моногидроксикарбамазепин для применения в получении лекарственного средства для лечения аффективного и связанного с вниманием расстройства и невропатической боли

Формула изобретения

1. Применение соединения формулы I



при получении фармацевтической композиции для лечения аффективных и связанных с вниманием расстройств.

2. Способ лечения аффективных и связанных с вниманием расстройств у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение упомянутому субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I по п.1.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим применениям производного карбамазепина.

Более конкретно настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим применениям моногидроксикарбамазепина формулы I

Моногидроксикарбамазепин (10-гидрокси-10,11-дигидрокарбамазепин), основной метаболит антиэпилептического окскарбазепина (трилептала®), хорошо известен из литературы [см., например, Schuetz и др., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)] и может быть получен синтетически, исходя из окскарбазепина, в соответствии с общеизвестными способами. Моногидроксикарбамазепин был впервые раскрыт в патенте GB 1310120. Отмечено, что соединение пригодно для лечения психосоматических расстройств, эпилепсии, тригеминальной невралгии и церебральной спастичности.

В соответствии с настоящим изобретением неожиданно было обнаружено, что соединение формулы I полезно при лечении аффективных и связанных с вниманием расстройств, включая, например, депрессию и биполярные расстройства настроения, а также невропатической боли и родственных нарушений.

Активность соединения формулы I в лечении аффективных и связанных с памятью расстройств и невропатической боли подтверждается, например, его способностью ингибировать обмен -аминомасляной кислоты (GABA). Это происходит в результате ингибирования по типу обратной связи, вызванного активирующим воздействием этих соединений на перенос GABA. Роль GABA в биполярных и других расстройствах настроения не вызывает сомнений и служит предметом нескольких обзоров (например, Emrich и др. Effect of sodium valproate on mania. The GABA-hypothesis of affective disorders. Arch. Psychiatr. Nervenkr. 1980; 229:1-16; Petty. GABA and mood disorders: a brief review and hypothesis. J. Affect. Disord. 1995; 34:275-281). Известно, что препараты, эффективные при (биполярных) расстройствах настроения и также при возбуждении и депрессии, например литий, валпроат и диазепам, тормозят скорость обмена GABA. Это происходит в результате ингибирования по типу обратной связи, вызванному активирующим воздействием этих соединений на перенос GABA.

Роль GABA в хронической боли также не вызывает сомнений и является предметом нескольких обзоров (например, Stamford. Descending control of pain. Br. J. Anaesth. 1995; 75:217221). Известно, что препараты, эффективные при хронической боли, такие как валпроат, ингибируют скорость обмена GABA. Это является результатом торможения по типу обратной связи, вызванного активирующим воздействием этих соединений на GABA.

Активность соединения формулы I в отношении обмена GABA подтверждается следующим экспериментом.

Определение обмена GABA основано на наблюдаемом линейном увеличении уровня GABA после максимального ингибирования трансаминазы -аминомасляной кислоты (GABA-T). При этом подходе значения, полученные для скорости синтеза GABA, являются независимыми от примененных ингибиторов и в пределах каталитической способности ферментов включаются в шунт GABA.

При этих условиях соединение формулы I дозозависимым образом ингибирует обмен GABA при дозах 30 до примерно 300 мг/кг перорально.

Активность соединения формулы I в лечении аффективных и связанных с вниманием расстройств также подтверждается, например, в тестах, применимых для детектирования препаратов, имеющих потенциальное дезингибиторное поведенческое и/или социотропное воздействия, которые, как считается, имеют отношение к возвращению в нормальное состояние от социального аутизма, основного признака депрессии и родственных психиатрических состояний. Например, воздействия препарата на социальный аутизм вторгшихся на чужую территорию мышей может быть оценен с применением основного способа, как описано в Triangle, 1982, 21:95-105 и J. Clin. Psychiatry, 1994, 55:9 (доп.В) 4-7.

В диапазоне доз от 1 до примерно 100 мг/кг перорально соединение формулы I при таких экспериментальных условиях усиливает социальное исследование обработанных мышей.

С точки зрения его стимулирующего воздействия, подобного анксиолитическому/антидепрессантному, на перенос GABA и социотропную активность, соединение формулы I является полезным в терапии аффективных расстройств, включая депрессию и биполярные расстройства, например маниакально-депрессивные психозы, экстремальные психотические состояния, например мания, шизофрения и чрезмерные колебания настроения, где желательна поведенческая стабилизация. Кроме того, соединение показано при нарушениях гиперактивности, связанных с дефицитом внимания (ADHD), и других нарушениях, связанных с вниманием, например аутизм, (и) состояния возбуждения, генерализованное возбуждение и агорафобия, а также те поведенческие состояния, которые отличаются социальным аутизмом, например негативные симптомы.

