замещенные ферроценилдифосфины в качестве лигандов для гомогенных катализаторов гидрирования

Формула изобретения

1. Соединение формулы I в виде практически чистых энантиомеров,

,

где R₁ представляет собой фенил,

R₂ представляет собой диметиламиногруппу,

R представляет собой радикал формулы

,

где R₃ представляет собой метил,

R₄ представляет собой Н, или метоксил.

2. Комплекс металлов, выбранных из группы родия, иридия или рутения, с соединениями формулы I по п.1 в качестве лигандов.

3. Металлокомплекс по п.2, который соответствует формулам IV и V,

, ,

где A₁ представляет собой соединение формулы I по п.1,

радикалы L представляют собой одинаковые или различные монодентатные, анионные или неионные лиганды, или радикалы L представляют собой одинаковые или различные бидентатные, анионные или неионные лиганды;

n составляет 2, 3 или 4, если L представляет собой монодентатный лиганд, или n составляет 1 или 2, если L представляет собой бидентатный лиганд; z составляет 1, 2 или 3;

Me представляет собой металл, выбранный из группы, включающей родий и иридий; причем металл находится в окислительном состоянии 0, 1, 2, 3 или 4;

Е^- представляет собой анион оксо-кислоты или комплексной кислоты;

анионные лиганды уравновешивают заряд окислительного состояния металла 0, 1, 2, 3 или 4.

4. Металлокомплекс по п.3, который представляет собой рутениевый комплекс формулы VIII,

,

где Z представляет собой Cl, Br или I; A ₁ представляет собой соединение формулы I по п.1; радикалы L представляют собой одинаковые или различные лиганды; Е ^- представляет собой анион оксо-кислоты, минеральной кислоты или комплексной кислоты; S представляет собой растворитель, способный к координации в качестве лиганда; а составляет от 1 до 3, b составляет от 0 до 4, с составляет от 0 до 6, d составляет от 1 до 3, е составляет от 0 до 4, f составляет от 1 до 3, g составляет от 1 до 4, h составляет от 0 до 6, и к составляет от 1 до 4, так, чтобы суммарный заряд комплекса был равен нулю.

5. Способ получения хиральных органических соединений путем асимметрического гидрирования прохиральных органических соединений, содержащих по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь, с использованием водорода в присутствии гомогенного катализатора, где гидрирование протекает в присутствии каталитических количеств по крайней мере одного комплекса металлов по п.2.

6. Использование комплексов металлов по п.2 в качестве гомогенных катализаторов для асимметрического гидрирования прохиральных, ненасыщенных по этиленовой связи органических соединений с использованием водорода.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к 2,2'-бис(альфа-вторичный аминоалкил)-1,1'дифосфиноферроценам, содержащим 3,5- или 3,4,5-замещенные фенильные радикалы в фосфиновых группах, в качестве лигандов для гомогенных катализаторов гидрирования; металлокомплексам таких лигандов с металлами переходной группы 8 Периодической таблицы элементов; и способу гидрирования прохиральных, ненасыщенных по этиленовой группе органических соединений.

В патенте ЕР-А-0967015 в общих чертах описаны 1,1'-дифосфиноферроцены, которые замещены в положения 2,2' сильно различающимися хиральными альфа-замещенными алкильными радикалами. Отдельно упомянуты некоторые 1,1' дифенилфосфиноферроцены, которые замещены в положения 2,2' альфа-вторичным аминофенилметилом, например, альфа-диметиламинофенилметилом. Эти дифосфиноферроцены являются хорошими лигандами для эффективных гомогенных энантиоселективных металлсодержащих катализаторов для гидрирования двойных связей углерод-углерод или углерод-гетероатом. В патенте отсутствует упоминание о возможном воздействии замещения фенильных радикалов в двух фосфиновых группах.

Но сейчас неожиданно было обнаружено, что определенное замещение в положения 3, 5, и, возможно, 4 в фенильных радикалах в двух фосфиновых группах приводит к лигандам, комплексы которых с металлами проявляют относительно более высокую активность, и, следовательно, производительность по продуктам гидрирования, а также проявляют очень высокую энантиоселективность в гидрировании прохиральных, незамещенных по этиленовой связи соединений, так что гидрирование можно даже проводить при атмосферном давлении. Способ гидрирования с использованием таких металлокомплексов, следовательно, дает значительные преимущества в технологии и экономичности такого процесса.

Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I в виде по существу чистых энантиомеров

,

где R₁ представляет собой С ₁-С₄алкил, С₆-С₁₀арил или С₇-С₁₁аралкил,

R ₂ представляет собой нециклическую или циклическую вторичную аминогруппу,

R представляет собой радикал формулы

,

где R₃ представляет собой С ₁-С₄алкил или С₁-С₄алкоксил, и

R₄ представляет собой Н, С₁ -С₄алкил или С₁-С₄алкоксил.

Алкильные радикалы R₁ состава С₁ -С₄ могут быть линейными или разветвленными, и могут представлять собой метил, этил, н- или изо-пропил и н-, изо- или трет-бутил. Алкил предпочтительно является линейным. Предпочтительными алкильными радикалами R₁ являются метил и этил.

