применение ксенона для коррекции патологических изменений в организме, связанных с нарушением антиоксидантного статуса

Формула изобретения

1. Применение ксенона в растворе с облепиховым маслом для коррекции патологических нарушений в организме, связанных с нарушением антиоксидантного статуса.

2. Композиция для коррекции патологических нарушений в организме, связанных с нарушением антиоксидантного статуса, включающая 0,05-1,98% ксенона и облепиховое масло.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для коррекции патологических изменений в организме, связанных с нарушением антиоксидантного статуса, а именно с дефицитом факторов, инактивирующих токсичные продукты процессов свободнорадикального и перекисного окисления липидов, в том числе с дефицитом природного антиоксиданта -токоферола.

Известно, что -токоферол, так же как и другие природные антиоксиданты - витамины К и убихиноны, проявляет антиоксидантную активность, реагируя с перекисными радикалами на стадии обрыва цепей [1]. Даже незначительные изменения концентрации -токоферола в липидах приводят к существенным сдвигам в скорости окислительных реакций, поскольку скорость любой реакции равна произведению константы скорости на концентрацию реагирующих веществ, а -токоферолы имеют очень высокие константы скорости реакции взаимодействия с перекисными радикалами - порядка 10 ⁶ М^-1×с^-1 . По способности реагировать с перекисными радикалами -токоферолы близки друг к другу, и их антирадикальная активность совпадает с рядом витаминной и биологической активности, т.е. самым активным является -токоферол [2].

Известно, что эффекты применения в медицине различных фармакологических средств-антиоксидантов определяются уровнем их антирадикальной активности. В том случае, если константы скорости реакции взаимодействия данных препаратов с перекисными радикалами превышают таковую у -токоферолов, эти препараты, вступая с токоферолами в конкурентные взаимоотношения, защищают их от окисления. Следствием данных взаимоотношений является возрастание уровня -токоферолов, т.е. повышение резерва антиоксидантной активности организма [3].

Известно также, что -токоферолы способны встраиваться своими боковыми цепями между НЖК фосфолипидов мембран, образуя комплексы и увеличивая плотность упаковки фосфолипидов. Это препятствует проникновению кислорода в фосфолипиды, образованию их перекисных радикалов, уменьшению общей скорости окисления и, в конечном счете, стабилизации мембран [4]. Учитывая, что фосфолипиды являются основными структурными компонентами нервной ткани, -токоферолы в условиях развития заболеваний, характеризующихся формированием оксидативного стресса, проявляют выраженную протекторную активность по отношению к головному мозгу, что клинически проявится снижением нейротоксичности.

В качестве антиоксиданта -токоферол рассматривают как одно из наиболее перспективных средств профилактики и лечения самых различных заболеваний [5].

Ниже приведены данные по отдельным патологиям.

Акушерско-гинекологическая патология.

Показано, что в случаях осложненной беременности (фето-плацентарная недостаточность, угроза прерывания и т.д.) уровень -токоферола падает [6].

Повышение активности перекисного окисления липидов (ПОЛ) отмечается у новорожденных с риском внутриутробной инфекции, наблюдающейся в 53% родов и занимающей одно из первых мест в структуре перинатальной заболеваемости и смертности детей. Клинически эффективным оказалось применение с целью профилактики и коррекции этой патологии -токоферола [7].

Даже у здоровых детей ресурсов токоферола в печени достаточно всего на 5 дней нормального обеспечения потребностей организма. У детей с асфиксией этот антиоксидант практически отсутствует. Целесообразность и эффективность применения -токоферола у таких детей обусловлена развитием явлений оксидативного стресса на фоне лечения кислородом [8].

Онкологическая патология.

Показано, что у людей со злокачественными опухолями гортани уровень конечного продукта ПОЛ - малонового диальдегида (МДА) - в крови достоверно выше, нежели у здоровых, а также у больных с доброкачественными опухолями. Это явление связано со снижением параметров антиоксидантной защиты, в том числе падением уровня токоферола [9].

