производные бензофурана и бензотиофена, применяемые при лечении гиперпролиферативных заболеваний
Классы МПК: | C07D307/82 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца C07D333/66 атомы азота, не входящие в нитрогруппы C07D413/04 связанные непосредственно C07D417/04 связанные непосредственно C07D409/04 связанные непосредственно A61K31/343 конденсированные с карбоциклическим кольцом, например кумаран, буфуралол, бифуналол, клобенфурол, амиодарон A61P35/00 Противоопухолевые средства |
Автор(ы): | ЖАНГ Ченгжи (US), БЕРК Майкл (US), ЧЕН Жи (US), ДЮМА Жак (US), ФЭН Донгпинг (US), ФЭН Янмей (US), ХАТУМ-МОКДАД Холиа (US), ДЖОНС Бенжамин Д. (US), ЛАДУСЕР Гаэтан (US), ЛИ Венди (US), ФИЛЛИПС Бартон (US) |
Патентообладатель(и): | Байер Хелскер ЛЛСи (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2003-02-21 публикация патента:
27.03.2009 |
Настоящее изобретение относится к новым производным бензофурана и бензотиофена общей формулы I,
в которой Х выбран из О и S;
R 1 выбран из Н, (С1-С 6)алкила, С(O)(С1-С 6)алкила и бензоила;
R2 выбран из фенила, необязательно замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из CN, NO2 , (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, галогена, галоген(С1-С6)алкила, пиридила или бензо[1,3]диоксолила, необязательно замещенных (С 1-С6)алкилом. Соединения могут быть использованы для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с пролиферацией опухолевых клеток. Описаны также фармацевтическая композиция на основе соединений I и способ лечения. 4 н. и 22 з.п. ф-лы, 7 табл.
Формула изобретения
1. Соединение формулы I
где X выбран из О и S;
R1 выбран из Н, (С1-С6 )алкила, С(O)(С1-С6 )алкила и бензоила;
R2 выбран из
фенила, необязательно замещенного 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из CN, NO2 , (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, галогена, галоген(С1-С6)алкила,
пиридила или бензо[1,3]диоксолила, необязательно замещенных (С1-С6)алкилом,
R3 означает Н;
R 4 выбран из пиперонила,
Y,
где Y означает морфолинил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пирролидинил, имидазолидинил или тиофенил, необязательно замещенные 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из
=O, галоген, NRBR B,
(С1-С6 )алкокси,
С(O)RD, где R D выбран из RА,
(С 1-С6)алкила,
фенила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из
CN, NO2, галогена, галоген(С 1-С6)алкила, галоген(С 1-С6)алкокси, NRB RB, S(O)0-2R B, S(O)2NRB RB,
(С1-С 6)алкокси, указанный алкокси необязательно содержит 1 или 2 заместителя, выбранные из ОН, NRBR B и (С1-С3)алкокси,
NRCRC, где R C выбран из RВ, C(O)R В и S(O)2RB ,
С(O)RD, где RD выбран из RA,
NR BRE, где RE выбран из C(O)RA, C(O)R B, S(O)2RB, S(O)2NRBR B, (С1-С6)алкила, и указанный алкил необязательно замещен CN, ОН, C(O)R А, NRВRВ;
RA в каждом случае независимо означает Н, (С1-С6)алкил и NRВRB;
R В в каждом случае независимо означает Н или (С 1-С6)алкил, и указанный алкил необязательно замещен ОН, галогеном, и где RB и R B вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать морфолинильный цикл или пиперазинильный цикл, который у имеющегося атома N необязательно содержит в качестве заместителя (С1-С6)алкил, и указанный алкил необязательно содержит в качестве заместителей ОН, =O, NH2, (С1-С 6)алкокси, NH(С1-С 3)алкил или N[(C1-С 3)алкил]2;
R 5 и R6 каждый означает Н;
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
2. Соединение по п.1, в котором Х означает О.
3. Соединение по п.1, в котором Х означает S.
4. Соединение по п.2, в котором R2 выбран из фенила, пиридила или бензо[1,3]диоксолила, каждый из которых необязательно содержит заместители.
5. Соединение по п.2, в котором R 4 выбран из Y и фенила, каждый из которых необязательно содержит заместители.
6. Соединение по п.2, в котором R 2 выбран из фенила, пиридила или бензо[1,3]диоксолила, каждый из которых необязательно содержит заместители, и R 4 выбран из Y и фенила, каждый из которых необязательно содержит заместители.
7. Соединение по п.5, в котором R 4 выбран из фенила и Y, где Y выбран из пирролила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, имидазолила, пирролидинила, имидазолидинила, тиофенила и пиридинила, и каждый циклический фрагмент необязательно содержит заместители.
8. Соединение по п.6, в котором R 2 и R4 каждый независимо необязательно замещены 1 или 2 заместителями, и R3, R 5 и R6 означают Н.
9. Соединение по п.8, в котором R1 выбран из Н и (С 1-С6)алкила.
10. Соединение по п.3, в котором R2 выбран из фенила, пиридила или бензо[1,3]диоксолила, каждый из которых необязательно содержит заместители.
11. Соединение по п.3, в котором R4 выбран из Y и фенила, каждый из которых необязательно содержит заместители.
12. Соединение по п.3, в котором R2 выбран из фенила, пиридила или бензо[1,3]диоксолила, каждый из которых необязательно содержит заместители, и R4 выбран из Y и фенила, каждый из которых необязательно содержит заместители.
