкой глаза (супрахориоидально) - 15. Согласно Фиг.10 пролекарство также может вводиться ретробульбарно - 25, околобульбарно - 30 или под тенонову капсулу - 20. Наиболее предпочтительно субконъюнктивальное введение - 5. Введение можно осуществлять инъекцией, введением имплантата или другим равноценным способом. Наиболее предпочтительно введение инъекцией.

Другой предпочтительный вариант данного изобретения относится к способам лечения или предупреждения заболеваний или состояний, при которых лечение или предупреждение вышеперечисленных заболеваний или состояний достигается действием активного лекарства на дальнюю область глаза пораженного млекопитающего, включающих введение эффективного количества пролекарства активного лекарства, представляющего собой эфир карбоновой кислоты, субконъюнктивально либо периокулярно с помощью инъекции, где пролекарство содержится в системе полимерных микрочастиц, пригодных для улучшения продолжительной доставки вышеуказанного активного лекарства. Активное лекарство должно быть более чем в 10 раз активнее соответствующего ему пролекарства.

Другое воплощение данного изобретения относится к фармацевтическому продукту, включающему:

1) композицию, содержащую эффективную концентрацию пролекарства, представляющего собой эфирное производное активного лекарства, причем воздействие указанного лекарства на дальнюю часть глаза млекопитающего эффективно при лечении или предупреждении заболевания или состояния, затрагивающего указанную дальнюю область глаза, при этом активное лекарство более чем в 10 раз активней пролекарства; и

2) подходящую упаковку, содержащую инструкцию по применению, в которой указано, что продукт следует применять для лечения вышеуказанного заболевания или состояния посредством периокулярной или субконъюнктивальной инъекции, причем в инструкции не указано, что продукт следует вводить инъекцией в стекловидное тело или внутрь глаза, или же в инструкции указано или советуется предпочтительное введение субконъюнктивальной или периокулярной инъекцией по сравнению с инъекцией в стекловидное тело либо внутрь глаза.

Определение «упаковка» включает любой контейнер, в котором содержится композиция, включающая пролекарство, представляющее собой эфир карбоновой кислоты, а также любую дополнительную упаковку вокруг указанного контейнера. Избегая ограничения объема данного изобретения, дополнительная упаковка может включать коробку, термоусадочную пленку, бумажную оболочку либо что-нибудь подобное. Дополнительная упаковка также может содержать любой материал, изготовленный для производителя фармацевтического продукта или им самим, облегчающий использование продукта врачом или пациентом. Эта дополнительная упаковка не обязательно должна продаваться или распространяться вместе с продуктом. Должна быть написана прилагающаяся инструкция, снабженная иллюстрациями, рисунками либо диаграммами и т.п., либо их комбинацией, инструкция может содержаться в любой части упаковки в самом широком ее понимании. Кроме того, инструкция может быть записана в устном или визуальном варианте на каком-нибудь носителе, например аудио- или видеокассете, CD или DVD.

Специалисты в данной области поймут, что существует много способов сочетания предпочтительных вариантов или модификаций, описанных выше, с получением специфических воплощений. Любая комбинация предпочтительных вариантов или модификаций, приведенная здесь, ясная для специалистов, рассматривается как отдельная модификация, которая входит в объем данного изобретения.

Наилучшие способы производства и использования данного изобретения описаны в примерах ниже. Приведенные примеры только предоставляют инструкции и руководства по производству и использованию изобретения и не ограничивают объем изобретения.

Пример А

Связывание тазаротена и тазаротеновой кислоты с семейством рецепторов ретиноевой кислоты (RAR) с рецепторами (RAR , RAR , RAR ) было установлено как описано ниже.

Все анализы связывания проводились одинаковым способом. Все три подтипа рецепторов были получены из представленного рецепторного типа (RAR , RAR , RAR ) экспрессией в Baculovirus. Исходные растворы соединений были приготовлены в виде 10 мМ раствора в этаноле и последовательно разбавлены 1:1 ДМСО; этанолом. Буферные растворы для всех 6 рецепторных анализов состояли из: 8% глицерола, 120 мМ KCl, 8 мМ Tris, 5 мМ CHAPS, 4 мМ DTT и 0,24 мМ PMSF, pH 7,4 при комнатной температуре.

Все анализы рецепторного связывания проводились одинаковым способом. Конечный анализируемый объем составил 250 мкл и содержал около 10-40 мг экстракта белка, в зависимости от типа анализируемого рецептора, вместе с 5 нМ [³Н] всех трансформ ретиноевой кислоты или 10 нМ [³Н] 9-цис-ретиноевой кислотой, и варьируемые концентрации конкурирующих лигандов от 0 до 10 ⁵ M. Анализы проводились в 96-луночной системе микропробирок. Инкубация проводилась при 4°С до достижения равновесия. Неспецифичное связывание определялось как связывание, сохраняющееся в присутствии 1000 нМ соответствующего изомера немеченой ретиноевой кислоты. К концу инкубационного периода 50 мкл 6,25% гидроксиапатита было добавлено в подходящий промывной буферный раствор. Промывочный буферный раствор состоял из 100 мМ KCl, 10 мМ Tris и, либо 5 мМ CHAPS (RAR , RAR и RAR ) 0,5% Triton X-100 (RAR , RAR и RAR ). Смесь встряхивали и перемешивали в течение 10 мин при 4°С, центрифугировали, затем раствор над осадком удаляли. Гидроксиапатит промывали еще три раза подходящим промывочным буфером. Рецепторно-лигандный комплекс абсорбировался гидроксиапатитом. Количество рецепторно-лигандного комплекса определялось жидкостной сцинтилляцией гидроксиапатитовых гранул.

С поправкой на неспецифическое связывание определяли величины IC₅₀ . Величина IC₅₀ определяется как концентрация конкурирующего лиганда, необходимая для понижения специфического связывания на 50%. Величину IC₅₀ определяли графически из графика данных в двойном логарифмическом масштабе. Величину К_d определяли из величин IC₅₀, концентрации меченого лиганда и K_d меченого лиганда, используя уравнение Ченг-Пруссофа (Cheng-Prussof).

Результаты анализа лигандного связывания выражены в величинах K_d (см. Chena et al. Bichemical Pharmacology Vol.22 pp.3099-3108, четко зарегистрировано здесь в качестве эталона). Рецепторное сродство всех типов рецепторов к тазаротену (K_d, в нМ) было больше, чем 10⁴. Тазаротеновая кислота, исходное соединение для тазаротена, связывается с RAR , RAR и RAR рецепторами с величинами K_d 901±123 нМ, 164±48 нМ, и 353±37 нМ соответственно. Показатели связывания для тазаротеновой кислоты выражаются как среднее значение ± стандартное отклонение. Поскольку тазаротеновая кислота активней тазаротена более чем в 10 раз (т.е. константы связывания более чем в 10 раз ниже), эти данные демонстрируют, что тазаротен является пролекарством активного лекарства тазаротеновой кислоты.

Пример 1

Были получены микросферы из поли(лактидгликолид)а 75:25, заполненные тазаротеном в количестве 10% w/w, согласно приведенной ниже таблице. Формула: серия пятиграммовой дозировки

Компонент	Использование	Количество
Фаза 1
Поливиниловый спирт (PVA)	Стабилизатор	47,5 г
Очищенная вода	Растворитель	1600 мл
Фаза 2
Тазаротен	Активный компонент	0,5 (10%)
Поли(лактидгликолид)	Полимер/наполнитель	4,50 г
Метиленхлорид	Растворитель	300 мл

Фаза 1

В пятилитровом стакане готовили 3%-ный раствор PVA, используя высокоскоростную мешалку, режим перемешивания 400-500 об/мин при 80°С. При полном растворении PVA скорость перемешивания была уменьшена до 200 об/мин во избежание пенообразования.

Фаза 2

Поли(лактидгликолид) PLGA растворяли в хлористом метилене при комнатной температуре. После растворения PLGA в раствор вводили тазаротен, также при комнатной температуре.

Микросферы получали, используя технологию термовакуумного испарения. Раствор Фазы 1 интенсивно перемешивали при комнатной температуре, медленно добавляя раствор Фазы 2. Затем эмульсию перемешивали более 48 часов для удаления метиленхлорида. Микросферы промывали и сушили сублимацией. Микросферы замораживали при -50°С, затем сушили при минимальном давлении 4 мбар (400 Па) в течение, по меньшей мере, 12 часов.

Высушенные микросферы затем стерилизовали гамма-облучением, доза составляла от 2,5 до 4,0 мрад при 0°С. При упаковке в картон температура поддерживалась около 0°С, использованием холодного консервирования.

Пример 2

Водную суспензию тазаротена готовили, прибавляя тазаротен в изотонический забуференный фосфатом физиологический раствор, рН 7,4 (IPBS) при комнатной температуре. В смесь добавили 20 мкл polysorbate 80®. В заключение при взбалтывании распределяли тазаротен с получением однородной суспензии 20 мг/мл тазаротена в IPBS при комнатной температуре.

Пример 3

Раствор тазаротена в оливковом масле получали простым прибавлением тазаротена к оливковому маслу при комнатной температуре. Смесь встряхивали при комнатной температуре до полного перехода тазаротена в раствор. Конечная концентрация тазаротена составляла 20 мг/мл.