Известно также, что на фоне цитостатической химиотерапии онкозаболеваний практически всегда развивается эндотоксикоз, обусловленный повышением активности ПОЛ как вследствие развития заболевания, так и в результате проводимого лечения. Показано, что применение антиоксидантов, в том числе -токоферола, снижает выраженность эндотоксикоза [10].

Нарушения иммунореактивности.

У онкологических больных развивается иммуносупрессия, связанная не только с воздействием на организм опухоли, но и также в результате оксидативного стресса. Это проявляется, в частности, в угнетении Т-клеточного звена иммунитета у больных с терминальными стадиями рака толстого кишечника. Применение -токоферола у таких больных способствовало повышению в среднем на 22% количества клеток Т-хелперов 1, продуцирующих цитокины интерлейкин 2 и IFN- [11].

Использование -токоферола снижало выраженность негативных воздействий оксидативного стресса на показатели иммунитета и у здоровых людей, судя по оценке пролиферативной реакции Т-лимфоцитов на фитогемагглютинин и липополисахариды. При применении токоферола в дозах, вызвавших его достоверное повышение в плазме крови, показано достоверное снижение уровня МДА в плазме и содержания продукта деградации ДНК в моче - 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина [12].

Патология сердечно-сосудистой системы.

Известно, что оксидативный стресс - основная причина развития патологии сердца и сосудов (атеросклероз, гипертоническая болезнь, сердечная недостаточность, инсульты) [13]. В качестве одной из основных причин также рассматривают дефицит -токоферола: напротив, применение его показало клиническую эффективность [14, 15].

Сахарный диабет.

Аналогичные закономерности отмечены и при развитии и терапии сахарного диабета II типа [16].

Нарушение функции системы репродукции.

Показано, что -токоферол и другие антиоксиданты оказывает модулирующее влияние на гонадоторпные клетки, увеличивая объем цитоплазмы гонадотропоцитов и ядер гонадотропных клеток. В основе механизма данного эффекта -токоферола лежит активация процесса синтеза при одновременном торможении резорбции секрета. Показано также, что после двустороннего удаления половых желез формируется неоднородность клеточного состава гонадотропных клеток аденогипофиза при увеличении их общего количества. Достоверное уменьшение доли клеток с признаками дегенеративных изменений выявлено при применении только -токоферола, но не других антиоксидантов [17].

Таким образом, существует потребность в разработке лекарственного средства, которое может быть использовано для коррекции патологических изменений в организме, связанных с нарушением антиоксидантного статуса, а именно с дефицитом факторов, инактивирующих токсичные продукты процессов свободнорадикального и перекисного окисления липидов. Избыток таких продуктов приводит к формированию в организме состояния окислительного (оксидативного) стресса - одного из основных патогенетических звеньев развития заболеваний эндокринной и сердечно-сосудистой систем, иммунодефицитов, большинства доброкачественных и злокачественных опухолей, ожирения и сахарного диабета, нарушений функции органов репродукции, осложнений беременности и послеродового периода, процессов старении кожи. В частности, в тех случаях, когда нарушения антиоксидантного статуса связаны с недостатком в организме одного из основных природных неферментных антиоксидантов - -токоферола.

Новая техническая задача - разработка лекарственного вещества, которое может использоваться в указанных областях применения, и композиций на его основе.

Эта задача решается с помощью объектов изобретения, указанных в пунктах формулы изобретения.

Известно, что инертный газ ксенон, используемый для ингаляционного наркоза, повышает уровень -токоферолов в крови организма человека, следствием чего и является проявление им антиоксидантной активности, идентифицируемое по показателям снижения в крови маркеров перекисного окисления липидов - Шиффовых оснований, диеновых конъюгатов, липофусцина [18].