13. Соединение по п.11, в котором R4 выбран из фенила и Y, где Y выбран из пирролила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, имидазолила, пирролидинила, имидазолидинила, тиофенила и пиридинила, и каждый циклический фрагмент необязательно содержит заместители.
14. Соединение по п.12, в котором R 2 и R4 каждый независимо необязательно замещены 1 или 2 заместителями, и R3, R 5 и R6 означают Н.
15. Соединение по п.14, в котором R1 выбран из Н и (С 1-С6)алкила.
16. Соединение, выбранное из группы, включающей (3-амино-6-фенилбензофуран-2-ил)-(2,4-дихлорфенил)-метанон, (3-амино-6-пиридин-3-илбензофуран-2-ил)-(2,4-дихлорфенил)-метанон, [3-амино-6-(3-нитрофенил)-бензофуран-2-ил]-(2,4-дихлорфенил)-метанон, [3-амино-6-(3-аминофенил)-бензофуран-2-ил]-(2,4-дихлорфенил)-метанон, 3-[3-амино-2-(2,4-дихлорбензоил)-бензофуран-6-ил]-бензонитрил, N-{3-[3-амино-2-(2,4-дихлорбензоил)-бензофуран-6-ил]-фенил}-метансульфонамид, N-{3-[3-амино-2-(2,4-дихлорбензоил)-бензофуран-6-ил]-фенил}-ацетамид, [3-амино-6-(2-метилпиридин-3-ил)-бензофуран-2-ил]-(2,4-дихлорфенил)-метанон, 5-[3-амино-2-(2,4-дихлорбензоил)-бензофуран-6-ил]-никотинамид, 3-[3-амино-2-(2,4-дихлорбензоил)-бензофуран-6-ил]-бензолсульфонамид, (3-амино-5-фтор-6-пиридин-3-илбензофуран-2-ил)-(2,4-дихлорфенил)-метанон, {3-амино-6-[3-((S)-2,3-дигидроксипропиламино)-фенил]-бензофуран-2-ил}-(2,4-дихлорфенил)-метанон, 3-[3-амино-2-(2,4-дихлорбензоил)-бензофуран-6-ил]-N-метилбензамид, [3-амино-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-бензофуран-2-ил]-(2,4-дихлорфенил)-метанон, 3-[3-амино-2-(2-хлор-4-фтор-бензоил)-бензофуран-6-ил]-бензамид, 2-{3-[3-амино-2-(2,4-дихлорбензоил)-бензофуран-6-ил]-фенил}-ацетамид, [3-амино-6-(2-метилтиазол-4-ил)-бензофуран-2-ил]-(2,4-дихлорфенил)-метанон, N-{3-[3-амино-2-(2,4-дихлорбензоил)-бензофуран-6-ил]-бензил}-метансульфонамид, N-{3-[3-амино-2-(2,4-дихлорбензоил)-бензофуран-6-ил]-бензил}-ацетамид, [3-амино-6-(2-метилоксазол-4-ил)-бензофуран-2-ил]-(2-метоксифенил)-метанон, [3-амино-6-(3-фтор-5-нитрофенил)-бензофуран-2-ил]-(2,4-дихлорфенил)-метанон, [3-амино-6-(3-метансульфонилфенил)-бензофуран-2-ил]-(2,4-дихлорфенил)-метанон, [3-амино-6-(2-фтор-пиридин-3-ил)-бензофуран-2-ил]-(2,4-дихлорфенил)-метанон, и [3-амино-6-(2-метиламинопиридин-3-ил)-бензофуран-2-ил]-(2,4-дихлорфенил)-метанон.
17. Фармацевтическая композиция, ингибирующая пролиферацию опухолевых клеток, включающая соединение формулы I по п.1.
18. Композиция по п.17, в которой Х означает О.
19. Композиция по п.17, в которой Х означает S.
20. Композиция по п.18, где R2 выбран из фенила, пиридила или бензо[1,3]диоксолила, каждый из которых необязательно содержит заместители, и R4 выбран из Y и фенила, каждый из которых необязательно содержит заместители.
21. Композиция по п.19, где R2 выбран из фенила, пиридила или бензо[1,3]диоксолила, каждый из которых необязательно содержит заместители, и R4 выбран из Y и фенила, каждый из которых необязательно содержит заместители.
22. Способ лечения или предотвращения заболеваний, связанных с пролиферацией опухолевых клеток, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту эффективного количества соединения формулы I по п.1.
23. Способ по п.22, в котором Х означает О.
24. Способ по п.22, в котором Х означает S.
25. Способ по п.23, где R2 выбран из фенила, пиридила или бензо[1,3]диоксолила, каждый из которых необязательно содержит заместители, и R4 выбран из Y и фенила, каждый из которых необязательно содержит заместители.
26. Способ по п.24, где R2 выбран из фенила, пиридила или бензо[1,3]диоксолила, каждый из которых необязательно содержит заместители, и R4 выбран из Y и фенила, каждый из которых необязательно содержит заместители.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D307/82 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца
Класс C07D333/66 атомы азота, не входящие в нитрогруппы
Класс C07D413/04 связанные непосредственно
Класс C07D417/04 связанные непосредственно
Класс C07D409/04 связанные непосредственно
Класс A61K31/343 конденсированные с карбоциклическим кольцом, например кумаран, буфуралол, бифуналол, клобенфурол, амиодарон
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства