терапевтический пластырь с полисилоксановой матрицей, содержащей капсаицин

Формула изобретения

1. Пластырь для местного применения, содержащий слой подложки, непроницаемый для терапевтического соединения, самоклеющуюся матрицу на основе полисилоксанов, представляющих собой смесь полисилоксана со средней степенью липкости и полисилоксана с высокой степенью липкости, содержащую, по меньшей мере, 1 мас.%, предпочтительно, по меньшей мере, 2 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 3 мас.%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 5 мас.% терапевтического соединения, и защитную пленку, удаляемую перед использованием, в котором

а) матрица содержит жидкие капельки микрорезервуаров, содержащие амфифильный растворитель, в котором растворено терапевтическое соединение, и

b) концентрация терапевтического соединения в капельках микрорезервуаров составляет от 20 до 90 мас.% концентрации при насыщении, при этом терапевтическое соединение представляет собой капсаицин или аналог капсаицина или их смесь.

2. Пластырь для местного применения по п.1, в котором терапевтическое соединение представляет собой капсаицин.

3. Пластырь для местного применения по п.1, в котором концентрация терапевтического соединения в капельках микрорезервуаров составляет от 40 до 70 мас.% от концентрации при насыщении.

4. Пластырь для местного применения по п.1, в котором амфифильный растворитель представляет собой бутандиол, такой, как 1,3-бутандиол, дипропиленгликоль, тетрагидрофурфуриловый спирт, диметиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, эфиры карбоновой кислоты и триэтиленгликоля и диэтиленгликоля, полиэтоксилированные жирные спирты с 6-18 атомами углерода или 2,2-диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан или смеси этих растворителей.

5. Пластырь для местного применения по п.4, в котором растворитель представляет собой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.

6. Пластырь для местного применения по п.1, в котором капельки микрорезервуаров содержат повышающую вязкость добавку, растворенную в растворителе.

7. Пластырь для местного применения по п.6, в котором добавка, повышающая вязкость, представляет собой производное целлюлозы или полиакриловую кислоту с высоким молекулярным весом.

8. Пластырь для местного применения по п.7, в котором добавка, повышающая вязкость, представляет собой этилцеллюлозу или гидропропилцеллюлозу.

9. Пластырь для местного применения по п.1, в котором пропорция капелек микрорезервуаров в матрице меньше чем 40 мас.%, предпочтительно меньше чем 35 мас.%, в частности, составляет от 20 до 30 мас.%.

10. Пластырь для местного применения по п.1, в котором самоклеющаяся матрица содержит устойчивый к амину полисилоксан.

11. Пластырь для местного применения по п.1, в котором матрица содержит от около 0,5 до около 5 мас.% силиконового масла.

12. Пластырь для местного применения по п.1, в котором матрица содержит

5-10 мас.% капсаицина или аналога капсаицина, 10-25 мас.% моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 0-2 мас.% этилцеллюлозы, 0-5 мас.% силиконового масла и 58-85 мас.% самоклеющегося полисилоксана, при этом вес покрытия матрицы составляет от 30 до 200 г/м ², предпочтительно между 50 и 120 г/м².

13. Пластырь для местного применения по одному из пп.1-12, в котором слой подложки состоит из полиэфирной пленки толщиной 10-20 мкм.

14. Пластырь для местного применения по одному из пп.1-12, в котором слой подложки состоит из сополимера этилена и винилацетата.

15. Пластырь для лечения невропатических болей, представляющий собой пластырь по одному из пп.1-14.

Описание изобретения к патенту

Уровень техники

Считается, что невропатическая боль является результатом реакций сенсибилизации периферийной и центральной нервной системы. Такая боль может возникать в результате периферийных травм или как результат системных заболеваний, таких, как ВИЧ, опоясывающий герпес, сифилис, диабет и аутоиммунные болезни. Невропатическая боль может быть сильной и часто ослабляющей организм, и эффективные способы уменьшения невропатической боли могли бы существенно снизить страдания больного.