Ксенон, будучи инертным газом, не способен вступать в какие-либо реакции с биологическими структурами организма и, следовательно, абсолютно не токсичен. Большое количество экспериментальных и клинических данных убедительно свидетельствует в пользу этого. Показано, что газ не влияет на структуру ДНК, не проявляет мутагенных, тератогенных, цитотоксических и иммунотоксических свойств. При попадании в организм газ полностью выводится в течение 4-х часов. Нетоксичность ксенона и его липофильные свойства широко используются не только в клинической, но и в научной медицине, в частности для изучения метаболизма липидов [19].

Применение ксенона обоснованно при патологиях, сопровождающихся развитием оксидативного стресса, когда в организме выявляется дефицит -токоферолов, a клинически эффективным является использование их в качестве лечебного средства.

В частности, свойством ксенона способствовать повышению уровня -токоферола в крови и определяется его лечебный эффект при нейротоксичности, развивающейся при депрессиях, болезни Паркинсона, шизофрении, ишемии головного мозга [20].

Таким образом, обнаружение того, что ксенон может оказывать протекторный эффект по отношению к системам антиоксидантной защиты за счет сохранения повышенного уровня -токоферола, открывает новую область его применения в комплексе лечебных воздействий при любых патологиях, в основе механизма развития которых лежит оксидативный стресс, связанный, в частности, с дефицитом -токоферола, при этом эффективны различные пути введения газа в организм, в то время как до настоящего момента он применялся в качестве агента для анестезии. Лечение может осуществляться согласно настоящему изобретению с помощью ксенона, при этом ксенон может вводиться различными путями, в зависимости от возникающей необходимости.

Введение ксенона может осуществляться, согласно настоящему изобретению, путем проведения ингаляционной терапии, для чего могут использоваться устройства для ингаляции в виде ингаляторов, в которых при ингаляции происходит смешение ксенона с воздухом окружающей среды, при условии адаптации концентрации ксенона и времени, необходимого для воздействия. Предпочтительно использовать смеси с кислородом, кислородом + азотом, воздухом или другими газами, безвредными для людей.

Лечение патологических состояний, вызванных нарушением антиоксидантного статуса, может осуществляться также путем введения ксенона через слизистые оболочки организма или кожные покровы с помощью жидких водных или жировых композиций различной степени плотности, с помощью сорбентов, носителей, наполнителей.

В зависимости от патологии пути и методы применения ксенона могут различаться, при этом могут использоваться различные составы и композиции ксенона с газами, жирами либо водными растворами.

Акушерско-гинекологическая патология.

В периоде беременности у женщин, особенно с осложненной беременностью, для профилактики и лечения фето-плацентарной недостаточности, угрозы прерывания беременности и т.д., а также внутриутробной инфекции ксенон может применяться в виде ингаляций с кислородом либо с кислородом и другими инертными газами при содержании ксенона в смеси от 5% до 95%, а кислорода не менее 5%, а также внутрь в виде фитококтейлей с кислородом, где содержание ксенона - от 1% до 100%, а также в виде ректальных, вагинальных свечей на масляной основе, на область живота в виде мазей на масляной основе при содержании ксенона от 0,05% до 1,98%.

При родах для профилактики асфиксии плода ксенон может применяться в виде ингаляций с кислородом либо с кислородом и другими инертными газами при содержании в смеси газов: ксенона от 5% до 95%, а кислорода не менее 5%, а также для обработки родовых путей с целью профилактики родовых инфекций новорожденных в виде водных либо масляных суспензий при содержании в них ксенона от 0,05% до 1,98%.

В послеродовой период у женщин для оптимизации реабилитации ксенон может применяться в виде ингаляций с кислородом либо с кислородом и другими инертными газами при содержании ксенона в смеси от 5% до 95%, а кислорода не менее 5%, а также внутрь в виде фитококтейлей с кислородом, при содержании ксенона - от 1% до 100%, а также в виде ректальных свечей на масляной основе при содержании ксенона от 0,05% до 1,98%, а также для обработки родовых путей в виде водных либо масляных суспензий при содержании в них ксенона от 0,05% до 1,98%, а также местно на область шейки матки в виде мазей на масляной основе при содержании ксенона от 0,05% до 1,98%. Для профилактики маститов у родильниц в период кормления грудью ксенон может применяться местно в виде водных либо масляных суспензий при содержании в них ксенона от 0,05% до 1,98%.

