2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1.]октана тартратные соли

Формула изобретения

1. Соль, выбранная из ангидратных и гидратных форм (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана тартрата.

2. Соль по п.1, выбранная из ангидратных и гидратных форм (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана L-тартрата.

3. Соль по п.1, представляющая собой (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана L-тартрата моногидрат.

4. Соль по п.1, представляющая собой ангидратную форму (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана L-тартрата.

5. Соль по п.4, представляющая собой полиморфную форму (форму II) (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло [3.2.1] октана L-тартрата ангидрата, характеризующуюся следующими основными пиками на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке:

Пик №	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
2-Тета, °(Cu К )	10,35	11,68	12,53	14,81	15	15,77	16,82	17,41	17,77	18,87
d расстояние (Å)	8,5	7,6	7,1	6,0	5,9	5,6	5,3	5,1	5,0	4,7
Пик	11	12	13	14	15	16	17	18	19
2-Тета, °(Cu К )	20,29	21,26	21,66	23,44	23,73	25,44	25,99	27,58	28,14
d расстояние (Å)	4,4	4,2	4,1	3,8	3,7	3,5	3,4	3,2	3,2

6. Соль по п.4, представляющая собой полиморфную форму (форму III) (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана L-тартрата ангидрата, характеризующуюся следующими основными пиками на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке:

Пик №	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
2-Тета, °(Cu К )	5,37	10,6	10,82	11,58	11,88	12,79	14,78	16,27	16,5	17,03
d расстояние (Å)	16,4	8,3	8,2	7,6	7,4	6,9	6,0	5,4	5,4	5,2
Пик	11	12	13	14	15	16	17	18	19
2-Тета, °(Cu К )	17,84	19,29	20,01	21,2	22,99	23,46	24,54	25,15	26,59
d расстояние (Å)	5,0	4,6	4,4	4,2	3,9	3,8	3,6	3,5	3,3

7. Соль по п.4, представляющая собой полиморфную форму (форму IV) (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана L-тартрата ангидрата, характеризующуюся следующими основными пиками на картине рентгеновских лучей на порошке:

Пик №	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
2-Тета, ° (Cu К )	5,31	10,19	11,23	12,13	12,35	12,69	14,31	14,55	14,77	16,43
d расстояние (Å)	16,6	8,7	7,9	7,3	7,2	7,0	6,2	6,1	6,0	5,4
Пик	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20
2-Тета, ° (Cu К )	17,48	18,21	18,43	18,81	19,36	19,61	20,26	20,5	21,29	21,46
d расстояние (Å)	5,1	4,9	4,8	4,7	4,6	4,5	4,4	4,3	4,2	4,1
Пик	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30
2-Тета, ° (Cu К )	21,95	22,53	22,77	23,38	23,59	23,9	24,45	25,02	25,56	26,19
d расстояние (Å)	4,0	3,9	3,9	3,8	3,8	3,7	3,6	3,6	3,5	3,4
Пик	31	32
2-Тета, ° (Cu К )	26,83	27,21
d расстояние (Å)	3,3	3,3

8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соли по любому из пп.1-7 вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана тартратным солям, таким как L-татртрата моногидраты и ангидраты. Эти соли являются полезными в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров.

В других аспектах настоящее изобретение относится к применению этих солей в способе терапии и к фармацевтическим композициям, содержащим соли по изобретению.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Соединение (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октан раскрыто в WO 97/30997 (NeuroSearch A/S). В этом документе получена его цитратная соль (пример 15).

Однако для коммерческого использования важно иметь физиологически приемлемую соль с оптимальной комбинацией стабильности, растворимости, негигроскопичности, биодоступности и хорошими технологическими свойствами, такими как строго определенная точка плавления и воспроизводимая кристаллическая форма.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложена соль, выбранная из ангидратных и гидратных форм (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана тартрата.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соли по изобретению вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение соли по изобретению для изготовления фармацевтической композиции для лечения, предупреждения или облегчения такого заболевания, расстройства или состояния млекопитающего, включая человека, которое реагирует на ингибирование обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров в центральной нервной системе.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или облегчения такого заболевания, или расстройства, или состояния живого организма животного, включая человека, которое реагирует на ингибирование обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров в центральной нервной системе, включающему стадию введения в такой живой организм животного, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества соли по изобретению.