В патенте США 6248788 (Robbins и др.) описан способ местного лечения невропатической боли с использованием капсаицина или веществ, аналогичных капсаицину. В патенте Robbins и др. раскрыто, что лечение пораженных областей тела, проведенное однократно или, самое большее, дважды, с использованием высококонцентрированных препаратов капсаицина, в течение нескольких часов устраняет или существенно снижает боль на несколько недель. Считается, что основа такого лечения состоит в том, что нервные волокна, необходимые или ответственные за ощущение боли (С волокна), снижают чувствительность под действием капсаицина (или аналога капсаицина) и дегенерируют. Однако этот эффект возникает только, когда концентрация активного соединения в С волокнах является достаточно высокой. Обычные препараты местного действия, содержащие капсаицин, не оптимально соответствуют этим требованиям, поскольку они высвобождают слишком мало капсаицина на коже, и концентрация активного соединения в С волокнах остается ниже эффективной концентрации.

В патенте США 6239180 (Robbins) описано использование терапевтических пластырей, содержащих капсаицин и/или аналог капсаицина, с концентрацией, превышающей 5-10 мас.%, для лечения невропатических болей. Задача этого патента, таким образом, состояла в разработке пластыря, который пригоден и оптимизирован для местной терапии невропатических болей и других состояний.

Краткое описание чертежей

На фигурах 1-3 показаны схемы, представляющие конструкцию системы микрорезервуаров.

Подробное описание изобретения

Изобретение касается устройства для выдачи лекарства, пригодного для приема капсаицина, аналога капсаицина или их смеси. Для удобства термин "терапевтическое соединение" иногда используется ниже, для обозначения капсаицина, аналога (аналогов) капсаицина или их смесей для приема. В одном объекте изобретение обеспечивает устройство для выдачи лекарства, содержащее слой подложки, непроницаемый для терапевтического соединения, самоклеющуюся матрицу (обычно матрицу на основе полисилоксана), содержащую отдельные изолированные капельки микрорезервуаров жидкости ("микрорезервуары"), содержащие капсаицин или аналог капсаицина, растворенный в амфифильном растворителе, и защитную пленку, которую удаляют перед использованием устройства. Используемый здесь термин "система микрорезервуаров" относится к указанной самоклеющейся матрице, содержащей множество указанных капелек микрорезервуаров, которые микродиспергированы в матрице. Активное соединение (например, капсаицин) растворено в капельках микрорезервуаров в концентрации ниже концентрации насыщения (и, таким образом, присутствует в полностью растворенной форме).

В связанном объекте изобретение обеспечивает способ лечения невропатических болей у субъекта (например, человека, не человека, примата или млекопитающего), которому требуется такое лечение, путем использования устройства по изобретению.

В другом связанном объекте изобретение обеспечивает способ изготовления устройства для выдачи лекарства, пригодного для лечения невропатической боли.

Краткое описание структуры терапевтических пластырей поможет понять настоящее изобретение. Известны различные формы пластырей для местного и трансдермального применения, которые применяют для выдачи активного соединения (например, лекарства), причем наиболее часто используются "матричные системы" и "системы резервуаров".

Матричные системы отличаются (в самом простом случае) наличием слоя подложки, непроницаемого для активного соединения (то есть, соединения, требуемого для выдачи субъекту), слой, содержащий активный компонент, и защитный слой, который удаляют перед использованием. Слой, содержащий активный компонент, содержит активное соединение в полностью или частично растворенный форме и, в идеале, этот слой является самоклеющимся. В более сложных вариантах выполнения матрица состоит из множества слоев и может включать управляющую мембрану. Базовые полимеры, подходящие для самоклеющейся матрицы, представляют собой, например, полиакрилаты, полисилоксаны, полиуретаны или полиизобутилены.

Системы резервуара представляют собой систему типа пакетика, состоящего из непроницаемого и инертного слоя подложки, и активной мембраны, проницаемой для соединения, причем активный компонент находится в форме жидкого препарата внутри пакетика. Мембрана может представлять собой микропористую пленку или непористую разделительную мембрану. Обычно мембрана содержит адгезивный слой, который предназначен для приклеивания системы к коже. Сторона, обращенная к коже, также защищена в такой конструкции пластыря пленкой, которую необходимо удалять перед использованием.

Преимущество систем с резервуаром состоит в том, что растворимость при насыщении активного соединения можно легко регулировать для конкретной потребности путем выбора растворителя или смеси растворителя. По термодинамическим причинам предпочтительно высвобождать активное соединение в коже и на ней, если активное соединение присутствует в частях пластыря, содержащих активные соединения, в такой концентрации, которая намного ниже концентрации насыщения. Способность поглощения пластырем требуемого количества активного соединения можно регулировать в широких пределах, так, чтобы она соответствовала конкретным потребностям, путем регулирования количества раствора активного соединения.

В матричных пластырях активное соединение включено в адгезивную матрицу в форме, которая безопасна в отношении протечек, и пластырь можно разрезать с получением требуемого размера, с использованием обычных ножниц. С другой стороны, в определенных обстоятельствах трудно регулировать свойства растворимости матрицы для активного соединения так, чтобы активное соединение могло растворяться в матрице в необходимом количестве и также оставалось растворенным во время хранения. В случае пластыря, предназначенного для выдачи капсаицина или его аналога, терапевтическое соединение присутствует в матрице в нерастворенной форме, или в форме, которая рекристаллизируется в течение периода хранения, что не способствует высвобождению активного соединения на кожу, поскольку обычный период его применения для лечения невропатической боли является коротким (обычно не больше нескольких часов).

Неожиданно было определено, что терапевтический пластырь с высокой концентрацией капсаицина или аналога капсаицина, предназначенный для лечения невропатической боли, представляет собой также менее известный вариант пластыря, для которого в особенности пригодна "система микрорезервуаров".

Поэтому изобретение относится к пластырю для местного применения, содержащему слой подложки, непроницаемый для терапевтического соединения, самоклеющуюся матрицу на основе полисилоксана, содержащую, по меньшей мере, 1 мас.%, предпочтительно, по меньшей мере, 2 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 3 мас.%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 5 мас.% капсаицина или аналога капсаицина, и защитную пленку, которая удаляют перед использованием, в котором

а. матрица содержит микрорезервуары для жидкости на основе амфифильного растворителя, в котором растворено терапевтическое соединение, и

b. концентрация терапевтического соединения в системе микрорезервуаров составляет от 20 до 90%, предпочтительно, от 40 до 70% концентрации насыщения.

В одном варианте выполнения терапевтическое соединение представляет собой капсаицин.

Подходящие для использования амфифильные растворители включают бутандиолы, такие как 1,3-бутандиол, дипропиленгликоль, тетрагидрофурфуриловый спирт, диметиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, эфиры карбоновой кислоты и триэтленгликоля и диэтиленгликоля, полиэтоксилированные жирные спирты с 6-18 атомами углерода или 2,2-диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан (Solketal®) или смеси этих растворителей. Дипропиленгликоль, 1,3-бутандиол, моноэтиловый спирт диэтиленгликоля (DGME) или 2,2-диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан или смеси этих растворителей являются особенно предпочтительными.

Растворитель или смесь растворителей системы микрорезервуаров может содержать добавку, повышающую вязкость. Примеры добавок, повышающих вязкость, включают производное целлюлозы (например, этилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу) и полиакриловую кислоту с большим молекулярным весом, или их соль, и/или производные такие как сложные эфиры.

Пропорция капелек микрорезервуаров в матрице обычно менее около 40 мас.%, более часто менее около 35 мас.% и, чаще всего, составляет от около 20 до около 30 мас.%.

Устойчивые к амину полисилоксаны можно использовать в матрице. Предпочтительно, используют смесь полисилоксана со средней клеящей способностью и полисилоксана с высокой клеящей способностью. Используемые полисилоксаны синтезируют из линейных бифункциональных и разтветвленных полифункциональных олигомеров. Соотношение олигомеров обоих типов определяет физические свойства адгезивов. Более полифункциональные олигомеры приводят к более сшитому адгезиву с более высокой когезией (степенью сцепления) и пониженной липкостью, менее полифункциональные олигомеры позволяют получить более высокую липкость и пониженную силу сцепления. Версия с высокой липкостью, используемая в примерах, является достаточно липкой для прилипания к коже человека. Версия со средней прилипающей способностью практически вообще не является липкой, но может использоваться для компенсации эффекта размягчения других ингредиентов, таких, как, например, в этом случае капсаицин и растворитель микрорезервуаров. Для повышения силы сцепления матрицы, она может содержать 0,5-5 мас.% силиконового масла (например, диметикона).

В предпочтительном варианте выполнения пластыря для местного применения, в соответствии с изобретением, матрица содержит, по меньшей мере, от 5% до приблизительно 10 мас.% капсаицина или аналога капсаицина, 10-25 мас.% моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 0-2 мас.% этилцеллюлозы, 0-5 мас.% силиконового масла и 58-85 мас.% самоклеющегося полисилоксана, чувствительного к давлению. Вес слоя матрицы обычно составляет от 30 до 200 г/м ², предпочтительно, от 50 до 120 г/м². Подходящие материалы для защитного слоя включают, например, полиэфирную пленку (например, толщиной 10-20 мкм), пленку из сополимера этилена и винилацетата и т.п.

Аналоги капсаицина, подходящие для использования в пластырях по изобретению, включают производные и аналоги капсаицина как естественного, так и синтетического происхождения ("капсаициноиды"), такие, например, как описаны в патенте США № 5762963, которые включены сюда посредством ссылки.

В системах микрорезервуаров препарат жидкого активного соединения диспергирован в клеящей матрице в форме небольших капелек ("микрорезервуаров"). Внешний вид системы микрорезервуаров аналогичен классической системе матрицы, и система микрорезервуаров мало отличается от типичной системы матрицы, поскольку микрорезервуары малого размера можно различать только под микроскопом. Поэтому в предыдущей и следующих секциях часть пластыря, содержащая активное соединение, также описана как "матрица". Размер получаемых в результате капелек зависит от условий перемешивания и прикладываемых при перемешивании усилий сдвига. Их размер является очень однородным и воспроизводимым при тех же условиях перемешивания.

Следует, однако, отметить, что в отличие от классических систем матриц, в системах микрорезервуаров активный компонент растворен, в основном, в микрорезервуарах (и только до незначительной степени в полимере). В этом смысле системы микрорезервуаров можно рассматривать как смешанный тип пластыря с матрицей и пластыря с резервуаром, и в нем комбинируются преимущества обоих вариантов пластыря. Как в классических системах резервуара, растворимость при насыщении можно легко регулировать путем выбора растворителя, до величины, подходящей для конкретных вариантов применения, и как в классических системах матриц, пластырь может быть без утечек разделен на пластыри меньшего размера с использованием ножниц.

Системы микрорезервуаров также могут включать управляющую мембрану, которая управляет высвобождением активного соединения, а также наполнитель. Однако для конкретного применения в данном случае (то есть, для короткого времени применения, при котором требуется быстрое высвобождение активного соединения) управляющая мембрана обычно отсутствует.

Системы с микрорезервуарами раскрыты в патентах США № 3946106, 4053580, 4814184 и 5145682, каждый из которых включен сюда посредством ссылки. Конкретные системы микрорезервуаров описаны в международной публикации WO-A-01/01,967, раскрытие которой включено сюда посредством ссылки. Эти системы микрорезервуаров содержат, в качестве базового полимера, полисилоксаны и амфифильные растворители для капелек микрорезервуаров. Теперь было определено, что такие системы микрорезервуаров являются особенно пригодными благодаря хорошей растворимости капсаицина и аналогов капсаицина в амфифильных растворителях, таких, как, например, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, 1,3-бутандиол, дипропиленгликоль и Solketal, для местной терапии с использованием высокой концентрации таких активных соединений.

Особенно пригодным растворителем оказался моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (DGME, также известный под торговым наименованием Transcutol®). Растворимость капсаицина в DGME составляет около 50 мас.%, и растворимость аналогов капсаицина, структурно аналогичных капсаицину, является сравнимой. Это означает, что для внедрения достаточного количества активного соединения в матрицу терапевтическое соединение не обязательно следует растворять в DGME в концентрациях, близких к пределу насыщаемости. В результате этого сам пластырь не стремится к повторной кристаллизации терапевтического соединения (например, капсаицина) даже в неблагоприятных условиях, таких, как, например, частичная потеря растворителя или низкая температура. На практике концентрация, составляющая приблизительно 20-35 мас.%, раствора капсаицина в DGME, оказалась в особенности пригодной для использования. Поскольку концентрация при насыщении капсаицина в DGME составляет 50 мас.% такой раствор имеет концентрацию, составляющую 40-70 мас.% концентрации при насыщении. В этом контексте концентрацию рассчитывают в соответствии со следующей формулой:

Вес терапевтического соединения × 100/(вес терапевтического соединения + вес растворителя)

Преимущество использования DGME состоит в том, что, кроме высокого предела насыщения капсаицина в этом соединении, DGME действует как агент, усиливающий проникновение. Поэтому предпочтительно, чтобы после нанесения пластыря на кожу, DGME высвобождался вместе с капсаицином или его аналогом. Одновременное высвобождение DGME обеспечивает сохранение концентрации и, таким образом, также поддерживает на высоком уровне термодинамическую активность терапевтического соединения в системе микрорезервуаров несмотря на его высвобождение. Результаты экспериментов по исследованию проникающей способности для эпидермиса человека, показанные в Таблице 2, демонстрируют, что поток активного соединения в таких системах приблизительно в два раза выше, чем из матрицы, которая перенасыщена кристаллическим капсаицином. Это указывает на то, что концентрация активного соединения в системе микрорезервуаров увеличивается даже выше растворимости при насыщении, и система даже становится перенасыщенной растворенным капсаицином. Из-за короткого времени нанесения терапевтическое соединение, однако, не имеет возможности повторной кристаллизации, что делает поток активного соединения на кожу или дисперсию активного соединения в кожу очень эффективными. Быстрое увеличение концентрации активного соединения в резервуарах с активным соединением, благодаря быстрому высвобождению DGME после нанесения пластыря, является последней причиной, почему исходная концентрация активного соединения может быть намного ниже концентрации при насыщении, что не оказывает отрицательного воздействия на поток активного соединения. Поглощение влаги из кожи также усиливает этот эффект. Ввиду исключительно низкой способности поглощения воды полисилоксанами влага может мигрировать только в микрорезервуары. Вода является очень слабым растворителем капсаицина и большинства аналогов капсаицина. В результате, концентрация при насыщении терапевтического соединения в микрорезервуарах снижается и, таким образом, термодинамическая активность терапевтического соединения повышается.

Для обеспечения эффективности этих механизмов важно, чтобы способные к диффузии вещества в полимере имели высокий коэффициент диффузии. Поэтому полисилоксаны, в качестве базовых полимеров, являются предпочтительными по сравнению со всеми другими полимерами, используемыми в настоящее время, для систем микрорезервуаров.

Полисилоксаны могут быть приготовлены из двухкомпонентных систем, не содержащих растворителя, или в виде раствора в органических растворителях. Для изготовления пластыря предпочтительны самоклеящиеся полисилоксаны, растворенные в растворителях.

Существуют два существенно различающихся варианта полисилоксанов: нормальный полисилоксан, который имеет свободные группы силанола, как показано в формуле I,

и "аминоустойчивые варианты", которые отличаются тем, что группы свободного силанола дериватизируют группами триметилсилила. Такие аминоустойчивые полисилоксаны также оказались пригодными для пластырей, содержащих терапевтические соединения, без активного соединения и/или наполнителей, которые не имеют основную группу. Благодаря отсутствию свободных групп силанола растворимость активных соединений в полимере дополнительно снижается, и коэффициент диффузии для многих терапевтических соединений дополнительно повышается благодаря невозможности взаимодействия с неполярной группой силанола. В формуле 1 показана структура линейной молекулы полисилоксана, которая приготовлена из диметилсилоксана с использованием поликонденсации. Образование трехмерных поперечных связей может быть получено путем дополнительного использования метилсилоксана.

В других полисилоксанах в соответствии с изобретением метиловые группы могут быть полностью или частично заменены другими алкильными радикалами или, в качестве альтернативы, фенильными радикалами.

Без ограничений настоящего изобретения состав фундаментальной матрицы варианта выполнения пластыря по изобретению, содержащего терапевтическое соединение капсаицин, показан в Таблице 1, приведенной ниже.

Таблица 1:
Состав матрицы системы микрорезервуаров для местной терапии с высокой дозой капсаицина
Компонент	Мас.%
Капсаицин	8
Transcutol" (DOME)	20
Самоклеящаяся полисилоксановая матрица	72

Толщина матрицы, в общем, составляет от около 30 до около 200 мкм (что соответствует весу покрытия от около 30 до около 200 г/м ²), но значения, отличающиеся от этих, также можно использовать в зависимости от свойств конкретного состава. На практике толщина матрицы толщиной от 50 до 100 мкм оказалась особенно пригодной для использования.

