применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых опухолей, способ лечения и наборы

Классы МПК:A61K31/7008 соединения, содержащие аминогруппу, непосредственно связанную с атомом углерода сахаридного радикала, например D-галактозамин, ранимустин
A61K31/138  арилоксиалкиламины, например пропанолол, тамоксифен, феноксибензамин
A61K31/57  замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, прогестирон
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):
Патентообладатель(и):Ефаг АО (EE)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-03-29
публикация патента:

Изобретение, включающее 4 объекта, относится к медицине, а именно к онкологии и гинекологии. Способ лечения эстрогензависимых рецептор-позитивных опухолей рака тела матки и рака молочной железы заключается в том, что вводят 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту (А) и/или ее фармацевтически приемлемую соль в комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином в количестве, эффективном для потенцирования действия указанного антиэстрогена и/или прогестина. При этом (А) и/или ее соль, и/или сложный эфир в комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином могут быть использованы в виде препарата или в виде наборов. Использование А и/или ее солей, и/или сложных эфиров обеспечивает подавление белка NF-kappaB и, как следствие, усиление чувствительности клеток рака тела матки или молочной железы к антипролиферативному действию антиэстрогена и/или прогестина. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл.

(56) (продолжение):

CLASS="b560m"C1, 20.09.2002. US 5604237, 18.02.1997. MABUCHI S. et al. Inhibition of NFkappaB increases the efficacy of cisplatin in vitro and in vivo ovarian cancer models. J Biol Chem. 2004 May 28; 279(22):23477-85.

применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691

Формула изобретения

1. Способ лечения эстрогензависимых опухолей с рецептор-позитивным статусом посредством введения 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли, отличающийся тем, что 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту и/или ее соль вводят в комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином в количестве, эффективном для потенцирования действия указанного антиэстрогена и/или прогестина.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соль 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбрана из группы, включающей в себя натриевую, меглюминовую, эглюминовую и соль с 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 ,D-глюкофуранозой.

3. Способ лечения по п.1, отличающийся тем, что эстрогензависимая опухоль представляет собой рак тела матки.

4. Способ лечения по п.1, отличающийся тем, что эстрогензависимая опухоль представляет собой рак молочной железы.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно осуществляют химиотерапевтическое воздействие.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту и/или ее соль вводят перед проведением гормональной терапии.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту и/или ее соль вводят одновременно с проведением гормональной терапии.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее соли начинают до начала гормональной терапии и продолжают во время гормональной терапии.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту и/или ее соль вводят курсом терапии длительностью от 30 до 180 дней в суточной дозе от 3 до 500 мг/кг веса в пересчете на остаток 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты.

10. Способ по п.7, отличающийся тем, что 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту и/или ее соль вводят каждый день или через день.

11. Способ по п.7, отличающийся тем, что курсы терапии повторяют от 2 до 10 раз с интервалом 10-60 дней.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту и/или ее соль вводят в комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином в адьювантном режиме.

13. Применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли для получения лекарственного препарата для лечения эстрогензависимых опухолей с рецептор-позитивным статусом в комбинации с назначением антиэстрогена и/или прогестина, причем 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту, и/или ее соль, и/или ее сложный эфир применяют в количестве, эффективном для потенцирования действия указанного антиэстрогена и/или прогестина.

14. Применение по п.13, отличающееся тем, что соль 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбрана из группы, включающей натриевую, меглюминовую, эглюминовую и соль с 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 ,D-глюкофуранозой.

15. Набор для лечения эстрогензависимых опухолей с рецептор-позитивным статусом, включающий 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту и/или ее соль в терапевтически эффективном количестве и антиэстроген, причем 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, и/или ее соль, и/или ее сложный эфир присутствует в количестве, эффективном для потенцирования действия указанного антиэстрогена и/или прогестина.

16. Набор для лечения эстрогензависимых опухолей с рецептор-позитивным статусом, включающий 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту и/или ее соль в терапевтически эффективном количестве и прогестин.

17. Набор по любому из пп.15 и 16, отличающийся тем, что соль 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбрана из группы, включающей натриевую, меглюминовую, эглюминовую и соль с 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 ,D-глюкофуранозой.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения рака опухолей женской репродуктивной сферы, а именно рака молочной железы (РМЖ) и рака тела матки (РТМ).

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак молочной железы и рак тела матки являются одними из хорошо изученных злокачественных новообразований, рост и развитие которых контролируется эндокринными факторами. Злокачественные новообразования этих локализаций являются одной из основных причин смертности от рака. Поскольку в основном эти опухоли являются гормонозависимыми, их гормональная терапия сравнительно эффективна. Считается, однако, что развитие вторичной или наличие первичной гормонорезистентности является основной проблемой в гормонональной терапии РМЖ и РТМ. Это особенно характерно для распространенных опухолей. В клинической практике при рецептор-негативном статусе опухоли, опухоль классифицируется как гормон-резистентная. В клинической практике пациентам с распространенной опухолью молочной железы или тела матки проводят последовательную гормональную терапию и/или полихимиотерапию в целях сохранения контроля над ростом опухоли в течение как можно большего промежутка времени. Особенностью этого типа рака является то, что в любом случае у большинства пациентов наблюдается снижение способности опухоли отвечать на химиотерапию или гормональную терапию.