Алкильные радикалы R₁ состава С₆ -С₁₀ могут представлять собой, например, фенил или нафтил. Предпочтительным радикалом R₁ является фенил.

Предпочтительным аралкильным радикалом R₁ является бензил.

В предпочтительном варианте данного изобретения R₁ в соединении формулы I представляет собой фенил.

Вторичная аминогруппа предпочтительно содержит в целом от 2 до 16 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода, и особенно предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода.

Нециклическая или циклическая вторичная аминогруппа R₂ может соответствовать формуле R₅R₆N-, где R₅ и R₆ представляют собой, независимо друг от друга, C₁-С ₆алкил, предпочтительно С₁-С₄алкил, С₃-С₈циклоалкил, предпочтительно С ₅-С₆циклоалкил, С₆-С₁₀ арил, предпочтительно фенил, или С₇-С₁₁ аралкил, предпочтительно бензил, где циклоалкильные группы и арильные группы являются незамещенными или замещенными С ₁-С₄алкильными или C₁-С₄ алкоксильными радикалами, или R₅ и R₆ совместно образуют тетраметилен, пентаметилен, или 3-оксапентилен. Примерами алкильных радикалов, которые предпочтительно являются линейными, служат метил, этил, пропил и бутил. Примерами циклоалкильных радикалов являются циклопентил, циклогексил и циклооктил.

В предпочтительном варианте, R₅ и R ₆ по отдельности представляют собой метил, этил, фенил, бензил, циклогексил, или R₅ и R₆ совместно образуют тетраметилен, пентаметилен или 3-оксапентилен. Особенно предпочтительно, чтобы R₅ и R₆ каждый представляли собой метил.

Алкильные или алкоксильные радикалы R₃ могут быть линейными или разветвленными и могут представлять собой метил, этил, н- или изо-пропил, и н-, изо- или трет-бутил, или метоксил, этоксил, н- или изо-пропоксил, а также н-, изо- или трет-бутоксил. Предпочтительными алкильными радикалами являются метил и трет-бутил. Предпочтительными алкоксильными радикалами являются метоксил и трет-бутоксил.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения оба радикала R₃ представляют собой метил, трет-бутил или метоксил.

Алкильные или алкоксильные радикалы R₄ могут быть линейными или разветвленными. Конкретные примеры соответствуют тем, которые были приведены для R₃.

В предпочтительном варианте данного изобретения R ₄ представляет собой Н или метоксил.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются такие, в которых R₁ представляет собой фенил, R₂ представляет собой ди-С₁-С₄алкиламиновый радикал, особенно диметиламиновый, R₃ представляет собой метил, трет-бутил или метоксил, а R₄ представляет собой Н, метил или метоксил.

Соединения формулы I можно получить по известным методикам, как описано, например, в ЕР-А 0965574, или как описано J.J.Almena Perea в Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999), страницы 375-384. Соединения можно получить, например, при реакции соединений формулы II

,

где R₁ и R₂ принимают такие значения, которые приведены для соединений формулы I, а Х представляет собой Н, Cl, Br или I, предпочтительно Н или Br, с металлоорганическим соединением, таким как алкиллитий (метиллитий или бутиллитий), с последующим прибавлением моногалогенфосфина формулы III

,

где R такое, как определено выше, a X ₁ представляет собой галоген, предпочтительно Cl, Br или I.

Соединения формул II и III известны или их можно приготовить с использованием аналогичных методов. Реакция обычно протекает в инертных растворителях, например, в простых эфирах или углеводородах. Дополнительные подробности относительно этих реакций можно найти в разделе Примеры. Получение замещенных галогенфосфинов известно лицам, квалифицированным в данной области техники, и его можно проводить или с использованием опубликованных методик приготовления, или с использованием методик, аналогичных тем, в которых в качестве исходных веществ используют подходящим образом замещенные арилбромиды.

Новые соединения формулы I представляют собой лиганды для комплексов металлов, выбранных из группы 8 переходных металлов, в особенности из группы, включающей Ru, Rh и Ir, которые являются превосходными катализаторами или предшественниками катализаторов для ассиметрических синтезов, например, ассиметрического гидрирования прохиральных, ненасыщенных по этиленовой связи органических соединений. Комплексы металлов проявляют очень высокие активность и энантиоселективность. Если используют прохиральные ненасыщенные органические соединения, в синтезе органических соединений можно получить очень высокий избыток оптических изомеров, причем очень высокая химическая конверсия может быть достигнута за короткое время реакции. Активность и энантиоселективность для определенных субстратов значительно выше по сравнению с теми, которые можно получить с использованием ранее известных незамещенных дифосфинов. К тому же производительность также может быть значительно увеличена с использованием металлокомплексов. Поэтому эффективный процесс гидрирования можно проводить даже при атмосферном давлении.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает комплексы металлов, выбранных из группы 8 переходных металлов, с соединениями формулы I в качестве лигандов.