Слой подложки для пластыря в идеале должен быть в как можно большей степени непроницаемым или инертным для терапевтического соединения и DGME, или выбранного амфифильного растворителя. Этому условию удовлетворяет полиэфиры, но также можно использовать другие материалы, такие, как, например, сополимеры этилена и винилацетата, и полиамиды. На практике оказалось чрезвычайно удобным использовать полиэфирные пленки толщиной приблизительно 20 мкм. Для улучшения адгезии матрицы к слою подложки, предпочтительно, силиконизировать контактную сторону слоя подложки с матрицей. Адгезивы на основе полиакрилатов не прилипают к таким силиконизированным пленкам или прилипают очень плохо, адгезивы на основе полисилоксанов, однако, очень хорошо прилипают за счет химического сходства.

В качестве защитной пленки, удаляемой перед использованием, лучше всего использовать полиэфирную пленку, которая, благодаря определенной обработке поверхности, является репеллентной для адгезивов на основе полисилоксанов. Подобные пленки поставляются рядом производителей и хорошо известны для специалистов в данной области техники.

В качестве самоклеющейся полисилоксановой матрицы можно использовать смесь адгезивов, имеющих различные адгезивные свойства для оптимизации клеящих свойств пластыря на коже. Для дальнейшего улучшения свойств адгезива можно дополнительно добавлять силиконовое масло с соответствующей вязкостью или молекулярным весом в концентрации до около 5 мас.%.

Изобретение также относится к процессу производства пластыря для местного применения по изобретению, который предусматривает растворение терапевтического соединения в амфифильном растворителе, добавление такого раствора к раствору полисилоксана или составляющим матрицы и диспергирование при перемешивании, нанесение в виде слоя полученной в результате дисперсии на съемный защитный слой и удаление растворителя полисилоксана при повышенной температуре с последующим ламинированием слоя подложки на высушенный слой.

Растворитель для терапевтического состава не должен смешиваться или может смешаться только в незначительной степени с растворителем для адгезива. Соответствующие растворители для адгезивов представляют собой, например, петролейные эфиры или алканы, такие, как n-гексан и n-гептан. Было показано, что дисперсия раствора терапевтического соединения может быть более просто реализована, если вязкость раствора терапевтического соединения повышена путем добавления соответствующего агента, такого, как, например, производное целлюлозы, такое как этилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсию теперь наносят в виде покрытия на съемную защитную пленку с толщиной, которая после удаления растворителя из адгезива, позволяет получить слой матрицы, имеющий требуемую толщину. Высушенный слой затем ламинируют со слоем подложки и, таким образом, получают законченный ламинированный пластырь.

Пластыри теперь можно штамповать из этого ламината с получением требуемой формы и размера и упаковывать в соответствующие пакетики первичной упаковки. В высокой степени пригодным для использования в качестве первичной упаковке оказался ламинат, состоящий из бумаги/клея/алюминиевой фольги/клея/Barex®, как описано в патенте США № RE37,934. Barex® представляет собой термозапечатываемый полимер, основанный на сополимере акрилонитрила, модифицированного каучуком, который отличается низкой абсорбирующей способностью для летучих ингредиентов пластырей.

Задача настоящего изобретения состояла в разработке пластыря, обеспечивающего оптимизированный поток терапевтического соединения в кожу человека. Поскольку система микрорезервуаров в понимании настоящего изобретения не содержит мембрану, управляющую высвобождением терапевтического соединения, и сама матрица также не позволяет обеспечить кинетическое управление высвобождением терапевтического соединения, из-за высокого коэффициента диффузии терапевтического соединения в полисилоксанах, единственный элемент, управляющий высвобождением терапевтического соединения в более глубокие слои кожи, является кожа или самый верхний слой кожи, роговой слой (stratum corneum). Оптимизация состава матрицы, поэтому, была последовательно выполнена с проведением исследований по проникновению, выполненным in vitro, с использованием кожи человека и клеток диффузии Франца, которые известны специалистам в данной области техники, при проведении экспериментальной процедуры.

В первом исследовании исследовали влияние DGME на скорость проникновения. Результаты показаны в Таблице 2.

В составе 2 капсаицин в терапевтическом соединении в значительной степени (>95 мас.%) диспергирован в нерастворенной матрице в форме мелких кристаллов. Это означает, что матрица насыщена растворенным капсаицином, и термодинамическая активность терапевтического соединения максимальна для стабильной матрицы, которая не является перенасыщенной. Состав 1 показал приблизительно в два раза более высокую скорость проникновения.