Кроме того, в целях профилактики и лечения гинекологических патологий целесообразно вводить ксенон внутривагинально и на область промежности, используя сорбенты (наполнители, носители), входящие в состав средств гигиены, таких как гигиенические тампоны, прокладки. Такой привычный и постоянный способ применения ксенона не требует специальной концентрации внимания для профилактических и лечебных процедур.

У новорожденных с асфиксией ксенон может применяться в виде ингаляций с кислородом либо с кислородом и воздухом при содержании ксенона в смеси от 1% до 50%.

Онкологическая патология.

У онкобольных ксенон может применяться в комплексе химио- либо лучевой терапии для снижения их побочных воздействий и повышения специфической активности (эффект biological response modifier (модификатор биологических реакций) в виде ингаляций с кислородом либо с кислородом и другими инертными газами при содержании ксенона в смеси от 5% до 95%, а также внутрь в виде фитококтейлей с кислородом, где содержание ксенона - от 1% до 100%, либо масляных или водных растворов при содержании в них ксенона от 0,05% до 1,98%, а также в виде ректальных или вагинальных свечей на масляной основе при содержании ксенона от 0,05% до 1,98%, а также местно на область лучевого воздействия в виде водных либо масляных суспензий при содержании в них ксенона от 0,05% до 1,98%.

При оперативных вмешательствах ксенон может применяться в комплексе ингаляционного наркоза для профилактики операционного стресса, активирующего процесс метастазирования («метастатический взрыв») в виде мононаркоза или композиции с любыми общими анестетиками и анальгетиками. В послеоперационном периоде для ускорения процесса реабилитации ксенон может применяться в виде ингаляций с кислородом либо с кислородом и другими инертными газами при содержании ксенона в смеси от 5% до 95%, а также местно на область послеоперационной раны с целью ускорения процесса регенерации в виде мазей на масляной основе (облепиховое масло) при содержании в ней ксенона от 0,05% до 1,98%, либо для обработки с этой же целью раневых поверхностей водными либо масляными суспензиями при содержании в них ксенона от 0,05% до 1,98%.

Нарушения иммунореактивности.

Для коррекции иммунодефицитов ксенон целесообразно применять в комплексе этиопатогенетической терапии в виде ингаляций смеси с кислородом либо с кислородом и другими инертными газами при содержании ксенона в смеси от 5% до 95%, а также внутрь в виде фитококтейлей с кислородом, где содержание ксенона - от 1% до 100%, либо в виде водных или масляных растворов при содержании в них ксенона от 0,05% до 1,98%.

Патологии сердца и сосудов, сахарный диабет.

У таких больных ксенон может применяться в виде ингаляций смеси с кислородом либо с кислородом и другими инертными газами при содержании ксенона в смеси от 5% до 95%, а кислорода не менее 5%, а также внутрь в виде фитококтейлей с кислородом, где содержание ксенона - от 1% до 100%, либо в виде водных или масляных растворов при содержании в них ксенона от 0,05% до 1,98%.

Нарушение функции системы репродукции.

У таких больных ксенон может применяться в виде ингаляций смеси с кислородом либо с кислородом и другими инертными газами при содержании ксенона в смеси от 5% до 95%, а кислорода не менее 5%, а также внутрь в виде фитококтейлей с кислородом, где содержание ксенона - от 1% до 100%, либо в виде водных или масляных растворов при содержании в них ксенона от 0,05% до 1,98%, а также местно на область гениталий в виде масляных либо водных суспензий при содержании в них ксенона от 0,05% до 1,98%, а также в виде ректальных или вагинальных свечей на масляной основе при содержании в них ксенона от 0,05% до 1,98%.

Нарушения состояния кожных покровов.