Возможными металлами являются, например, Cu, Ag, Au, Ni, Co, Rh, Pd, Ir, Ru и Pt. Предпочтительными металлами являются родий и иридий, а также рутений, платина и палладий.

Особенно предпочтительными металлами являются рутений, родий и иридий.

В зависимости от степени окисления и координационного числа атома металла металлокомплексы могут содержать дополнительные лиганды и/или анионы. Они могут также представлять собой катионные комплексы металлов.

Подобные этим металлокомплексы и их получение широко описаны в литературе.

Металлокомплексы могут, например, соответствовать формулам IV и V,

, ,

где A₁ представляет собой соединение формулы I,

радикалы L представляют собой одинаковые или разные монодентатные, анионные или неионные лиганды, или радикалы L представляют собой одинаковые или разные бидентатные анионные или неионные лиганды;

n составляет 2, 3 или 4, если L представляет собой монодентатный лиганд, или n составляет 1 или 2, если L представляет собой бидентатный лиганд;

z составляет 1, 2 или 3;

Me представляет собой металл, выбранный из группы, включающей рутений и иридий; причем металл имеет окислительное состояние 0, 1, 2, 3 или 4;

Е^- представляет собой анион оксо-кислоты или комплексной кислоты; и анионные лиганды уравновешивают заряд окислительного состояния металла (0, 1, 2, 3 или 4).

Описанные выше предпочтения и предпочтительные варианты применимы к соединениям формулы I.

Монодентатные неионные лиганды можно, например, выбрать из группы, включающей олефины (например, этилен, пропилен), аллилы (аллил, 2-металлил), сольватирующие растворители (нитрилы, линейные или циклические простые эфиры, неалкилированные или N-алкилированные амиды и лактамы, амины, фосфины, спирты, сложные эфиры карбоновых кислот, сульфоновые сложные эфиры), моноксид азота и моноксид углерода.

Монодентатные анионные лиганды можно, например, выбрать из группы, включающей галогениды (F, Cl, Br, I), псевдогалогениды (цианид, цианат, изоцианат), и анионы карбоновых кислот, сульфоновых кислот и фосфоновых кислот (карбонат, формиат, ацетат, пропионат, метилсульфонат, трифторметилсульфонат, фенилсульфонат, тозилат).

Бидентатные неионные лиганды можно, например, выбрать из группы, включающей линейные или циклические диолефины (например, гексадиен, циклооктадиен, норборнадиен), динитрилы (малононитрил), неалкилированные или N-алкилированные диамиды карбоновых кислот, диамины, дифосфины, диолы, ацетилацетонаты, сложные эфиры дикарбоновых кислот и дисульфоновые сложные диэфиры.

Бидентатные анионные лиганды можно, например, выбрать из группы, включающей анионы дикарбоновых кислот, дисульфоновых кислот и дифосфоновых кислот (например, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, метилендисульфоновая кислота и метилендифосфоновая кислота).

Предпочтительные металлокомплексы также включают такие, в которых Е представляет собой -Cl^-, -Br ^-, -I^-, ClO₄ ^-, CF₃SO₃ ^-, СН₃SO₃ ^-, HSO₄ ^-, BF₄ ^-, В(фенил)₄ ^-, В(С₆F₅)₄ ^-, В(3,5-бис-трифторметилфенил)₄ ^-, PF₆ ^-, SbCl₆ ^-, AsF₆ ^- или SbF₆ ^-.

Особенно предпочтительные металлокомплексы, которые подходят для проведения гидрирования, соответствуют формулам VI и VII,

, ,

где A₁ представляет собой соединение формулы I;

Me₁ представляет собой родий или иридий;

Y представляет собой два олефина или диен;

Z представляет собой Cl, Br или I;

E₁ ^- представляет собой анион оксо-кислоты или комплексной кислоты.

Описанные выше предпочтения и предпочтительные варианты применимы к соединениям формулы I.

Если Y представляет собой олефин, он может представлять собой C₂-C₁₂-олефин, предпочтительно С ₂-С₆-, и особенно предпочтительно С₂ -С₄-. Примерами являются пропен, бутен-1, и особенно этилен. Диен может содержать от 5 до 12, предпочтительно от 5 до 8 атомов углерода, и может представлять собой нециклический, циклический или полициклический диен. Две олефиновые группы в диене предпочтительно соединены посредством одной или двух групп CH₂. Примерами являются 1,3-пентадиен, циклопентадиен, 1,5-гексадиен, 1,4-циклогексадиен, 1,4- или 1,5-гептадиен, 1,4- или 1,5-циклогептадиен, 1,4- или 1,5-октадиен, 1,4- или 1,5-циклооктадиен, и норборнадиен. Y предпочтительно представляет собой две молекулы этилена или молекулы 1,5-гексадиена, 1,5-циклооктадиена или норборнадиена.

В формуле VI, Z предпочтительно представляет собой Cl или Br.

Примерами E₁ являются ClO ₄ ^-, CF₃SO₃ ^-, СН₃SO₃ ^-, HSO₄ ^-, BF₄ ^-, В(фенил)₄ ^-, PF₆ ^-, SbCl₆ ^-, AsF₆ ^- или SbF₆ ^-.