Другие задачи изобретения будут очевидны специалисту в данной области из следующих подробного описания и примеров.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

(1R,2R,3S,5S)-2-Метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана тартрат

В первом аспекте настоящего изобретения предложена соль, выбранная из ангидратных и гидратных форм (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана тартрата.

В одном воплощении эта соль выбрана из ангидратных и гидратных форм (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана L-тартрата.

Во втором воплощении эта соль представляет собой (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана L-тартрата моногидрат.

В другом воплощении эта соль представляет собой ангидратную форму (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана L-тартрата.

В еще одном воплощении эта соль представляет собой полиморфную форму (форму II) (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана L-тартрата ангидрата, характеризующуюся следующими основными пиками на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке:

Пик №	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
2-Тета, ° (Cu К )	10,35	11,68	12,53	14,81	15	15,77	16,82	17,41	17,77	18,87
d расстояние (Å)	8,5	7,6	7,1	6,0	5,9	5,6	5,3	5,1	5,0	4,7
Пик	11	12	13	14	15	16	17	18	19
2-Тета, ° (Cu К )	20,29	21,26	21,66	23,44	23,73	25,44	25,99	27,58	28,14
d расстояние (Å)	4,4	4,2	4,1	3,8	3,7	3,5	3,4	3,2	3,2

В другом воплощении эта соль представляет собой полиморфную форму (форму III) (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана L-тартрата ангидрата, характеризующуюся следующими основными пиками на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке:

Пик №	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
2-Тета, ° (Cu К )	5,37	10,6	10,82	11,58	11,88	12,79	14,78	16,27	16,5	17,03
d расстояние (Å)	16,4	8,3	8,2	7,6	7,4	6,9	6,0	5,4	5,4	5,2
Пик	11	12	13	14	15	16	17	18	19
2-Тета, ° (Cu К )	17,84	19,29	20,01	21,2	22,99	23,46	24,54	25,15	26,59
d расстояние (Å)	5,0	4,6	4,4	4,2	3,9	3,8	3,6	3,5	3,3

В еще одном воплощении эта соль представляет собой полиморфную форму (форму IV) (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана L-тартрата ангидрата, характеризующуюся следующими основными пиками на картине рентгеновских лучей на порошке:

Пик №	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
2-Тета, ° (Cu К )	5,31	10,19	11,23	12,13	12,35	12,69	14,31	14,55	14,77	16,43
d расстояние (Å)	16,6	8,7	7,9	7,3	7,2	7,0	6,2	6,1	6,0	5,4
Пик	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20
2-Тета, (Cu К )	17,48	18,21	18,43	18,81	19,36	19,61	20,26	20,5	21,29	21,46
d расстояние (Å)	5,1	4,9	4,8	4,7	4,6	4,5	4,4	4,3	4,2	4,1
Пик	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30
2-Тета, ° (Cu К )	21,95	22,53	22,77	23,38	23,59	23,9	24,45	25,02	25,56	26,19
d расстояние (Å)	4,0	3,9	3,9	3,8	3,8	3,7	3,6	3,6	3,5	3,4
Пик	31	32
2-Тета, ° (Cu К )	26,83	27,21
d расстояние (Å)	3,3	3,3

Любая комбинация двух или более воплощений, описанных выше, входит в объем настоящего изобретения.

Гидратные формы

Соль по изобретению может быть предложена в ангидратных формах или гидратных формах. Гидратные формы включают моногидрат, дигидрат, полугидрат, тригидрат, тетрагидрат и тому подобное.

Меченые соединения

Соли по изобретению могут быть использованы в их меченой или немеченой форме. В контексте настоящего изобретения "метка" означает связывание маркера с интересующей солью, что позволит легко количественно определить указанную соль.

Меченые соли по изобретению могут быть полезны в качестве диагностических средств, радиоактивных индикаторов или агентов мониторинга в различных диагностических методах, а также для визуализации in vivo рецепторов.