При нарушениях структуры и функции кожи, при проведении антицеллюлитной терапии, для снижения процессов ПОЛ и активизации микроциркуляции в дерме кожи целесообразно использовать ксенон поверхностно в жидких водных, жировых композициях от 0,05% до 1,98%, а также на сорбентах (наполнителях, носителях), входящих в состав средств гигиены (например, памперсы).

Преимущества изобретения поясняются результатами следующих экспериментов. Приводим результаты применения ксенона местно в составе жировой композиции, а также в виде водного раствора.

Для индукции оксидативного стресса у животных использована модель злокачественной опухоли.

Эксперимент проведен на 70 крысах линии Вистар с перевиваемой опухолью - лимфосаркома Плисса. Непосредственно после перевивки опухоли животных распределяли на группы по 10 животных. У 20 крыс на спине в области лопаток проводили удаление волосяного покрова. Распределение животных по группам:

1. Контроль: крысы с опухолью, находящиеся на обычном режиме содержания, получающие корм и воду ad libitum.

2. Крысы, получающие корм ad libitum, ночью животных ограничивали в потреблении воды; утром и днем животным ежедневно с помощью зонда вводили в желудок питьевую воду в объеме 1,5 мл.

3. Крысы, получающие корм ad libitum, ночью животных ограничивали в потреблении воды; утром и днем животным ежедневно с помощью зонда вводили в желудок питьевую воду в объеме 1,5 мл, барботированную ксеноном. Содержание ксенона в воде определялось методом хроматографического парофазного анализа и составляло 0,097 г/100 мл, что соответствует концентрации ксенона 0,097%.

4. Крысы, получавшие корм и воду ad libitum; в утренние часы в кожу спины животным ежедневно втирали облепиховое масло в количестве 1 мл.

5. Крысы, получающие корм и воду ad libitum; в утренние часы в кожу спины животным ежедневно втирали облепиховое масло в количестве 1 мл, барботированное ксеноном. Содержание ксенона в масле составляло 1,98 г/100 мл, что соответствует концентрации ксенона 1,98%.

6. Крысы, получавшие корм и воду ad libitum, утром животным ежедневно с помощью зонда вводили в желудок масло облепиховое в объеме 1,5 мл.

7. Крысы, получавшие корм и воду ad libitum, утром животным ежедневно с помощью зонда вводили в желудок масло облепиховое, барботированное ксеноном (как в п.5), в объеме 1,5 мл.

Непосредственно перед перевивкой опухоли, а также на 10-е и 20-е сутки у животных оценивали следующие показатели:

1. Содержание -токоферола в плазме крови методом хроматографии.

2. Уровень малонового диальдегида (МДА) в ткани печени согласно методу Yagi Y et al. (1976) по реакции с тиобарбитуровой кислотой (ТБК).

Полученные данные обрабатывали с помощью методов непараметрической статистики.

Получены следующие результаты.

В процессе роста опухоли у животных контрольной группы, а также групп 2 и 4 снижается содержание в крови -токоферола: на 10-е сутки на 7-10%, на 20-е сутки - на 20-22% (P_U<0,05). Одновременно в ткани печени достоверно растет уровень МДА: на 10-е сутки - на 25-30%, на 20-е сутки - на 50-65%. У крыс группы 6 снижения уровня токоферола не отмечено; тем не менее, содержание МДА возросло на 10-е сутки - на 10-15%, на 20-е сутки - на 30% (P_U <0,05).

У крыс группы 3 на 10-е сутки содержание -токоферола снизилось на 4%, на 20-е сутки - на 10% (P _U<0,05). Разница достоверна по сравнению с показателями у контрольных животных в те же сроки. Содержание МДА на 10-е сутки возросло на 19%, на 20-е сутки - на 35%. Разница на 20-е сутки достоверна (P_U<0,05) по сравнению с показателями у контрольных животных в те же сроки.

