применение производных 4-пиридилметилфталазина в производстве лекарственного средства для лечения миелодиспластических синдромов

Формула изобретения

1. Способ лечения миелодиспластического синдрома (МДС), включающий введение нуждающемуся в этом теплокровному млекопитающему терапевтически эффективного количества производного 4-пиридилметилфталазина РТК787, обладающего структурной формулой I



где r, n и m означают 0,

R₁ и R₂ вместе образуют мостик подформулы I*,



где связывание осуществляется через два концевых атома углерода,

А, В, D и Е означают СН,

G означает метилен,

Х означает имино,

Y означает 4-хлорфенил и связи, обозначенные волнистой линией, являются двойными связями,

или его фармацевтически приемлемой соли, имеющей по меньшей мере одну солеобразующую группу.

2. Способ по п.1, где МДС устойчив к обычной терапии.

3. Способ по п.1, где теплокровным млекопитающим является человек.

4. Способ по п.1, где общую ежедневную дозу РТК787 вводят двумя раздельными частями, включающими одни и те же или разные количества РТК787.

5. Комбинация для лечения МДС, включающая РТК787 и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из витамина А, витамина B ₆, витамина D₃, триоксида мышьяка, эритропоэтина, лекарственного средства, снижающего нагрузку железом, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), в которой активные ингредиенты в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного применения.

6. Фармацевтическая композиция для лечения МДС, включающая терапевтически эффективное количество комбинации по п.5 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

7. Фармацевтическая композиция для лечения МДС, включающая терапевтически эффективное количество РТК787 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

8. Коммерческая упаковка, включающая РТК787 и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из витамина А, витамина В ₆, витамина D₃, триоксида мышьяка, эритропоэтина, лекарственного средства, снижающего нагрузку железом, G-CSF и GM-CSF, наряду с инструкциями для их одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении миелодиспластических синдромов.

9. Применение РТК787 для изготовления лекарственного средства для лечения МДС.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного млекопитающего, особенно человека, имеющего миелодиспластические синдромы, особенно миелодиспластические синдромы, которые устойчивы к обычной химиотерапии, включающей введение упомянутому млекопитающему терапевтически эффективного количества производного 4-пиридилметилфталазина, особенно соединения формулы I, как определено в контексте, одного или в комбинации с дополнительными терапевтическими агентами, например, теми, которые определены в контексте, к получению лекарственного средства для лечения миелодиспластических синдромов; к комбинации, включающей производное 4-пиридилметилфталазина, дополнительный терапевтический агент, как определено в контексте, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения; и к фармацевтической композиции и к коммерческой упаковке, включающей упомянутую комбинацию.

Многие пациенты на ранних стадиях миелодиспластического синдрома (MDS) совсем не испытывают никаких симптомов. Рутинный анализ крови обнаружит пониженное количество эритроцитов (анемия), иногда наряду с пониженным количеством лейкоцитов (нейтропения) и/или пониженным количеством тромбоцитов (тромбоцитопения). Иногда количества лейкоцитов и тромбоцитов могут быть низкими, в то время как гематокрит остается нормальным. Количества не являются достаточно низкими, чтобы вызвать симптомы. Другие пациенты испытывают определенные симптомы. Эти симптомы зависят от того, какой тип клеток крови затронут, а также от уровня, до которого падает количество клеток.

Для диагноза MDS сначала делают полный анализ крови. Если он подтверждает, что у пациента низкий гематокрит, возможно, наряду с низким количеством лейкоцитов и/или тромбоцитов, проводят исследование костного мозга. Костный мозг исследуют, чтобы определить процент бластных клеток и аномально зрелых клеток (диспластические клетки). Образец окрашивают, чтобы определить содержание железа. Проводят также хромосомный анализ, чтобы обнаружить какие-либо аномалии (такие, как отсутствующие или дополнительные хромосомы). Периодические исследования костного мозга помогают определить, трансформировался ли миелодиспластический синдром в острый миелобластный лейкоз (AML).