Общепринятой является тактика проведения так называемой «эшелонированной терапии», когда пациентке назначается сначала «первая линия» гормональной терапии, затем после начала прогрессирования - «вторая линия терапии», а затем - «третья линия». При этом препаратами первой линии выступают для РМЖ, как правило, антиэстрогены, второй и третьей линии терапии - прогестины.

Недавно проведенный мета-анализ показал, что в 12% случаев наблюдается успех комбинированной терапии, но в большинстве случаев лечения распространенного рака такое лечение не приводило к увеличению выживаемости (Horton J. 1995 Oxford Breast Cancer Overview-Preliminary Outcomes. Cancer Control: JMCC. 1996; vol.3, No 1, pp 78-79). Основным препятствием для успеха гормональной терапии распространенного рака молочной железы и матки считается наличие рецептор-негативного статуса опухоли, при этом отсутствие рецепторов эстрогенов и прогестинов считается молекулярной основой резистентности к гормональной терапии.

В соответствии с этими представлениями тактика фармакологического воздействия сконцентрирована на восстановлении экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестинов в опухолях молочной железы и матки, обладающих рецептор-негативным статусом.

В патенте РФ №2126253 описывается применение сложных эфиров и солей 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты для повышения уровня экспрессии прогестиновых и эстрогеновых рецепторов в гормон-зависимых тканях с низким уровнем экспрессии рецепторов. На основе этого изобретения разработан способ лечения рецептор-негативного гормон-резистентного рака молочной железы. Эффект солей СМА как средства, преодолевающего резистентность рака молочной железы к тамоксифену, описан для группы пациенток с рецептор-негативным статусом опухоли (Сурков К.Г. и др., Индуктор интерферонов неовир: новое применение в онкологии - преодоление резистентности к тамоксифену, Вопросы онкологии, 1996, №6, с.28-32). Для натриевой соли СМА показана способность к увеличению экспрессии эстрогеновых рецепторов в ткани рака тела матки (Цырлина Е.В. и другие, Влияние неоадъювантной терапии неовиром на содержание рецепторов стероидных гормонов в тканях рака тела матки, Вопросы Онкологии, 2001, том 47, №2, с.214-217).

В то же время, в отношении рецептор-положительных вариантов РМЖ была показана возможность первичной резистентности к антиэстрогенам (Baum, М. Use of aromatase inhibitors in the adjuvant treatment of breast cancer. Endocrine-Related Cancer, 1999, vol.6, No 2, pp.231-234).

При этом точный механизм резистентности к антиэстрогенам остается неясным. Существуют несколько вариантов формирования резистентности, в том числе за счет проявления частичной эстрогенной активности некоторых антиэстрогенов, что приводит в последующем к стимуляции опухолевого роста. Популярна теория, согласно которой мутация рецепторов эстрогенов в конечном итоге индуцирует стимулируемый эстрогенами рост опухолей молочной железы. Кроме уже известных рецепторов эстрогенов (ERприменение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 и ERприменение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 ) существует немалое число коактиваторов и корепрессоров рецепторов, точная роль которых в развитии резистентности пока не ясна.

В последнее время получены данные о наличии у больных РМЖ, резистентных к антиэстрогенам, повышенной экспрессии трансформирующего фактора роста-бета (TGF-применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 ). Это косвенно свидетельствует о «переходе» опухоли на аутокринную регуляцию у больных, резистентных к антиэстрогенам. Очень важно то, что этот эффект в принципе обратим, как показано в эксперименте с помощью нейтрализующих TGF-b антител (Arteaga С., Koli К., Dugger Т. et a1. Reversal of tamoxifen resistance of human breast carcinomas in vivo by neutralizing antibodies to transforming growth factor-beta. Journal of National Cancer Institute, 1999. vol.91, pp.46-53).

В качестве вероятных механизмов развития резистентности к антиэстрогенам рассматривается так называемая метаболическая толерантность с неадекватной внутриопухолевой концентрацией антиэстрогена. В этом случае наблюдается значительное уменьшение внутриопухолевой концентрации антиэстрогена в рецидивных опухолях без какого-либо изменения его уровня в плазме (Lykkesfeldt A.E. Mechanisms of tamoxifen resistance in the treatment of advanced breast cancer, Acta Oncology, 1996, vol.35 Suppl. No 5, pp.9-14).

Таким образом, на основании имеющихся данных можно сделать вывод, что резистентность клеток эстрогенчувствительных новообразований к терапии антиэстрогенами не связана только с рецепторным статусом опухоли и имеет сложную природу.