Рутениевые комплексы в соответствии с настоящим изобретением могут, например, соответствовать формуле VIII

где Z представляет собой Cl, Br или I; A₁ представляет собой соединение формулы I; радикалы L представляют собой одинаковые или различные лиганды; Е ^- представляет собой анион оксо-кислоты, минеральной кислоты или комплексной кислоты; S представляет собой растворитель, способный к координации в качестве лиганда; а составляет от 1 до 3, b составляет от 0 до 4, с составляет от 0 до 6, d составляет от 1 до 3, е составляет от 0 до 4, f составляет от 1 до 3, g составляет от 1 до 4, h составляет от 0 до 6, k составляет от 1 до 4, так, чтобы суммарный заряд комплекса был нулевым.

Описанные выше предпочтения относительно Z, A₁, L и Е^- применимы к соединениям формулы VIII. Лиганды L могут дополнительно представлять собой арены или гетероарены (например, бензол, нафталин, метилбензол, ксилол, кумол, 1,3,5-мезитилен, пиридин, бифенил, пиррол, бензимидазол или циклопентадиенил) и соли металлов, обладающие функцией кислот Льюиса (например, ZnCl₂, AlCl ₃, TiCl₄ и SnCl₄). Лиганды растворителя могут, например, представлять собой спирты, амины, амиды кислот, лактамы и сульфоны.

Комплексы этого типа описаны в ссылках, упомянутых ниже и цитированных в настоящем описании ссылках:

D.J.Ager, S.A.Laneman, Tetrahedron: Asymmetry, 8, 1997, 3327-3355;

T.Ohkuma, R.Noyori in Comprehensive Asymmetric Catalysis (под ред. E.N.Jacobsen, A.Pfaltz, H.Yamamoto), Springer, Berlin, 1999, 199-246;

J.M.Brown в Comprehensive Asymmetric Catalysis (под ред. E.N.Jacobsen, A.Pfaltz, H.Yamamoto), Springer, Berlin, 1999, 122-182;

Т.Ohkuma, M.Kitamura, R.Noyori в Catalytic Asymmetric Synthesis, 2-e издание (под ред. I.Ojima), издательство Wiley-VCH New York, 2000, 1-110;

N.Zanetti и др. Organometallics 15, 1996, 860.

Более конкретные рутениевые комплексы, обладающие соответствующими формулами, но другими дифосфиновыми лигандами, описаны в следующих ссылках:

[Ru_aH_bCl_c (A₁)_dарен_e](амин)_h : ЕР-А1-0 269 395 и ЕР-А1-0 174 057;

[Ru_a (A₁)]E^-, более конкретно [Ru(A₁ )]Е^- и [RuH(A₁)]E^-: EP-Al-0256634;

[Ru(А₁)(карбоксилат)₂]: US-A-4 739 084 и AP-Al-0 245 959;

[Ru(А₁) ₂(Кислота Льюиса)](NC₂H₅)₃ [Кислота Льюиса](ацетат): ЕР-А1-0307 168;

[RuZ(арен)(A ₁)]галогенид, [Ru(Z)(арен)(A₁)]E^- : EP-A1-0366390;

[RuZ₂(A₁ )](хиральный амин): H.Doucet и др., Angew. Chem. Int. Ed. 37, 1998, 1703; Т.Ohkuma, и др., J. Am. Chem. Soc., 120, 1998 13529; Т.Ohkuma, и др., J. Am. Chem. Soc., 122, 2000, 6510.

[RuZ₂(A₁)](пиридин)₂: О.M.Akotsi и др., Chirality, 12 (2000) 514.

Некоторыми конкретными и предпочтительными комплексами рутения являются: [Ru(ацетат) ₂(Al)], [Ru(OOCCF₃)₂(A₁ )], [RuCl₂(A₁)], RuBr₂(A ₁)], [RuI₂(A₁)], [Ru₂Cl ₄(A₁)₂(метил₃), [Ru ₂Cl₄(A₁)₂(метил₃ )ксилол), [RuCl(бензол)(А₁)]Cl, [RuBr(бензол)(A ₁)]Br, [RuI(бензол)(A₁)]I, [RuCl(пара-кумол)(А ₁]Cl, [RuBr(пара-кумол)(A₁)]Br, [RuI(пара-кумол)(A ₁)]I, [Ru(2-метилаллил)₂(А₁)], [RuCl ₂(фенилCN)₂(А₁)], [Ru(А₁ )(АсО)₂(этанол)₂], [(Cp)Ru(A₁ )]Cl, [(Cp)Ru(A₁)]PF₆, [RuCl(Рфенил ₃)(А₁)]₂( -С₁)₂, [RuCl₂(A₁ )(dpen)] и [RuCl₂(A₁)(daipen)]. Cp представляет собой циклопентадиенил; dpen и daipen каждый представляют собой хиральный этилендиамин, например, 1,2-дифенилэтилен-1,2-диамин или 1,1-ди(пара-метоксифенил)-2-изопропилэтилен-1,2-диамин.