Для пациентов с высоким риском прогрессирования в AML иногда применяют внутривенную химиотерапию. Относительно сильные дозы химиотерапии даются, чтобы «индуцировать» контролирование заболевания. К сожалению, возможность контроля MDS индукционной химиотерапией с существующими химиотерапевтическими препаратами составляет только примерно 30%. Даже в успешных случаях болезнь часто возвращается в пределах двенадцати месяцев. Кроме того, клиническая неоднородность и неадекватное понимание патологии заболевания ограничивают прогресс в создании терапевтических средств для лечения MDS. Следовательно, существует убедительная потребность в дополнительных химиотерапевтических агентах для лечения MDS, особенно химиотерапевтических агентах, имеющих более высокую скорость контролирования MDS и/или продления периода до возвращения заболевания.

Неожиданно было найдено, что производные 4-пиридилметилфталазина применимы для лечения MDS.

Производные 4-пиридилметилфталазина, которые пригодны по настоящему изобретению, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их, описаны в WO 00/59509, ЕР 02/04892, WO 01/10859 и особенно в патенте US 6258812, которые включены в описание в качестве ссылки.

Производные 4-пиридилметилфталазина и, в частности, производные 4-пиридилметилфталазина формулы I,

где радикалы и символы имеют значения, определенные ниже, N-оксиды этих производных 4-пиридилметилфталазина, а также их соли являются ингибиторами тирозинкиназы, которые были созданы, чтобы ингибировать передачу сигнала васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) путем непосредственного связывания рецепторов VEGF с АТФ-связывающими сайтами. Такие производные 4-пиридилметилфталазина уменьшают микроциркуляторную часть сосудистого русла и подавляют рост первичных опухолей и метастазов на моделях животных и являются полезными для терапии заболеваний, ассоциированных с дестабилизированным ангиогенезом, особенно заболеваний злокачественными опухолями (солидными опухолями), такими как рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак легкого, в особенности мелкоклеточный рак легкого, и рак предстательной железы.

Например, РТК787 (известное также как ZK222584), соединение формулы I,

где

r, n и m означают каждый 0,

R₁ и R ₂ образуют вместе мостик подформулы I^* (смотри ниже),

А, В, D и Е означают каждый СН,

G означает метилен,

Х означает имино,

Y означает 4-хлорфенил, и

связи, изображенные волнистой линией, являются двойными связями, является наиболее специфичным для рецептора KDR, но может также ингибировать Fit-1 и Fit-4 и обладает активностью в отношении других рецепторов тирозинкиназы, включая c-Kit.

Следовательно, изобретение относится к способу лечения MDS, особенно MDS, который устойчив к обычной химиотерапии, включающему введение терапевтически эффективного количества производного 4-пиридилметилфталазина нуждающемуся в этом теплокровному млекопитающему, предпочтительно терапевтически эффективного количества производного 4-пиридилметилфталазина формулы I, где

r означает 0-2,

n означает 0-2,

m означает 0-4,

R₁ и R₂ (i) означают (низш.)алкил или

(ii) вместе образуют мостик в подформуле I^* ,

связывание осуществляется через два концевых атома углерода или (iii) вместе образуют мостик в подформуле I**,

где

один или два кольцевых членов T₁, Т₂, Т₃ или Т ₄ означают азот, а другие в каждом случае означают СН, и связывание осуществляется через T₁ и Т₄ ;

А, В, D и Е означают независимо друг от друга N или СН с условием, что не более чем 2 из этих радикалов означают N;

G означает (низш)алкилен, (низш.)алкилен, замещенный ацилокси- или гидроксигруппой, -СН₂-О-, -СН₂ -S-, CH₂-NH-, окса (-O-), тиа (-S-) или имино

(-NH-);

Q означает (низш.)алкил;

R означает водород или (низш.)алкил;

Х означает имино, окса или тиа;

Y означает незамещенный или замещенный арил, пиридил или незамещенный или замещенный циклоалкил; и

Z означает амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, галоид, алкил, замещенный алкил, гидроксигруппу, этерифицированную или естерифицированную гидроксигруппу, нитро, циано, карбокси, сложноэфирную карбоксигруппу, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино, гуанидино, меркапто, сульфо, фенилтио, фенил(низш.)алкилтио, алкилфенилтио, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкилсульфинил или алкилфенилсульфинил, причем заместители Z одинаковые или отличаются друг от друга, если присутствует более чем 1 радикал Z; и

где связи, если присутствуют, обозначенные волнистой линией, являются или одинарными, или двойными связями; или

N-оксид определенного соединения, или

соль такого соединения, имеющего по меньшей мере одну солеобразующую группу.