Игнорируя малые количества капсаицина, растворенного в самом полисилоксане, концентрация капсаицина в капельках микрорезервуаров по составу 1 составляет приблизительно 28 мас.%. Это существенно ниже растворимости насыщения 50 мас.% и гарантирует, что даже в случае частичной потери DGME или при пониженной температуре отсутствует опасность повторной кристаллизации матрицы. Это означает, что перед использованием пластырь является физически стабильным и достигает состояния высокой насыщенности или перенасыщенности, со значительно повышенной скоростью проникновения только после нанесения.

Во второй последовательности было исследовано влияние концентрации капсаицина на скорость проникновения. Результаты представлены в Таблице 3.

Таблица 3:
Влияние концентрации капсаицина на скорость проникновения через эпидермис человека(1)
Состав (3)	Кумулятивное количество капсаицина [мкг/см2] (2) [мкг/см2] (2)	Скорость проникновения [мкг/см2·час]
через 1 час	2 часа	3 часа	4 часа	6 часов	8 часов
Состав 3 4 мас.% капсаицина	0,32	0,69	1,0	1,44	2,15	2,98	0,37
Состав 4 6 мас.% капсаицина	0,30	0,74	1,40	1,71	2,77	3,93	0,49
Состав 5 8 мас.% капсаицина	0,54	1,02	1,72	2,37	3,44	4,64	0,58
(1) Эпидермис, женская грудь, возраст 47 лет (2) Среднее значения по 3 индивидуальным измерениям (3) Концентрация DGME 21 мас.%

Скорость проникновения показала заметную зависимость от концентрации капсаицина, то есть скорость высвобождения пластыря можно легко регулировать до величины, необходимой для капсаицина или аналога капсаицина, путем регулирования концентрации DGME (или растворителя, предназначенного для микрорезервуаров).

Концентрация капсаицина около 8 мас.% (например, от около 5% до около 10 мас.%, обычно от 7% до 9 мас.%) в комбинации с концентрацией DGME от около 15% до около 25 мас.% оказалась в особенности пригодной для использования.

Матрица, содержащая терапевтическое соединение, оптимизированная по отношению к поведению клея на коже и других физических свойств, имеет следующий состав:

Таблица 4:
Оптимизированный состав матрицы системы микрорезервуаров для местного применения с большой дозой
Компонент	Процент масс.
Капсаицин	8
DGME	20
Этилцеллюлоза	0,8
В высокой степени липкий, устойчивый к амину полисилоксан BIO-PSA 4301, Dow Corning	21
Средней степени липкости, устойчивый к амину полисилоксан BIO-PSA 4201, Dow Corning	49
Силиконовое масло, 12 500 сантистокс	2
Вес покрытия	80 г/м2

Пластыри по изобретению, содержащие терапевтическое соединение капсаицина, оказались очень эффективными в соответствующих клинических исследованиях. Даже лечение пораженных областей в течение одного часа существенно снижало чувство боли, причем это действие сохранялось в течение нескольких недель. Пластыри в этом случае оказались легко переносимыми и хорошо воспринимались пациентами. В общем можно сказать, что пластыри по изобретению являются оптимально пригодным для лечения невропатических болей, описанного в патенте США № 6248788, при использовании высокой концентрации капсаицина или аналогов капсаицина.

Таким образом, изобретение также относится к использованию пластыря для местного применения, в соответствии с изобретением, для лечения невропатических болей и других состояний.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПЛАСТЫРЯ С КАПСАИЦИНОМ ИЛИ АНАЛОГОМ КАПСАИЦИНА

В этом разделе описано использование изобретения. Однако следует понимать, что примеры приведены в этом разделе для иллюстрации, а не для ограничения. Применение капсаицина имеет множество терапевтических преимуществ, на каждое из которых можно эффективно воздействовать с использованием способов по изобретению. Состояния, в которых может быть предписано лечение капсаицином или аналогом капсаицина, включают невропатическую боль (включая боль, ассоциированную с диабетической невропатией, постгерпетичекой невралгией, ВИЧ/СПИД, травматическими повреждениями, комплексным региональным болевым синдромом, тригеминальной невралгией, эритромелалгией и фантомными болями), боль, полученную в результате смешанных ноцицептивных и/или невропатических смешанных этиологии (например, рак, остеоартриты, фибромиальгия и поясничная боль), воспалительная гипералгезия, интерстициальный цистит, дерматит, зуд, чесотка, псориаз, бородавки и головная боль. В общем, пластыри, содержащие капсаицин или аналог капсаицина, можно использовать для лечения любого состояния, в котором предпочтительно использовать местное применение капсаицина.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения без ограничения последнего этими примерами.