Пример 4

Оценивали основное соотношение тазаротена и тазаротеновой кислоты в результате субконъюнктивального и внутриглазного введения тазаротена. Кроликам-альбиносам вводили 1,25 мг дозу тазаротена внутриглазной инъекцией. Инъекцию выполняли в середину стекловидного тела. После введения определяли концентрацию тазаротена и тазаротеновой кислоты в стекловидном теле, сетчатке и внутриглазной жидкости через 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 часа после инъекции. Согласно Фиг.7 данные четко демонстрируют, что тазаротеновая кислота образовывалась из тазаротена в стекловидном теле, где концентрация асимптотически приближается приблизительно к 10 нг/мл. Данные показывают, что максимальная концентрация тазаротеновой кислоты в стекловидном теле, достигаемая после прямого внутриглазного имплантирования, составляет 10 нг/мл. Тазаротеновая кислота удалялась в выраженном процессе первого порядка из стекловидного тела с периодом полужизни 4,24 часа после введения 1,25 мг тазаротеновой кислоты в середину стекловидного тела.

Тазаротен также вводили в субконъюнктивальную область. Оценивали три лекарственные формы: водную суспензию тазаротена, описанную в Примере 2 (50 мкл раствора, 1 мг тазаротена), раствор тазаротена в оливковом масле, описанный в Примере 3 (50 мкл раствора, 1 мг тазаротена), и суспензию из микросфер поли(лактидгликолид)а, описанную в Примере 1. После введения концентрации тазаротена и тазаротеновой кислоты в стекловидном теле, сетчатке и внутриглазной жидкости определяли через 2, 8, 24, 48, 96, 168 и 336 часов после введения (см. Фиг.1-8). Данные измерений показывают, что субконъюнктивальное введение обеспечивает значительные уровни тазаротена и тазаротеновой кислоты в глазных тканях. Более важно то, что отношение тазаротена к тазаротеновой кислоте было значительно ниже, чем обнаруженное при прямом введении тазаротена в стекловидное тело, как показано на Фиг.8. Это указывает на более высокую конверсию пролекарства в активное лекарство при данном способе введения. Значения концентрации в стекловидном теле суммированы в таблице 1. В таблице 1 средняя концентрация в стекловидном теле относится к усредненной концентрации в стекловидном теле, измеренной от 0 до 168 часов после введения. Средняя концентрация в стекловидном теле для каждого момента времени использовалась для расчета общей средней концентрации в стекловидном теле через 168 часов для данного пути введения и лекарственной формы. Временные зависимости концентрации в стекловидном теле приводятся на Фиг.1-7. В заключение данные четко показывают более эффективную доставку тазаротеновой кислоты с помощью субконъюнктивального введения по сравнению с внутриглазным введением. Важно также отметить то, что концентрации ретиноидов тазаротена и тазаротеновой кислоты оставались на низком эффективном уровне в течение 336 часов (2 недели).

Таблица 1. Концентрации тазаротена и тазаротеновой кислоты в стекловидном теле после внутриглазной и субконъюнктивальной инъекций
Форма введения	Средняя концентрация тазаротена в стекловидном теле	Средняя концентрация тазаротеновой кислоты в стекловидном теле	Отношение тазаротен/тазаротеновая кислота
Внутриглазная инъекция (1,25 мг)	417,0	9,9	42,0
Субконъюнктивальное введение суспензии (1 мг)	42,0	2,5	16,8
Субконъюнктивальное введение микросфер (1 мг)	21,9	1,4	16,1
Субконъюнктивальное введение масляного раствора (1 мг)	96,2	5,43	17,7

Пример 5

Дозу тазаротена (1 мг), содержащуюся в суспензии поли(лактидгликолид)-микросфер (Пример 1), вводили субконъюнктивально пациенту, страдающему от пигментной дегенерации сетчатки. В процессе лечения обнаружено улучшение зрения или замедление прогрессирующей потери зрения.

Пример 6

Дозу тазаротена (1 мг), содержащуюся в суспензии поли(лактидгликолид)-микросфер (Пример 1), вводили субконъюнктивально пациенту, страдающему пролиферативной ретинопатией. В результате лечения предотвращалась или снижалась тракция отслойки сетчатки.

Пример 7

Дозу тазаротена (1 мг), содержащуюся в суспензии поли(лактидгликолид)-микросфер (Пример 1), вводили субконъюнктивально пациенту, страдающему от возрастной дегенерации желтого пятна. В ходе лечения выявлено сохранение зрения или снижение прогрессирующей потери зрения. В процессе лечения достигалось исчезновение симптомов или замедление в прогрессивном развитии симптомов.

Пример 8

Дозу транс-ретинил пальмитата (1 мг), содержащуюся в суспензии поли(лактидгликолид)-микросфер (Пример 1), вводили субконъюнктивально пациенту, страдающему от пигментной дегенерации сетчатки. В процессе лечения обнаружено сохранение зрения или замедление прогрессирующей потери зрения.