Радикалы и символы, которые использованы при определении соединения формулы I, имеют значения, как раскрыто в заявке WO 98/35958, которая опубликована в данном описании в качестве ссылки.

Предпочтительным соединением формулы I является РТК787. Более предпочтительно РТК787 применяется в форме его сукцинатной соли.

Соединениями, которые также являются предпочтительными для лечения MDS по настоящему изобретению, являются соединения, которые в общем или специфически раскрыты, упомянуты или в общем и специфически заявлены в формулах изобретений ЕР 1259487, WO 01/55114, ЕР 1129075, WO 00/27820, ЕР 1107964, WO 00/09495, ЕР 1165085, WO 00/59509, WO 02/090343, WO 01/85715, WO 01/85691, WO 02/092603, WO 03/040101 и WO 03/040102, полное описание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Будет понятно, что при обсуждении способов, ссылок на активные ингредиенты подразумевается также включение фармацевтически приемлемых солей. Если данные активные ингредиенты имеют, например, по меньшей мере один основный центр, то они могут образовать кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли могут быть также образованы при необходимости, если имеется дополнительный основный центр. Активные ингредиенты, имеющие кислотную группу (например, СООН), могут также образовать соли с основаниями. Активный ингредиент или его фармацевтически приемлемая соль могут также применяться в форме гидрата или включать другие растворители, использованные для кристаллизации.

Термин «лечение», как он использован в контексте, включает лечение пациентов, имеющих MDS или находящихся на предварительной стадии упомянутого заболевания, лечение, которое оказывает влияние на задержку прогрессирования заболевания у упомянутых пациентов.

При лечении MDS производное 4-пиридилметилфталазина может быть введено одно или в комбинации с другими видами терапии, например переливанием крови, пересадкой костного мозга или введением других терапевтических агентов, например витаминов, таких как витамин D₃ или витамин А (ретиноевая кислота), триоксид мышьяка и/или тех агентов, которые упомянуты ниже.

Пациентам, не продуцирующим достаточное количество эритроцитов, поддерживающая терапия может быть дана в форме переливаний крови. Если пациенты весьма анемичны (гематокрит последовательно менее чем 25%), они будут получать периодические переливания крови, обычно две единицы каждые две до шести недель. В качестве альтернативы эритропоэтин может быть инъецирован подкожно 3-7 раз в неделю.

Если окрашивание костного мозга показывает отложение железа в эритроцитах, указывающее на сидеробластную анемию, тогда пациент должен принимать пиридоксин (витамин B₆), например 100 мг дважды в день.

Слишком большое количество железа, которое отлагается в сердце и печени, укорачивает предполагаемую продолжительность жизни. В случае перегрузки железом, вызванной переливаниями эритроцитов, может быть применено лекарственное средство, снижающее нагрузку железом, например десфераль .

Для пациентов с низким содержанием лейкоцитов, у которых была по меньшей мере одна инфекция, стоит попробовать лекарственную терапию фактором роста, т.е. гранулоцитарно-колониестимулирующим фактором (G-CSF, например, в форме, в которой он распространяется в продаже, под торговой маркой нейпоген) и/или гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF, например, в форме, в которой он распространяется в продаже, под торговой маркой лейкомакс), которая проводится упомянутым пациентам подкожно 1-7 раз в неделю.

Следовательно, настоящее изобретение относится также к комбинации, включающей производное 4-пиридилметилфталазина, предпочтительно соединение формулы I, как определено выше, и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из витамина А, витамина В₆, витамина D₃ , триоксида мышьяка, эритропоэтина, лекарственного средства, снижающего нагрузку железом, например деспераль , G-CSF и GM-CSF, в которой активные ингредиенты в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательно применения в способе лечения MDS. В одном варианте воплощения по изобретению в такой комбинации низкая доза 4-пиридилметилфталазина применяется наряду по меньшей мере с одним витамином и/или факторами роста, такими как эритропоэтин или GM-CSF.