Металлокомплексы в соответствии с настоящим изобретением готовят по методикам, известным из литературы (для сравнения US-A-5371256, US-A-5446844, US-A-5583241 и под ред. Е.Jacobsen, A.Pfaltz, H.Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis I to III, Springer Verlag, Berlin, 1999, а также цитированные в данных публикациях ссылки).

Металлокомплексы в настоящем изобретении представляют собой гомогенные катализаторы или предшественники катализаторов, которые можно активировать в условиях реакции, которые можно использовать для ассиметрического гидрирования прохиральных, ненасыщенных по этиленовой связи органических соединений. Такие реакции гидрирования с использованием растворимых гомогенных металлокомплексов описаны, например, в Pure and Appl. Chem., Vol 68, No.1, с.131-138 (1996). В соответствии с настоящим изобретением предпочтение отдается использованию комплексов рутения, родия и иридия для гидрирования. Особенно хорошие результаты достигаются при гидрировании прохиральных соединений, имеющих двойную углерод-углеродную связь. Высокая активность также позволяет снизить количество используемого катализатора, что обеспечивает экономические выгоды.

Изобретение дополнительно обеспечивает использование комплексов металлов, выбранных из 8 группы переходных металлов, с лигандами, включая соединения формулы I, в качестве гомогенных катализаторов для ассиметрического гидрирования прохиральных, ненасыщенных по этиленовой связи органических соединений, с использованием водорода.

Дополнительным аспектом настоящего изобретения является способ получения хиральных органических соединений путем ассиметрического гидрирования прохиральных органических соединений, содержащих по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь, с использованием водорода, в присутствии гомогенного катализатора, где реакция присоединения протекает в присутствии каталитических количеств по крайней мере одного комплекса металлов, выбранных из 8 группы переходных металлов, с соединениями формулы I в качестве лигандов.

Предпочтительные прохиральные ненасыщенные соединения, которые подвергают гидрированию, могут содержать одну или более одинаковых или различных групп С=С в нециклическом или циклическом органическом соединении, где группы С=С могут представлять собой часть кольцевой системы, или внешние группы по отношению к циклу. Прохиральные ненасыщенные соединения могут представлять собой алкены, циклоалкены, гетероциклоалкены. Они могут, например, соответствовать формуле IX,

,

где R₅, R₆, R ₇ и R₈ выбирают так, что соединение является прохиральным, и они представляют собой, независимо друг от друга, водород или нециклический или циклический углеводородный радикал, или гетероуглеводородный радикал, содержащий гетероатомы, выбранные из группы, включающей О, S и N, который содержит от 1 до 30, предпочтительно от 1 до 20 атомов углерода; R₅ и R ₆ совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл, или гетероуглеводородный цикл, содержащий от 3 до 12 атомов в кольце; R₅ и R₇ в каждом случае совместно с группой С=С, с которой они связаны, образуют углеводородное кольцо или гетероуглеводородное кольцо, содержащее от 3 до 12 атомов в кольце; гетероатомы в гетероциклических кольцах выбирают из группы, включающей атомы О, S и N; R₅, R₆, R₇ и R₈ представляют собой незамещенные или замещенные C₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкоксилом, циклогексилом, С₆ -С₁₀арилом, С₇-С₁₂аралкилом, С₁-С₄алкил-С₆-С₁₀ арилом, C₁-С₄алкокси-С₆-С ₁₀арилом, С₁-С₄алкил-С₇ -С₁₂аралкилом, С₁-С₄алкокси-С ₇-С₁₂аралкилом, -ОН, -NR₁₁R₁₂ , -CO-OR₉ или -CO-NR₁₀R₁₁, где R₉ представляет собой Н, щелочной металл, C₁ -С₆алкил, циклогексил, фенил или бензил, a R₁₀ и R₁₁ представляют собой, независимо друг от друга, водород, C₁-С₆алкил, циклогексил, фенил или бензил, или R₁₀ и R₁₁ совместно образуют тетраметиленовую, пентаметиленовую или 3-оксапентиленовую группу.

Примеры и предпочтительные варианты для заместителей упомянуты выше.

Радикалы R₅-R₇ могут, например, представлять собой С₁-С₂₀ алкилы, предпочтительно С₁-С₁₂алкилы, С ₁-С₂₀гетероалкилы, предпочтительно C₁ -С₁₂гетероалкилы, содержащие гетероатомы, выбранные из группы, включающей О, S и N, С₃-С₁₂циклоалкилы, предпочтительно С₄-С₈циклоалкилы, С-связанные С₃-С₁₁гетероциклоалкилы, предпочтительно С₄-С₈гетероциклоалкилы, содержащие гетероатомы, выбранные из группы, включающей О, S и N, С₃-С ₁₂циклоалкил-С₁-С₆алкилы, предпочтительно С₄-С₈циклоалкил-С₁-С₆ алкилы, С₃-С₁₁гетероциклоалкил-С₁ -С₆алкилы, предпочтительно С₄-С₈ гетероциклоалкил-С₁-С₆алкилы, содержащие гетероатомы, выбранные из группы, включающей О, S и N, С ₆-С₁₄арилы, предпочтительно С₆-С ₁₀арилы, С₅-C₁₃ гетероарилы, предпочтительно С₅-С₉гетероарилы, выбранные из группы, включающей О, S и N, С₇-С₁₅аралкилы, предпочтительно С₇-С₁₁аралкилы, С₆-С₁₂ гетероаралкилы, предпочтительно С₆-С₁₀гетероаралкилы, содержащие гетероатомы, выбранные из группы, включающей О, S и N.