Предпочтительно меченая соль по изобретению содержит по меньшей мере один радионуклид в качестве метки. Все позитрон-излучающие радионуклиды являются кандидатами для применения. В контексте настоящего изобретения радионуклид предпочтительно выбран из ² H (дейтерия), ³H (трития), ¹³С и ¹⁴С.

Способы получения

Соли по изобретению могут быть получены стандартными способами химического синтеза, например способами, описанными в рабочих примерах. Исходные вещества для способов, описанных в настоящей заявке, известны или могут быть легко получены стандартными способами из имеющихся в продаже химических веществ.

Также одна соль по изобретению может быть превращена в другую соль по изобретению с использованием стандартных способов.

Конечные продукты реакций, описанных в данном описании, могут быть выделены стандартными методиками, например путем экстракции, кристаллизации, дистилляции, хроматографии и так далее.

Биологическая активность

Соли по изобретению могут быть протестированы на их способность ингибировать обратный захват моноаминов дофамина, норадреналина и серотонина в синаптосомах, например, так, как описано в WO 97/30997. На основании равновесной активности, наблюдавшейся в этих тестах, соли по изобретению считаются полезными в лечении, предупреждении или облегчении такого заболевания, или расстройства, или состояния млекопитающего, включая человека, которое реагирует на ингибирование обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров в центральной нервной системе.

В конкретном воплощении соли по изобретению считаются полезными в лечении, предупреждении или облегчении аффективного расстройства, депрессии, атипичной депрессии, депрессии вторичной к боли, большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, биполярного расстройства, биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа, циклотимического расстройства, аффективного расстройства, обусловленного общим состоянием здоровья, аффективного расстройства, индуцированного веществом, псевдодеменции, синдрома Ганзера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, панического расстройства с агорафобией, панического расстройства без агорафобии, агорафобии без предыстории панического расстройства, панической атаки, дефицита памяти, потери памяти, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, ожирения, тревоги, генерализированного тревожного расстройства, расстройства приема пищи, болезни Паркинсона, паркинсонизма, деменции, возрастной деменции, сенильной деменции, болезни Альцгеймера, комплекса синдрома приобретенного иммунодефицита и деменции, возрастной дисфункции памяти, специфической фобии, социофобии, посттравматического стрессового расстройства, острого стрессового расстройства, лекарственной аддикции, злоупотребления лекарствами, злоупотребления кокаином, злоупотребления никотином, злоупотребления курением, алкогольной аддикции, алкоголизма, боли, хронической боли, боли, вызванной воспалением, невропатической боли, мигреневой боли, головной боли напряжения, хронической головной боли напряжения, боли, ассоциированной с депрессией, фибромиалгии, артрита, остеоартрита, ревматоидного артрита, позвоночной боли, раковой боли, боли раздраженного кишечника, синдрома раздраженного кишечника, послеоперационной боли, постинсультной боли, лекарственно-индуцированной невропатии, диабетической невропатии, симпатически поддерживающейся боли, тригеминальной невралгии, зубной боли, миофациальной боли, фантомной боли, булимии, предменструального синдрома, синдрома поздней лютеиновой фазы, посттравматического синдрома, синдрома хронической усталости, недержания мочи, недержания мочи при напряжении, неотложного недержания мочи, ночного недержания, сексуальной дисфункции, преждевременной эякуляции, эректильной проблемы, эректильной дисфункции, расстройств приема пищи, нервной анорексии, расстройств сна, аутизма, мутизма, трихотилломании, нарколепсии, постинсультной депрессии, инсульт-индуцированного повреждения мозга, инсульт-индуцированного повреждения нейронов или болезни Жиля де ля Туретта.

В настоящее время полагают, что подходящая доза активного фармацевтического ингредиента (API) находится в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг API в сутки, более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг API в сутки, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мг API в сутки, однако в зависимости от конкретного способа введения, формы, в которой вводят API, рассматриваемого показания, субъекта и, в частности, от массы тела вовлеченного субъекта и, кроме того, от предпочтения и опыта лечащего врача или ветеринара.

Фармацевтические композиции

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены новые фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соли по изобретению.

Хотя соль по изобретению для применения в терапии может быть введена в форме необработанной соли, предпочтительно вводить активный ингредиент в фармацевтической композиции с одним или более адъювантами, эксципиентами, носителями, буферами, разбавителями и/или другими обычными фармацевтическими вспомогательными агентами.

Поэтому в предпочтительном воплощении в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соль по изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами, известными и используемыми в данной области. Носитель(и) должен(ны) быть "приемлемым(и)" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и невредным(и) для реципиента.

Фармацевтические композиции по изобретению могут представлять собой фармацевтические композиции, пригодные для перорального, ректального, бронхиального, назального, легочного, местного (включая трансбуккальное и сублингвальное), трансдермального, вагинального или парентерального (включая кожную, подкожную, внутримышечную, интраперитонеальную, внутривенную, внутриартериальную, интрацеребральную, внутриглазную инъекцию или инфузию) введения, или фармацевтические композиции в форме, пригодной для введения путем ингаляции или инсуффляции, включая порошки и введение жидких аэрозолей, или с помощью систем замедленного высвобождения. Подходящие примеры систем замедленного высвобождения включают в себя полупроницаемые матриксы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соль по изобретению, которые (матриксы) могут находиться в форме штампованных продуктов, например пленок или микрокапсул.

Таким образом, соль по изобретению вместе со стандартным адъювантом, носителем или разбавителем может быть введена в форму фармацевтических композиций и их лекарственные формы. Такие формы включают твердые формы и, в частности, таблетки, наполненные капсулы, порошковые и гранулированные формы и жидкости, в частности водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры и наполненные ими капсулы, все для перорального применения, суппозитории для ректального введения и стерильные инъецируемые растворы для парентерального применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут содержать стандартные ингредиенты в стандартных пропорциях с дополнительными активными соединениями или агентами или без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество указанного активного ингредиента, соответствующее установленному диапазону используемых суточных дозировок.

Соль по изобретению можно вводить в широком диапазоне пероральных и парентеральных лекарственных форм.

Для приготовления фармацевтических композиций из соли по изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые также могут действовать в качестве разбавителей, корригентов, солюбилизирующих агентов, скользящих веществ, суспендирующих агентов, связующих веществ, консервантов, разрыхлителей для таблеток или инкапсулирующего материала.

В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом.

В таблетках активный компонент смешивают в подходящих пропорциях с носителем, имеющим необходимую связующую способность, и прессуют в соответствии с желаемой формой и размером.

Предпочтительно порошки и таблетки содержат от пяти или десяти до приблизительно семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Подразумевается, что термин "получение" включает приготовление препарата активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, дающее в итоге капсулу, в которой активный компонент с носителями или без них окружен носителем, который, таким образом, находится в сочетании с ним. Аналогично включены облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки можно применять в виде твердых форм, пригодных для перорального введения.

Для приготовления суппозиториев сначала расплавляют низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот, или масло какао и в нем гомогенно диспергируют активный компонент, например, путем перемешивания. Затем расплавленную гомогенную смесь вливают в формы подходящего размера, позволяют охладиться и таким образом затвердеть.

Композиции, пригодные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих кроме активного ингредиента такие носители, которые известны в данной области в качестве подходящих.

Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например, воду или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентеральных инъекций могут быть приготовлены в виде растворов в водном полиэтиленгликолевом растворе.

Таким образом, соль по настоящему изобретению может быть приготовлена в виде препарата для парентерального введения (например путем инъекции, например болюсной инъекции, или продолжительной инфузии) и может быть представлена в стандартной лекарственной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, контейнерах для малообъемных инфузий или многократных доз с добавлением консерванта. Композиции могут быть представлены в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях, и могут содержать агенты, используемые в технологии приготовления фармацевтических препаратов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для растворения подходящим наполнителем, например стерильной апирогенной водой, перед использованием.

Водные растворы, пригодные для перорального применения, могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления, по пожеланию, подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей.

Водные суспензии, пригодные для перорального применения, могут быть приготовлены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде вместе с вязким веществом, таким как природные или синтетические камеди, твердые смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза или другими хорошо известными суспендирующими агентами.

Также включены препараты в твердой форме, предназначенные для превращения непосредственно перед применением в жидкие препараты для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Кроме активного компонента такие препараты могут содержать красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.

Для местного введения в эпидермис соль по изобретению может быть приготовлена в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы могут быть приготовлены, например, на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или желирующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и обычно содержат также один или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей.

Композиции, пригодные для местного введения в рот, включают в себя лепешки, содержащие активный агент в корригентной основе, обычно сахарозе и гуммиарабике или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик; жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Растворы или суспензии вводят непосредственно в носовую полость традиционными способами, например, с помощью капельницы, пипетки или спрея. Композиции могут быть предложены в однодозовой или многодозовой форме.

Введение в дыхательные пути может быть выполнено также с помощью аэрозольного препарата, в котором активный ингредиент предложен в герметичной упаковке под давлением вместе с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. Обычно аэрозоль может содержать также поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарства можно контролировать путем снабжения упаковки дозирующим клапаном.

Альтернативно активные ингредиенты могут быть предложены в форме сухого порошка, например порошковой смеси соли в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (PVP). Обычно порошковый носитель в носовой полости будет образовывать гель. Порошковая композиция может быть представлена в стандартной лекарственной форме, например в капсулах или картриджах, например, из желатины, или в блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить посредством ингалятора.

В композициях, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая интраназальные композиции, активное соединение обычно будет иметь маленький размер частиц, например порядка 5 микрон или менее. Такой размер частиц может быть получен способом, известным в данной области, например путем микронизации.

Когда требуется, могут быть использованы композиции, адаптированные для получения замедленного высвобождения активного ингредиента.

Предпочтительно фармацевтические препараты находятся в стандартных лекарственных формах. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, упаковку, содержащую отдельные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также сама стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или лепешку, или она может представлять собой соответствующее количество любой из них в упакованной форме.

Предпочтительными композициями являются таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения и длительной инфузии.

Дополнительные детали методик приготовления и введения можно найти в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).

Терапевтически эффективная доза относится к тому количеству активного ингредиента, которое улучшает симптомы или состояние. Терапевтическая эффективность и токсичность, например ED₅₀ (эффективная доза для 50% популяции) и LD₅₀ (летальная доза для 50% популяции), может быть определена с помощью стандартных фармакологических процедур на клеточных культурах или на экспериментальных животных. Дозовое соотношение между терапевтическим и токсическим эффектами представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено с помощью отношения LD₅₀/ED ₅₀. Фармацевтические композиции, демонстрирующие высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными.

Вводимые дозы, конечно, должны быть тщательно подобраны в соответствии с возрастом, массой и состоянием индивидуума, которого лечат, а также путем введения, лекарственной формой и схемой приема лекарственного средства и желаемым результатом, и точная доза, конечно, должна определяться лечащим врачом.

Фактическая доза зависит от природы и тяжести заболевания, которое лечат, и выбирается по усмотрению лечащего врача, и может быть изменена путем титрования дозы для конкретных обстоятельств, для того чтобы получить желаемый терапевтический эффект. Однако в настоящее время полагают, что фармацевтические композиции, содержащие от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг активного ингредиента на индивидуальную дозу, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мг, являются пригодными для терапевтического лечения.

Активный ингредиент можно вводить с помощью одной или несколько доз в сутки. В некоторых случаях удовлетворительный результат может быть получен при таких низких дозах как 0,1 мкг/кг в/в (внутривенно) и 1 мкг/кг п/о (перорально). В настоящее время считают, что верхний предел дозового диапазона составляет приблизительно 10 мкг/кг в/в и приблизительно 100 мкг/кг п/о. Предпочтительные диапазоны составляют от приблизительно 0,1 мкг/кг до приблизительно 10 мг/кг/сутки в/в и от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 100 мг/кг/сутки п/о.

Способы терапии

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения, предупреждения или облегчения такого заболевания, или расстройства, или состояния живого организма животного, включая человека, которое реагирует на ингибирование обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров в центральной нервной системе, и включающий введение в такой живой организм животного, включая человека, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества соли по изобретению.