Комбинация, включающая производное 4-пиридилметилфталазина и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из витамина А, витамина В₆, витамина D₃, триоксида мышьяка, эритропоэтина, лекарственного средства, снижающего нагрузку железом, G-CSF и GM-CSF, в которой активные ингредиенты в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, будет упоминаться далее как комбинация по изобретению.

Комбинация по изобретению может быть комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.

Термин «комбинированный препарат», как он используется в контексте, определяет, в частности, «набор частей» в том смысле, что активные ингредиенты, как определено выше, могут дозироваться независимо или путем применения различных заданных комбинаций с различающимися количествами ингредиентов, т.е. одновременно или в разные периоды времени. Затем части набора могут, например, вводиться одновременно или в хронологически сдвинутом порядке, то есть в различные периоды времени и с равными или разными интервалами времени для каждой части набора частей. Весьма предпочтительно интервалы времени выбирают так, что воздействие на подвергающееся лечению заболевание при комбинированном применении частей сильнее, чем воздействие, которое могло бы быть получено при применении только одного из активных ингредиентов. Отношение общих количеств активного ингредиента 1 и активного ингредиента 2, которые должны быть введены в комбинированном препарате, может варьироваться, например, для того чтобы удовлетворить запросы субпопуляции пациентов, которые должны получать лечение, или запросы одного пациента, различные запросы которого могут объясняться возрастом, полом, массой тела пациента и т.д. Предпочтительно есть по меньшей мере один благоприятный эффект, например общее усиление воздействия первого и второго активного ингредиента, в частности синергизм, например, более чем аддитивное воздействие, дополнительные преимущественные воздействия, меньшие побочные эффекты, комбинированное терапевтическое воздействие в неэффективной дозе одного или обоих из двух активных ингредиентов и особенно сильный синергизм первого и второго активного ингредиента.

Дополнительно настоящее изобретение обеспечивает способ лечения MDS, включающий введение комбинации по изобретению в количестве, которое совместно терапевтически эффективно против MDS у нуждающегося в этом теплокровного млекопитающего.

Специалист в данной области вполне способен выбрать необходимые тест-модели, чтобы доказать упомянутые выше и далее благоприятные воздействия на MDS производного 4-пиридилметилфталазина комбинации по изобретению. Фармакологическая активность производного 4-пиридилметилфталазина или комбинации по изобретению может быть, например, продемонстрирована в соответствующем клиническом исследовании. Соответствующими клиническими исследованиями являются, например, проводимые с открытой меткой нерандомизированные исследования на больных с прогрессирующим MDS. Такие исследования доказывают, в частности, синергизм, наблюдаемый в случае комбинации по изобретению. Благоприятные воздействия на MDS могут быть определены непосредственно по результатам таких исследований или путем изменений в структуре исследования, которые как таковые известны специалистам в данной области. Например, при изучении комбинации один компонент комбинации может вводиться в заданной дозе, а доза второго компонента комбинации наращивается до достижения максимально переносимой дозы (МПД). Альтернативно может проводиться под контролем плацебо двойное слепое исследование, чтобы доказать преимущества комбинации по изобретению, упомянутые в контексте.

Одна цель по данному изобретению состоит в обеспечении фармацевтической композиции, включающей количество, которое совместно терапевтически эффективно против MDS, включая комбинацию по изобретению. В данной композиции компоненты комбинации могут вводиться вместе, один за другим или раздельно в комбинированной стандартной лекарственной форме или в двух отдельных стандартных лекарственных формах. Стандартная лекарственная форма может быть также заданной комбинацией.

Фармацевтические композиции для раздельного введения компонентов комбинации и для введения заданной комбинации, т.е. одной галеновой композиции, включающей по меньшей мере два компонента комбинации по изобретению, могут быть получены по существу известным способом и являются пригодными для энтерального, такого как пероральное и ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным млекопитающим), в том числе человеку, включающие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного фармакологически активного компонента комбинации, отдельно или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, особенно пригодными для энтерального или парентерального применения.

Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от примерно 10% до примерно 100%, предпочтительно от примерно 20% до примерно 60% активных ингредиентов. Фармацевтические препараты для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения являются, например, препаратами в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки с нанесенным сахарным покрытием, таблетки, капсулы и суппозитории и, кроме того, ампулы. Если не указано иначе, они производятся известным по сути способом, например посредством обычных методик смешивания, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Будет признано, что стандартное содержание компонента комбинации в индивидуальной дозе каждой лекарственной формы необязательно само по себе составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто путем введения множества стандартных доз.

В частности, терапевтически эффективное количество каждого из комбинированных компонентов комбинации по изобретению может вводиться одновременно или последовательно и в любом порядке, и компоненты могут вводиться раздельно или как заданная комбинация. Например, способ лечения MDS по настоящему изобретению может включать (i) введение компонента (а) комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (ii) введение компонента (б) комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке в терапевтически совместно эффективных количествах, предпочтительно в синергично эффективных количествах, например в ежедневных дозах, соответствующих количествам, описанным в контексте. Индивидуальные комбинированные компоненты комбинации по изобретению могут вводиться раздельно в разное время в ходе курса терапии или конкурентно в форме разделенной или одной комбинации. Кроме того, термин «введение» охватывает также применение депо-формы компонента комбинации, которая in vivo превращается в компонент комбинации как таковой. Поэтому настоящее изобретение следует понимать как охватывающее все такие схемы одновременного или альтернативного лечения, и термин «введение» должен интерпретироваться соответственно.

Эффективная доза производного 4-пиридилметилфталазина и комбинированных компонентов, использованных в комбинации по изобретению, может изменяться в зависимости от используемого конкретного соединения или фармацевтической композиции, способа введения, типа подвергающегося лечению MDS, тяжести подвергающегося лечению MDS и сопутствующей лекарственной терапии. Таким образом, дозовый режим комбинации по изобретению выбирают в соответствии с разнообразными факторами, включая путь введения и функцию почек и печени пациента. Врач, клиницист или ветеринар обычной квалификации может легко определить и назначить эффективное количество производного 4-пиридилметилфталазина или одного из активных ингредиентов комбинации по изобретению, требуемое для предупреждения, противостояния или прекращения прогрессирования состояния. Оптимальной точности в достижении концентрации активных ингредиентов в том интервале, который обеспечивает эффективность без проявления токсичности, требует режим, основанный на кинетике доступности активных ингредиентов в целевых участках.

Если теплокровным млекопитающим является взрослый человек, доза соединения формулы I, особенно РТК787, предпочтительно находится в диапазоне примерно 200-2000, более предпочтительно примерно 500-1800 и наиболее предпочтительно 800-1500 мг/день. Предпочтительно общая ежедневная доза соединения формулы I применяется у теплокровного млекопитающего путем введения двух отдельных частей, включающих одно и то же или различное количество соединения формулы I, например, общая доза 1500 мг/день может быть введена, давая теплокровному млекопитающему части по 750 мг дважды в день.

Когда комбинированные компоненты, используемые в комбинации по изобретению, применяются в форме, в которой они имеются в продаже в качестве единичных препаратов, их дозирование и тип введения осуществляются в соответствии с информацией, предусмотренной на упаковочном вкладыше соответствующего продаваемого препарата, для того чтобы получить благоприятный эффект, описанный в контексте, если в нем не упомянуто иначе.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает коммерческую упаковку, включающую активные ингредиенты комбинации по изобретению наряду с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения в терапии MDS.

Настоящее изобретение обеспечивает также применение производного 4-пиридилметилфталазина и применение комбинации по изобретению при получении лекарственного средства для лечения MDS.

Пример

Двенадцать пациентов с нелеченным прогрессирующим MDS получали перорально 500 или 750 мг РТК787 дважды в день. Два пациента с MDS демонстрировали устойчивое заболевание с превосходным состоянием работоспособности в течение существенного периода времени, а именно один пациент с начальными 18% бластными клетками костного мозга оставался с показателем ниже 30% в течение 8 месяцев, а второй пациент с начальными 11,5% бластных клеток оставался с показателем 16% в течение 4 месяцев.

Пример демонстрирует, что РТК787 замедляет прогрессирование заболевания по крайней мере у некоторых пациентов с MDS.