способ коррекции эндотелиальной дисфункции джозамицином при l-name-индуцированном дефиците оксида азота
Классы МПК: | A61K31/7048 содержащие кислород в качестве гетероатома, например лейкоглюкозан, гесперидин, эритромицин, нистатин G09B23/28 в медицине A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах 1/00 |
Автор(ы): | Черноморцева Елена Станиславовна (RU), Покровский Михаил Владимирович (RU), Покровская Татьяна Григорьевна (RU), Харченко Александр Владимирович (RU), Артюшкова Елена Борисовна (RU), Гасанов Мелик Тофикович (RU), Наймушина Мария Александровна (RU), Гончарова София Владимировна (RU), Мартынова Ольга Ивановна (RU), Клявс Петр Янович (RU), Чуева Татьяна Владимировна (RU), Поляничко Наталья Владиславовна (RU), Дробышевская Олеся Павловна (RU), Стасюк Людмила Витальевна (RU), Кочубей София Юрьевна (RU), Блащенко Екатерина Константиновна (RU), Волкова Наталья Сергеевна (RU), Караджаев Тимур Бинальевич (RU) |
Патентообладатель(и): | Черноморцева Елена Станиславовна (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2007-11-22 публикация патента:
27.04.2009 |
Изобретение относится к экспериментальной медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. Для этого моделируют дисфункцию ежедневным в течение 7 сут внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира крысам в дозе 25 мг/кг. На фоне этого вводят макролидный препарат джозамицин внутрижелудочно в дозах 10 и 30 мг/кг однократно в сутки. Способ обеспечивает коррекцию при любом антиоксидантном фоне организма. 1 табл.
Формула изобретения
Способ коррекции эндотелиальной дисфункции, отличающийся тем, что в эксперименте моделируют дисфункцию ежедневным в течение 7 сут. внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира крысам в дозе 25 мг/кг и на фоне этого вводят макролидный препарат джозамицин внутрижелудочно в дозах 10 и 30 мг/кг однократно в сутки.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.
Прототипом к заявленному решению является П № 2226101 «Способ ограничения зоны некроза при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда у животных с пониженным антиоксидантным фоном».
Основным недостатком данного способа является то, что азитромицин работает только при низком антиоксидантном фоне организма. Для устранения этого недостатка использовали макролидный антибиотик джозамицин в концентрации 30 мг/кг, который действует при любом антиоксидантном фоне организма,
В коррекции эндотелиальной дисфункции перспективными считаются препараты, обладающие антиоксидантной активностью, так как главным механизмом, лежащим в основе эндотелиальной дисфункции, является снижение продукции и биодоступности оксида азота (NO) при одновременном повышении уровня супероксид аниона вследствие увеличения окислительной активности НАДФ (Марков Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2005. № 4. С.5-9).
Техническим результатом изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий использование макролидного антибиотика джозамицина в малой дозе - 10 мг/кг и в большей дозе - 30 мг/кг.
Технический результат достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции в эксперименте внутрибрюшинным введением лабораторному животному в течение 7 сут блокатора синтеза NO L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится ее коррекция внутрижелудочным введением обладающего антиоксидантным действием макролида джозамицина в дозах 10 и 30 мг/кг однократно в сутки, которая приводит к активизации коррекции эндотелиальной дисфункции.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ
Опыты проводят на белых крысах самцах линии Wistar массой 180-220 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. Джозамицин в одной исследуемой группе вводят ежедневно внутрижелудочно один раз в день в малой дозе - 10 мг/кг, а в другой группе в большей дозе - 30 мг/кг. На 8 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал-натрия 50 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы "Bioshell". Функциональные пробы: эндотелий зависимая вазодилатация (ЭЗВ)-внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелий независимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.
При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.
ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ
Оценку состояния реактивности сосудистой стенки осуществляли после проведения функциональных сосудистых проб, используя расчетный показатель - коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД) по методике, разработанной в нашей лаборатории П № 2301015.
Мы рассчитывали специальный показатель, характеризующий степень эндотелиальной дисфункции, являющийся отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.
Таким образом, для оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ нами использовано это отношение как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. В группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводился джозамицин, это отношение соответствовало значению 1,4±0,3 в дозе 10 мг/кг и 0,9±0,2 в дозе 30 мг/кг (таблица 1).
Таблица 1. Показатели, отражающие коррекцию эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME джозамицином в дозе 10 и 30 мг/кг | |||||
Группы животных | Функциональные пробы | Прирост падения сосудистой реакции по СрАД (мм рт.ст.) | Время сосудистой реакции (сек.) | Площадь сосудистой реакции (усл.ед) | Отношение площадей сосудистой реакции АХ к НП |
Интактные | АХ | 59,9±2,9 | 42,2±2,4 | 1268,0±74,8 | 1,1±0,1 |
НП | 61,0±3,0 | 45,1±3,0 | 1375,3±93,7 | ||
L-NAME 25 мг/кг | АХ | 68,0±4,1 | 20,0±4,5* | 695,3±87,6* | 5,4±0,6* |
НП | 98,0±2,0* | 67,4±4,6* | 3322,7±116,7* | ||
L-NAME +джозамицин 10 мг/кг | АХ | 89,5±6,3** | 47,8±3,7** | 2143,2±227,3** | 1,4±0,3** |
НП | 83,0±8,0* | 67,0±3,9* | 2862,9±384,3* | ||
L-NAME +джозамицин 30 мг/кг | АХ | 96,3±7,4* | 69,5±7,5** | 3473,5±584,8** | 0,9±0,2** |
НП | 58,0±3,0** | 85,1±7,1* | 2461,5±237,4* | ||
Примечание: * - р<0,05 - в сравнении с интактными, ** - р<0,05 - в сравнении с L-NAME |
Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать активизацию коррекции эндотелиальной дисфункции джозамицином в малой и большой дозах.
Класс A61K31/7048 содержащие кислород в качестве гетероатома, например лейкоглюкозан, гесперидин, эритромицин, нистатин
Класс A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах 1/00