У животных группы 5 на 10-е сутки содержание -токоферола снизилось на 6%, на 20-е сутки - 13% (P _U<0,05). Разница достоверна по сравнению с показателями у контрольных животных в те же сроки. Содержание МДА на 10-е сутки возросло на 22%, на 20-е сутки - на 40%. Разница на 20-е сутки достоверна (P_U<0,05) по сравнению с показателями у контрольных животных в те же сроки.

У животных группы 7 на 10-е сутки содержание -токоферола по сравнению с контролем достоверно не изменялось. Содержание МДА на 10-е сутки достоверно не изменилось, на 20-е сутки, хотя и возросло на 12%, но было достоверно ниже (P _U<0,05) по сравнению с показателями у животных, получавших одно масло без ксенона.

Таким образом, в данных экспериментах были созданы условия оксидативного стресса с использованием модели опухолевого роста. Дополнительным стрессирующим фактором является лишение крыс воды и принудительное поение через зонд. В процессе развития стресса нарастали явления снижения эффективности антиоксидантных систем, судя по росту уровня МДА в печени и снижению содержания -токоферола в плазме крови.

Введение животным ксенона в форме его растворов как в воде, так и в масле, а также накожное применение в форме аппликаций оказало достоверный протекторный эффект по отношению к системам антиоксидантной защиты за счет сохранения повышенного уровня токоферола. Наибольшую активность проявил ксенон при его введении орально композиции на основе облепихового масла, что связано, как можно полагать, с потенцирующим эффектом газа и комплекса липофильных антиоксидантов, содержащихся в масле, в первую очередь -токоферола.

Далее приведены результаты эксперимента на модели постоперационного оксидативного стресса.

Эксперимент проводили на крысах линии Вистар, подвергнутых операции - частичная гепатэктомия по методу Higgins G., Anderson R. (1931) с удалением левой и обеих частей медиальной долей печени. Операция является стрессогенной, поскольку удаляется 68% массы органа. Животных распределяли на следующие группы:

1. Контроль: животные, оперированные под эфирным наркозом.

2. Опытная группа: крысы, оперированные под ксеноновым наркозом (смесь 30% кислород:70% ксенон). В послеоперационный период животных ежедневно в течение 10-и дней помещали в камеру, содержащую 30% кислорода:70% ксенона, продолжительностью 1 час.

Непосредственно перед частичной гепатэктомией, а также на 3-и и 10-е сутки после операции у животных оценивали следующие показатели:

1. Содержание -токоферола в плазме крови методом хроматографии.

2. Уровень малонового диальдегида (МДА) в ткани печени методом реакции с тиобарбитуровой кислотой.

Получены следующие результаты.

На 3-и сутки после операции у животных обеих групп отмечается повышение уровня МДА в ткани печени по сравнению с исходными показателями: на 70% в группе 1 и на 50% в группе 2; разница с исходными данными и между группами достоверна. Выявляется также снижение уровня токоферола - на 60% и 40% соответственно, разница с фоном и между группами также достоверна.

На 10-е сутки у крыс обеих групп сохраняется повышенный уровень МДА: в группе 1 - на 60% и в группе 2 - на 30%. Разница достоверна между группами и по сравнению с исходными данными. В эти сроки уровень -токоферола по-прежнему снижен - на 50% в группе 1 и на 20% в группе 2.

Таким образом, в данных экспериментах были созданы условия постоперационного оксидативного стресса. Действительно, судя по росту уровня МДА в печени и снижению содержания -токоферола в плазме крови, у животных развивался оксидативный стресс. Достоверный протекторный эффект по отношению к системам антиоксидантной защиты оказал проведение операции под наркозом ксеноном и последующие ингаляции газом.

В целом в настоящем изобретении установлено, что с помощью ксенона, применяемого либо перорально, в форме водных растворов, либо местно, растворенного в жирах, либо ингаляционно, можно повысить эффективность антиоксидантных систем организма в результате протекторного эффекта по отношению к одному из ее основных факторов - -токоферолу.

Литература

1. Биоантиоксислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. Наука, 1982, 240 с.