Если R₅ и R₆ или R ₅ и R₇, в каждом случае совместно с группой, с которой они связаны, образуют углеводородный цикл или гетероуглеводородный цикл, кольцо предпочтительно содержит от 4 до 8 образующих кольцо атомов. Гетероуглеводородный цикл может, например, содержать от 1 до 3, предпочтительно один или два гетероатома.

Некоторыми примерами ненасыщенных органических соединений являются ненасыщенные карбоновые кислоты и дикарбоновые кислоты, сложные эфиры, амиды и соли, например, альфа- и, возможно, бета-замещенные акриловые кислоты, или кротоновые кислоты. Предпочтительными карбоновыми кислотами являются кислоты формулы

R₁₂-CH=C(R₁₃)-C(O)OH

а также их соли, сложные эфиры и амиды, в которых R₁₂ представляет собой C₁-С₆алкил, незамещенный С₃ -С₈циклоалкил или С₃-С₈циклоалкил, замещенный группами C₁-С₆алкил, C₁ -С₆алкоксил или С₁-С₆алкокси-С ₁-С₄алкокси в количестве от 1 до 4, или незамещенный С₆-С₁₀ арил, или С₆-С₁₀ арил, замещенный группами C₁-С₆алкил, C ₁-С₆алкоксил или C₁-С₆ алкокси-С₁-С₄алкокси в количестве от 1 до 4, предпочтительно фенил, a R₁₃ представляет собой линейный или разветвленный C₁-С₆алкил (например, изопропил), незамещенный или замещенный (способом, определенным выше) циклопентил, циклогексил, фенил, или защищенная аминогруппа (например, ацетиламиногруппа). Дополнительными конкретными классами субстратов для гидрирования являются, например, прохиральные аллиловые спирты и альфа- или бета-енамиды.

Способ по настоящему изобретению можно осуществлять при низких или повышенных температурах, например, температурах в интервале от -20 до 150°С, предпочтительно от -10 до 150°С, особенно предпочтительно от 10 до 80°С. Оптические выходы обычно лучше при более низких температурах, чем при более высоких температурах.

Способ по настоящему изобретению можно осуществлять при атмосферном давлении или давлении выше атмосферного. Давление может составлять, например, от 10⁴ до 2×10⁷ Па (паскалей), предпочтительно от 10⁵ до 2×10⁶ Па, и особенно предпочтительно в интервале от атмосферного давления до 10⁶ Па.

Катализаторы предпочтительно используют в количествах от 0,00001 до 10 мол.%, особенно предпочтительно от 0,0001 до 10 мол.%, и конкретно от 0,001 до 5 мол.%, в расчете на соединение, которое подвергают гидрированию. Молярное отношение соединения, которое подвергают гидрированию, к гомогенному катализатору может составлять, например, от 10 до 10000000 и более предпочтительно от 20 до 100000.

Получение катализаторов, реакции гидрирования и реакции присоединения можно проводить в присутствии или в отсутствие инертного растворителя, причем можно использовать один растворитель или смеси растворителей. Подходящими растворителями являются, например, алифатические, циклоалифатические и ароматические углеводороды (пентан, гексан, гептан, петролейный эфир, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол), алифатические галогенированные углеводороды (хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтан и тетрахлорэтан), нитрилы (ацетонитрил, пропионитрил, бензонитрил), простые эфиры (диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, тетрагидрофуран, диоксан, монометиловый и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), кетоны (ацетон, метил-изо-бутилкетон), сложные эфиры карбоновых кислот и лактоны (этил- или метилацетат, валеролактон), N-замещенные лактамы (N-метилпирролидон), амиды карбоновых кислот (диметилацетамид, диметилформамид), ациклические мочевины (диметилимидазолин), а также сульфоксиды и сульфоны (диметилсульфоксид, диметилсульфон, тетраметиленсульфоксид, тетраметиленсульфон), и спирты (метанол, этанол, пропанол, бутанол, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля), нитрометан и вода.

Реакции можно проводить в присутствии со-катализаторов, например, четвертичных галогенидов аммония (иодид тетрабутиламмония), и (или) в присутствии протонных кислот, например, минеральных кислот (ср., например, US-A-5371256, US-A-5446844, US-A-5583241 и ЕР-А-0691949). Со-катализаторы особенно полезны при гидрировании.