Пример 1: Изготовление пластыря, содержащего капсаицин

250 г DGME первоначально сгущают с использованием 4,5 г этилцеллюлозы при помешивании. 97 г капсаицина затем добавляют и полностью растворяют при помешивании. 286 г указанного выше раствора терапевтического соединения добавляют к 1000 г раствора полисилоксана или смеси полисилоксанов в n-гептане, с содержанием сухого вещества 70 мас.% и диспергируют в растворе адгезива при интенсивном помешивании.

Затем, с использованием соответствующего процесса нанесения покрытия дисперсию наносят в виде покрытия на съемную защитную пленку, которая пригодна для использования с полисилоксановыми адгезивами, например, Scotchpak® 1022 производства компании 3М, с такой толщиной, чтобы вес покрытия после удаления n-гептана составил 80 г/м². Высушенную пленку затем ламинируют со слоем подложки, например, пленкой полиэфира толщиной 20 мкм и полученный пластырь выштамповывают для получения законченного ламината. Выштампованные пластыри затем помещают в закрытые пакетики из соответствующего ламината первичной упаковки.

Температура, при которой удаляют растворитель адгезива, n-гептана, в идеале не должна превышать 40°С. В массе конечной смеси содержится больше DGME, чем в конечном составе из-за потерь DGME в процессе сушки.

Пример 2:

196 г DGME первоначально сгущают с использованием 4 г этилцеллюлозы при помешивании. Затем добавляют 30 г нонивамида (ванилиламид пеларгоновой кислоты) и полностью растворяют при помешивании.

Раствор затем добавляют к 1000 г раствора полисилоксана или смеси полисилоксанов в n-гептане, с содержанием сухого остатка 70 мас.% и диспергируют в растворе адгезива при интенсивном перемешивании.

Затем, с использованием соответствующего процесса нанесения покрытия дисперсию наносят в виде покрытия на съемную защитную пленку, например, Scotchpak® 1022 производства компании 3М, с такой толщиной, чтобы вес покрытия после удаления n-гептана составил 100 г/м². Высушенную пленку затем ламинируют со слоем подложки, например, пленкой полиэфира толщиной 20 мкм и полученный пластырь затем выштамповывают из законченного ламината. Выштампованные пластыри затем помещают в герметичные пакетики соответствующей первичной упаковки.

Пример 3:

200 г дипропиленгликоля сгущают с использованием 2 г гидроксиэтилцеллюлозы при помешивании. Затем добавляют 60 г капсаицина и полностью растворяют при помешивании.

Раствор затем добавляют к 1000 г раствора полисилоксана или смеси полисилоксанов в n-гептане, с содержанием сухого остатка 70 мас.% и диспергируют в растворе адгезива при интенсивном помешивании.

После этого, используя соответствующий процесс покрытия, дисперсию наносят в виде покрытия на съемную защитную пленку, например, Scotchpak® 1022 производства компании 3М, с такой толщиной, чтобы вес покрытия после удаления n-гептана составил 100 г/м². Высушенную пленку затем ламинируют со слоем подложки, например, полиэфирной пленкой толщиной 20 мкм и полученный пластырь затем выштамповывают из законченного ламината. Выштампованные пластыри затем помещают в герметичные пакетики соответствующей первичной упаковки.

Пример 4:

Та же процедура, что описана в примере 1, но вместо капсаицина используют олванил (олеилванилиламид).

Пример 5:

36 г нонивамида растворяют в 164 г Solketal при помешивании. К раствору затем добавляют к 1000 г раствора полисилоксана или смеси полисилоксанов в n-гептане, с содержанием сухого остатка 70 мас.% и диспергируют в растворе адгезива при интенсивном помешивании.

После этого, используя соответствующий процесс покрытия, дисперсию наносят в виде покрытия на съемную защитную пленку, например, Scotchpak® 1022 производства 3М, с такой толщиной, чтобы вес покрытия после удаления n-гептана составил 100 г/м ². Высушенную пленку затем ламинируют с слоем подложки, например, полиэфирной пленкой толщиной 20 мкм и полученный пластырь выштамповывают из законченного ламината. Выштампованные пластыри затем помещают в герметичные пакетики соответствующей первичной упаковки.