2. Бурлакова Е.Б., Кухтина Е.Н., Ольхоская И.П. и др. Изучение антирадикальной активности аналогов и гомологов токоферола методом хемилюминисценции. - Биофизика, 1979, 24, 6, с.975-979.

3. Бурлакова Е.Б., Буробина С.А., Храпова Н.Г. Действие синтетических ингибиторов радикальных процессов на природные антиоксиданты в липидах - ДАН, 1975, 200, с.461-464.

4. Maggio В, Diplock A.T., Lucy J.A. Interaction oftocopherols and ubiquinones with monolayers ofphospholipids - / BiochemJ. 1977, 161, P.111-121.

5. Brigelius-Flohe R., Kelly F.J., Salonen J.T. et al. The European perspective on vitamin E:

current knowledge and future research - / American Journal of Clinical Nutrition, 2002, Vol.76. No. 4, P.703-716.

6. Колесникова Л.И. Роль процессов перекисного окисления липидов в патогенезе осложнений беременности. Дис. докт. мед., - Иркутск, 1993 - 326 с.

7. Крюкова А.Г. Состояние процессов перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты у новорожденных с риском внутриутробной инфекции. Дис. канд. мед., Уфа, 2000, 165 с.

8. Шабалов Н.П., Ярославский В.К., Ходов Д.А., Любименко В.А. Асфиксия новорожденных. М.: Медицина, 2003. - 189 с.

9. Бабышкина Ю.Г. Изменения прооксидантного и антиоксидантного баланса при доброкачественных и злокачественных опухолях гортани. Дис. канд. мед., Новосибирск. 2004. - 108 с.

10. Сараева О.В. Механизм влияния некоторых антиоксидантов на детоксикационные свойства крови и реакции перекисного окисления липидов у больных миомой матки. Дис. канд. мед., Саранск, 2004. - 152 с.

11. Malmberg K-J., Lenkei R., Petersson M et al., A Short-Term Dietary Supplementation of High Doses of Vitamin E Increases Т Helper 1 Cytokine Production in Patients with Advanced Colorectal Cancer - Clin Cancer Res, 2002, Vol.8, P. 1772-1778.

12. Lee C.Y-J., Wan F. Vitamin E Supplementation Improves Cell-Mediated Immunity and Oxidative Stress of Asian Men and Women - Journal of Nutrition. 2000; 130: P.2932-2937.

13. Madamanchi N.R., Vendrov A., Runge M.S. Oxidative Stress and Vascular Disease - Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2005; 25: P.29-37.

14. Stephens NG, Parsons A, Schofield PM, et al., Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS) - Lancet. 1996; 347: 7 Р.81-786.

15. Fang JC, Kinlay S, Beltrame J. et al. Effect of vitamins С and E on progression oftransplant-associated arteriosclerosis: a randomised trial. - Lancet. 2002; 359: P.1108-1113.

16. Davi G, Ciabattoni G, Consoli A, et al., In vivo formation of 8-iso-prostaglandin f2alpha and platelet activation in diabetes mellitus: effects of improved metabolic control and vitamin E supplementation - Circulation. 1999; 99: P.224-229.

17. Козак М.В. Исследование влияния альфа-токоферола и синтетических антиоксидантов на гонадотропную функцию аденогипофиза самцов и самок белых крыс. Дисс. канд. мед. - Саратов, 2003 - 130 с.

18. Буров Н.Е., Потапов В.Н., Макеев Г.Н. Ксенон в анестезиологии - М.: Пульс., 2000. - 356 с.

19. Simon W. Coppack S.W., Chinkes D.L., Miles J.M. et al. A Multicompartmental Model of In Vivo Adipose Tissue Glycerol Kinetics and Capillary Permeability in Lean and Obese Humans Diabetes - Diabetes, 2005, 54, P.1934-1941.

20. Abraini J.H., David H.N., Lemaire М. Potentially Neuroprotective and Therapeutic Properties of Nitrous Oxide and Xenon - Ann. N.Y. Acad. Sci. 2005, 1053: P.289-300.