Металлокомплексы, используемые в качестве катализаторов, можно добавлять в виде отдельно приготовленных и выделенных соединений, или их можно готовить in situ (в момент использования) перед реакцией и затем смешать с субстратом, который подвергают гидрированию. Может быть выгодным дополнительно добавить лиганды в реакционную смесь при использовании отдельно приготовленных металлокомплексов или использовать избыток лигандов, когда комплекс готовят in situ (в момент использования). Избыток может составлять, например, от 1 до 30 мол.%, предпочтительно от 1 до 10 мол.%, в расчете на соединение металла, использованное для приготовления комплекса. Если катализатор готовят in situ (в момент использования), можно также использовать соли дифосфиновых лигандов, например, галогениды или тетрафторбораты.

Способ по настоящему изобретению обычно осуществляют следующим образом: сначала в реакционный сосуд помещают катализатор, а затем добавляют субстрат; или в обратном порядке когда имеется подходящее оборудование для реакции, затем водород, и затем начинают реакцию. Водород предпочтительно подают под давлением. Процесс можно проводить в проточной или периодической системе, используя различные типы реакторов.

Хиральные органические соединения, которые можно получить в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой активные вещества или промежуточные вещества для получения таких веществ, в особенности в области получения лекарственных препаратов и химических средств для агрохимии.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

А) Получение дифосфинов

Пример А1.

Получение (альфа-R,альфа-R)-2,2'-бис(альфа-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцена.

(R,R)-1,1'-бис( -N,N-диметиламинофенилметил)ферроцен получали как описано в литературе: a) J.J.Almena Perea, A.Borner, P.Knochel, Tetrahedron Lett. 1998, 39 (44), 8073-8076; б) J.J.Almena Perea, M.Lotz, P.Knochel, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10 (2), 375-384; в) L.Schwink, P.Knochel, Tetrahedron Lett. 1996, 37 (1), 25-28. d) L.Schwink, P.Knochel, Chem.Eur. J., 1998, 4 (5), 950-968).

Трет-бутиллитий (4,42 мл, 6,63 ммоль, 3,0 эквивалентов, 1,5 M раствор в пентане) добавляли по каплям при 0°С под аргоном к раствору (R,R)-1,1'-бис( -N,N-диметиламинофенилметил)ферроцена (1,00 г, 2,21 ммоль) в сухом метил-трет-бутиловом эфире (МТБЭ) (20 мл) в течение 5 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Затем добавляли в течение 5 мин хлорбис(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфин (2,61 г, 7,74 ммоль, 3,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO₃ (100 мл), органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали МТБЭ (3×100 мл). Соединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и удаляли растворитель на роторном испарителе. Грязный продукт растворяли в CH₂Cl₂ и очищали при помощи колоночной хроматографии (250 г силикагеля, н-гептан: МТБЭ = 2:1). R_f для смеси н-гептан: МТБЭ = 2:1 составляет 0,11. Образовавшееся желтое твердое вещество (1,10 г) суспендировали в метаноле (5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтровали и полученное таким образом твердое вещество сушили. Требуемое соединение (0,73 г, 0,69 ммоль, выход 31% от теоретического) получено в виде желтого твердого вещества.

³¹Р-ЯМР (С₆D₆): - 22,7 част./млн (s); оптическое вращение [а]_D ²⁰: - 61,5° (С = 1,0, CHCl₃).

Пример А2.

Получение (альфа-R,альфа-R)-2,2'-бис(альфа-N,N-диметиламинофенилметил)-(5,5)-1,1'-бис[ди(3,5-диметилфенил)фосфино]ферроцена.

20 г (44,2 ммоль) (R,R)-1,1'-бис( -N,N-диметиламинофенилметил)ферроцена вместе с 160 мл МТБЭ помещали в реакционный сосуд при 0°С под аргоном. 88,4 мл трет-бутиллития (1,5 М раствор в пентане, 132,6 ммоль) затем добавляли по каплям при 0-3°С в течение 40 минут. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 2 часа при 0°С. Затем по каплям при 3-7°С добавляли 42,82 г (154,7 ммоль) бис(3,5-диметилфенил)хлорфосфина, суспендированного в 100 мл МТБЭ. Реакционный раствор сначала перемешивали в течение 2 часов при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре.

Затем раствор подвергали гидролизу при 0°С с использованием 250 мл насыщенного водного раствора гидокарбоната натрия и смесь экстрагировали МТБЭ. Органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, соединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали до сухого состояния. Получали 62 г грязного продукта. Очистка посредством хроматографии, дважды с использованием силикагеля 60, элюент смесь гексан: этилацетат = 19:1 (затем меняли на смесь гексан: этилацетат = 9:1), давала 12,9 г (44,2 ммоль, 31%) указанного в заглавии соединения. Рекристаллизация из смеси диэтиловый эфир - пентан давала 6,56 г (7,03 ммоль, 15,9%) (альфа-R, алфа-R)-2,2'-бис(альфа-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметилфенил)фосфино]ферроцена марки «чистый для анализа».

Б) Примеры использования

Пример Б1.

Получение метил-N-ацетилфенилаланина.