Подходящие дозовые диапазоны зависят, как правило, от конкретного способа введения, формы, в которой производят введение, показания, в отношении которого осуществляют введение, конкретного субъекта и массы тела этого конкретного субъекта и, кроме того, от предпочтения и опыта лечащего врача или ветеринара.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фиг.1 показан профиль сорбции DVS (динамической сорбции паров, от англ. Dynamic Vapour Sorption) для цитратной соли (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана.

На фиг.2 показан профиль сорбции DVS для тартратной соли (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение проиллюстрировано путем ссылки на следующие примеры, которые никоим образом не предназначены для ограничения заявленного объема настоящего изобретения.

Пример 1

(1R,2R,3S,5S)-2-Метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана цитратная соль

Цитратную соль (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана синтезировали, как описано в WO 97/30997 (пример 15).

(1R,2R,3S,5S)-2-Метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октан

Свободное основание получали путем растворения цитратной соли в воде и доведения рН до 10-13 с помощью водной щелочи с последующей экстракцией толуолом. Толуоловую фазу собирали, сушили и выпаривали досуха. Свободное основание оставалось в виде масла.

Пример 2

(1R,2R,3S,5S)-2-Метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана L-тартрата моногидрат (Форма I)

L-Винную кислоту добавляли к нагретому раствору (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана (свободное основание) в водном этаноле. Теплую смесь обрабатывали активированным углем и фильтровали. Фильтрат охлаждали и выделяли (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октан в виде L-тартрата моногидрата.

Форма I характеризуется следующими основными пиками на диаграмме дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленной ниже:

Пик №	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
2-Тета, ° (Cu К )	12,05	14,21	16,37	17,4	18,34	19,29	19,58	20,27	23,3	23,75
d расстояние (Å)	7,3	6,2	5,4	5,1	4,8	4,6	4,5	4,4	3,8	3,7
Пик	11	12	13	14	15	16	17
2-Тета, ° (Cu К )	24,37	26,11	26,76	28,25	28,72	29,25	29,82
d расстояние (Å)	3,6	3,4	3,3	3,2	3,1	3,1	3,0

Пример 3

(1R,2R,3S,5S)-2-Метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана L-тартрата ангидрат (Форма II)

Данную форму получали путем термической дегидратации. (1R,2R,3S,5S)-2-Метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана L-тартрата моногидрат (Форму I) нагревали в AlO ₂-тигле для TGA (термогравиметрического анализа) до 125°С, 10°С/мин. Перед открытием TGA печи соли давали остыть. Во время нагревания и охлаждения печь продували 50 мл/мин сухого азота.

Форма II характеризуется следующими основными пиками на диаграмме дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленной ниже:

Пик №	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
2-Тета, ° (Cu К )	10,35	11,68	12,53	14,81	15	15,77	16,82	17,41	17,77	18,87
d расстояние (Å)	8,5	7,6	7,1	6,0	5,9	5,6	5,3	5,1	5,0	4,7
Пик	11	12	13	14	15	16	17	18	19
2-Тета, ° (Cu К )	20,29	21,26	21,66	23,44	23,73	25,44	25,99	27,58	28,14
d расстояние (Å)	4,4	4,2	4,1	3,8	3,7	3,5	3,4	3,2	3,2

Пример 4

(1R,2R,3S,5S)-2-Метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана L-тартрата ангидрат (Форма III)

Данную форму получали путем термической дегидратации. (1R,2R,3S,5S)-2-Метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана L-тартрата моногидрат (Форму I) нагревали в AlO ₂-тигле для TGA до 160°С, 10°С/мин. Перед открытием TGA печи соли давали остыть. Во время нагревания и охлаждения печь продували 50 мл/мин сухого азота.

Форма III характеризуется следующими основными пиками на диаграмме дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленной ниже:

Пик №	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
2-Тета, ° (Cu К )	5,37	10,6	10,82	11,58	11,88	12,79	14,78	16,27	16,5	17,03
d расстояние (Å)	16,4	8,3	8,2	7,6	7,4	6,9	6,0	5,4	5,4	5,2
Пик	11	12	13	14	15	16	17	18	19
2-Тета, ° (Cu К )	17,84	19,29	20,01	21,2	22,99	23,46	24,54	25,15	26,59
d расстояние (Å)	5,0	4,6	4,4	4,2	3,9	3,8	3,6	3,5	3,3

Пример 5

(1R,2R,3S,5S)-2-Метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана L-тартрата ангидрат (Форма IV)

Данную форму получали путем суспендирования свежеполученной Формы II в абсолютном этаноле. Через 24 часа проводили отделение взвеси и последующее высушивание под вакуумом.