Непосредственная активность соединения формулы I при лечении невропатической боли подтверждается, например, на следующей модели невропатической боли морской свинки.

Морским свинкам Dunkin Hartley давали наркоз с энфлураном (при соотношении N₂О:O₂ для морских свинок) и выделяли левый седалищный нерв и частично перевязывали нитью. Эта методика вызывает механическую гипералгезию, которая развивается в течение 2-3 дней и сохраняется по меньшей мере 4 недели. Пороговые величины при отдергивании лапы в ответ на давление в качестве раздражителя измеряли, используя анальгезиметр. Механические пороговые величины мерили как по ипсилатеральной (перевязанной), так и по контралатеральной (неперевязанной) лапе перед и затем до 6 ч после введения препарата или наполнителя. Рассчитывали обратимость гипералгезии в каждой временной точке. Использовали группу из 6 животных. Статистический анализ проводили по считыванию пороговых величин при отдергивании лапы, используя дисперсионный анализ ANOVA, затем с помощью критерия Тьюки действительно значимых различий (HSD).

На этой модели соединение формулы I существенно и дозозависимым образом обращает невропатическую механическую гипералгезию при дозах от 10 до примерно 100 мг/кг перорально и от 3 до примерно 100 мг/кг подкожно.

Активность соединения формулы I в терапии невропатической боли и родственных нарушений может быть подтверждена в клинических испытаниях, оценивающих эффективность соединения в лечении хронической боли у пациентов с диабетической невропатией.

В таких исследованиях найдено, что соединение формулы I снижает статистически значимым образом оценки остроты боли относительно плацебо в течение периодов поддержания и последующего врачебного наблюдения.

Следовательно, соединение формулы I является полезным в лечении невропатической боли и ассоциированной гипералгезии, включая тригеминальную и герпетическую невралгию, диабетическую невропатическую боль, мигрень, каузалгический и деафферентационный синдромы, такие как авульсия плечевого сплетения, и при спастических и родственных нарушениях.

Для вышеупомянутых показаний соответствующая доза будет, безусловно, меняться в зависимости, например, от используемого препарата, пациента, способа введения и природы и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Однако в большинстве случаев указано, что удовлетворительные результаты у животных должны быть получены при ежедневной дозе от примерно 0,05 до примерно 150, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг массы тела животного. У более крупных млекопитающих, например у людей, указанная ежедневная доза находится в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 5000, предпочтительно от примерно 1 до примерно 500 мг агента по изобретению, обычно введенная, например, в разделенных дозах до четырех раз в день или в форме замедленного высвобождения, например один раз в день.

Агент по изобретению может быть введен любым общепринятым путем, в особенности энтерально, предпочтительно перорально, например, в форме таблеток или капсул, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов или суспензий.

Агенты по изобретению могут быть введены in vivo или по отдельности, или в комбинации с другими фармацевтическими агентами, например агентами, эффективными в лечении заболеваний и состояний, в которых активация человеческого ваниллоидного рецептора-1 (VR-1) играет роль или является вовлеченной, включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), такие как специфические ингибиторы СОХ-2 (например, целекоксиб, СОХ 189 и рофекоксиб), или обычно нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDs) (например, ацетилсалициловая кислота, производные пропионовой кислоты), трициклические антидепрессанты (например, анафранил®, асендин®, аветил®, элавил®, эндеп®, норфранил®, норпрамин®, памелор®, синекван®, сурмонтил®, трипрамин®, тофранил®, вивактил®, тофранил-РМ®), антиконвульсанты (например, габапентин), агонисты GАВАв (например, L-баклофен), опиоды, антагонисты рецептора ваниллоида и агонисты рецептора каннабиноида (СВ), например, агонисты рецептора CB₁.

Фармацевтические композиции для раздельного введения компонентов комбинации и для введения в заданной комбинации, т.е. одной галеновой композиции, включающей по меньшей мере два компонента комбинации по изобретению, могут быть получены известным по сути способом и таким образом пригодны для энтерального, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим, включая человека, содержащие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного фармакологически активного компонента комбинации в отдельности или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, особенно подходящими для энтерального или парентерального применения.

Кроме того, изобретение обеспечивает применение соединения формулы I при получении фармацевтической композиции для лечения аффективных и связанных с вниманием расстройств, невропатической боли и родственных невропатической боли нарушений.

Более того, изобретение обеспечивает способ лечения аффективных и связанных с вниманием расстройств, невропатической боли и родственных невропатической боли нарушений у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение упомянутому субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.