4,7 мг (0,0126 ммоль) [Rh(норборнадиен)₂]BF₄ и 13,9 мг (0,0132 ммоль) соединения из примера Al помещали под аргоном в сосуд, снабженный магнитной мешалкой, с неоднократным удалением и наполнением аргоном. После прибавления 5 мл дегазированного метанола раствор перемешивали в течение 15 минут. Затем вводили 2,77 г (0,01265 моль) цис-метил-ацетамидоциннамата и 5 мл дегазированного метанола в колбу Шленка на 10 мл, в которой была создана атмосфера аргона, и перемешивали 15 минут. Отношение субстрат: катализатор составляло 1000. Раствор катализатора и раствор субстрата впрыскивали последовательно с помощью стального капилляра в стеклянный реактор на 100 мл, наполненный аргоном. Наконец, 1,05 бар водорода вводили за четыре цикла наполнения (смесь аргон-водород). Стеклянный реактор нагревали до 25°С и начинали гидрирование путем включения мешалки. Протекание реакции можно отслеживать по поглощению водорода (падение давления в резервуаре с водородом). После протекания реакции в течение 2 часов измеряли конверсию и оптическую чистоту продукта (с использованием газовой хроматографии: колонка Chirasil-L-Val длиной 50 м). Конверсия составила 100%, энантиоселективность (ее) составила 98,7% (R).

Сравнительный пример для примера Б1

Методику по Примеру Б1 повторяли, но в качестве лиганда использовали (альфа-R,альфа-R)-2,2'-бис(альфа-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (10,8 мг, 0,0132 ммоль). Реакция полностью завершалась только после 4 часов. Конверсия составляла 100%, оптическая чистота метил-N-ацетилфенилаланина (ее) составляла 97,6% (R).

Пример Б2.

Получение метил-N-ацелилфенилаланина.

Получение этого вещества проводили по методике, аналогичной той, которую использовали в примере Б1. Использовали 6,9 г (31,48 ммоль) цис-метил-ацетамидоциннамата, 1,2 мг (0,0032 ммоль) [Rh(норборнадиен)₂]BF₄, 3,7 мг (0,0035 ммоль) соединения из Примера А1 и всего 40 мл метанола. Отношение субстрат:катализатор составляло 10000. Температура реакции составляла 35°С, а давление водорода составляло 1,05 бар. После 1,3 часов реакцию останавливали. Конверсия составляла 100%, оптическая чистота (ее) метил-N-ацетилфенилаланина составляла 98,6% (R).

Пример Б3.

Получение метил-N-ацетилфенилаланина.

Получение этого вещества проводили по методике, аналогичной той, которую использовали в примере Б1. Использовали 13,8 г (63,01 ммоль) цис-метил-ацетамидоциннамата, 1,2 мг (0,0032 ммоль) [Rh(норборнадиен)₂]BF₄, 3,7 мг (0,0035 ммоль) соединения из Примера А1 и всего 80 мл метанола. Отношение субстрат: катализатор составляло 19640. Температура реакции составляла 25°С, а давление водорода составляло 1,05 бар. После 7 часов реакцию останавливали. Конверсия составляла 100%, оптическая чистота (ее) метил-N-ацетилфенилаланина составляла 98,6% (R).

Пример Б4.

Получение 2-метилмасляной кислоты.

6,2 мг (0,0063 ммоль) [RuI₂ (кумол)]₂ и 14,0 мг (0,0133 ммоль) (альфа-R,альфа-R)-2,2'-бис(альфа-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцена из Примера А1 помещали под аргоном в колбу, снабженную магнитной мешалкой, и неоднократно повторяли наполнение и удаление аргона. После прибавления 5 мл дегазированного метанола раствор перемешивали в течение 15 минут. 0,253 г (2,53 моль) тиглиновой кислоты и 5 мл дегазированного метанола последовательно загружали в колбу Шленка на 10 мл, в которой была создана атмосфера аргона, и перемешивали в течение 15 минут. Отношение субстрат:катализатор составляло 200. Раствор катализатора и раствор субстрата вводили последовательно при помощи стального капилляра в автоклав на 50 мл, заполненный аргоном. Наконец, вводили 1,05 бар водорода за 4 цикла промывки (смесь аргон-водород). Автоклав нагревали до 25°С и начинали реакцию гидрирования путем включения мешалки. Протекание реакции отслеживали по поглощению водорода (падение давления в резервуаре с водородом). После протекания реакции в течение 18 часов измеряли конверсию и оптическую чистоту продукта (с использованием газовой хроматографии, использовали колонку Betadex 110, длиной 30 м). Конверсия составляла 100%, энантиоселективность (ее) составляла 97,2%.

Пример Б5.

Получение метил-N-ацетилфенилаланина.

Методику, приведенную в примере Б1, повторяли с использованием 555 мг (2,53 ммоль) метилацетамидоциннамата. Отношение субстрат: катализатор составляло 100. В качестве лиганда использовали (альфа-R, альфа-R)-2,2'-бис(альфа-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметилфенил)фосфино]ферроцен из Примера А2. 100%-ная конверсия достигалась за 1 час, ее = 98,7%.