Форму IV также можно получить из суспензии Формы III с помощью такой же процедуры, как описано при использовании Формы II.

Предположительно Форма IV была физически метастабильной. Последующие препараты Формы IV представляли собой смеси Формы IV и Формы III, что указывает на сложности в получении Формы IV.

Форма IV характеризуется следующими основными пиками на диаграмме дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленной ниже:

Пик №	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
2-Тета, ° (Cu К )	5,31	10,19	11,23	12,13	12,35	12,69	14,31	14,55	14,77	16,43
d расстояние (Å)	16,6	8,7	7,9	7,3	7,2	7,0	6,2	6,1	6,0	5,4
Пик	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20
2-Тета, ° (Cu К )	17,48	18,21	18,43	18,81	19,36	19,61	20,26	20,5	21,29	21,46
d расстояние (Å)	5,1	4,9	4,8	4,7	4,6	4,5	4,4	4,3	4,2	4,1
Пик	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30
2-Тета, ° (Cu К )	21,95	22,53	22,77	23,38	23,59	23,9	24,45	25,02	25,56	26,19
d расстояние (Å)	4,0	3,9	3,9	3,8	3,8	3,7	3,6	3,6	3,5	3,4
Пик	31	32
2-Тета, ° (Cu К )	26,83	27,21
d расстояние (Å)	3,3	3,3

Гигроскопичность, измеренная способом динамической сорбции паров (DVS)

Цитратную соль и L-тартратную соль (моногидрат) (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана тестировали в отношении их способности сорбировать воду в зависимости от увеличения или уменьшения влагосодержания.

Массу образца принимали за сухую массу после уравновешивания при 0% RH (относительной влажности). Циклы адсорбции последовательно осуществляли с 10%-ными интервалами от 0 до 95% RH. Цикл десорбции был противоположен циклу абсорбции и осуществлялся после цикла абсорбции. Второй цикл абсорбции-десорбции осуществляли также последовательно.

Цитратная соль

Профиль сорбции DVS для цитратной соли показан на фиг.1. Профиль демонстрирует, что данная соль является гигроскопичной. Увеличение массы вплоть до 3% при относительной влажности окружающей среды указывает на образование моногидрата. При высокой относительной влажности окружающей среды увеличение массы составляет 15% или более. При уменьшении относительной влажности соль сохраняет примерно 5%-ное увеличение массы.

Тартратная соль

Профиль сорбции DVS для тартратной соли показан на фиг.2. Профиль демонстрирует, что данная соль является негигроскопичной. Увеличение массы (вплоть до 0,16%) наблюдалось благодаря адсорбции на поверхности соединения.

Примеры фармацевтической композиции

Тартратные соли (1R,2R,3S,5S)-2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октана могут быть включены в состав фармацевтической композиции любой желаемой формы и могут быть введены в любом желаемом количестве. Эти примеры иллюстрируют приготовление стандартных препаратов в форме раствора для инъекций, желатиновой капсулы и таблетки соответственно. В качестве активного ингредиента использовали любую из солей, указанных в качестве примера выше.

1. Раствор для инъекций

Активный ингредиент	5 мг
Глюкоза	250 мг
Вода для инъекций	5 мл
на одну ампулу	5 мл

Приготавливают традиционными методами путем смешивания ингредиентов и последующего заключения в ампулы.

2. Желатиновая капсула

Активный ингредиент	100 мг
Тальк	24 мг
Силикагель	1 мг
на одну капсулу	125 мг

Приготавливают традиционными методами путем смешивания компонентов и заполнения капсулы полученной смесью.

3. Таблетка

Активный ингредиент	500 мг
Силикагель	10 мг
Стеариновая кислота	20 мг
Кукурузный крахмал	45 мг
на одну таблетку	575 мг

Приготавливают традиционными методами, путем получения гранулята с последующим его опудриванием и таблетированием.