Хорошо известно, что цитотоксическое воздействие химиопрепаратов на опухолевую клетку приводит среди прочего к активации белка NFкВ, который способствует выживанию раковой клетки через различные механизмы, в частности через подавление апоптоза, стимуляцию пролиферации, усиление подвижности и способности к инвазии (Nakanishi. С,, Toi M., Nature Reviews. Cancer, 2005, vol.5 №4, pp.297-309).

Семейство белков NFкВ у млекопитающих состоит из пяти членов: р50 (NFкВ1), р52 (NFкВ2), р65 (relA), c-rel and relB. Все они содержат консервативную N-концевую последовательность Rel (гомологичную белку, кодируемому птичьим онкогеном v-Rel), содержащую 300 аминокислотных остатков. Эти белки отвечают за димеризацию, ядерную транслокацию, связывание с ДНК и связывание с ингибиторными белками IкВ.

Белки семейства Rel существуют в виде гомо- или гетеродимеров, хотя в целом преобладает форма внутриклеточного белка NFкВ, распознаваемого как р50/р65 гетеродимер. В клетках, находящихся в фазе покоя клеточного цикла,NFкВ изолирован в цитоплазме в латентной (неактивной) форме. В этой неактивной форме NFкВ связан с одним или более белков семейства IkB (IкВприменение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 , IкВприменение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 , IкВприменение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 , IкВприменение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 , Bcl-3), и прекурсором семейства белков Rel-белками р100 и р105.

Различные воздействия на клетку (например, ФНО-альфа, CD 40, IL-1, TRANCE, ЭФР, форболовые эфиры, пероксиды, ионизирующая радиация) индуцируют цитоплазматическое фосфорилирование (через активацию IкВ - киназного комплекса) и последующую деградацию ингибирующего протеина IкВ. При этом NFкВ активируется с транслокацией в ядро, где он связывается с промотор - специфическими кВ - связывающими элементами и регулирует транскрипцию NFкВ - зависимых генов.

Имеются определенные данные, показывающие, что потеря ответа на гормональную терапию связана с увеличением активности NFкВ.

Таким образом, поиск путей усиления эффективности гормональной терапии РМЖ и РТК является актуальной проблемой.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявленное изобретение основано на неожиданном обнаружении того факта, что 9-оксоакридин-10-уксусная кислота или, по-другому, 10-(карбоксиметил)-9(10Н)акридон и/или ее фармацевтические соли оказались способны значительно увеличивать чувствительность к гормональной терапии клеток именно рецептор-позитивных злокачественных опухолей молочной железы и матки, а комбинация 9-оксоакридин-10-уксусная кислоты и/или ее солей с прогестинами и/или антиэстрогенами в лечении больных с рецептор-позитивными опухолями обладает выраженной клинической эффективностью.

При этом данный эффект никак не связан со способностью 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее солей влиять на уровень рецепторов стероидных гормонов.

9-оксоакридин-10-уксусная кислота представляет собой соединение, имеющее следующую структурную формулу:

применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691

По другой номенклатуре она также может быть названа как 10-(карбоксиметил)-9(10H)акридон, в базе CAS имеет номер 38609-97-1, международное непатентованное название - криданимод (cridanimod).

9-оксоакридин-10-уксусная кислота и ее соли были предложены в 1971 году сотрудниками компании Хоффман Ла Рош Инк в качестве мощных противовирусных средств (патент США №3,681,360).

В настоящее время препараты на основе 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей предлагаются для лечения и профилактики широкого круга заболеваний. В частности, известны такие ее свойства как: иммуномодулирующие, интерфероногенные, антибактериальные, антипромоторные и радиопротективные.

Авторами данного изобретения неожиданно было обнаружено, что применение препаратов 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей при лечении эстрогензависимых рецептор-позитивных злокачественных опухолей позволяет резко усилить эффективность гормонотерапевтических средств.

Несмотря на то что 9-оксоакридин-10-уксусная кислота не обладает какой-либо значительной собственной цитостатической активностью, в опытах установлено, что торможение роста рецептор-позитивных злокачественных опухолей молочной железы и матки с помощью обычной для таких случаев гормонотерапии в присутствии 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее солей является более эффективным, чем в их отсутствие.

Таким образом, авторами данного изобретения обнаружено новое свойство 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, механизм которого до конца не ясен, однако связан с тем, что 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и/или ее фармацевтически приемлемые соли обладают способностью снижать уровень активного белка NFкВ в клетках рака, обладающих рецептор-позитивным статусом.

Указанные свойства 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соединений открывают новую область для их применения. А именно, при гормональной терапии опухолей, обладающих рецептор-позитивным статусом, 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и/или ее фармацевтически приемлемые соли позволяют резко усилить эффективность указанной гормональной терапии.

Также неожиданно обнаружено, что когда 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту и/или ее фармацевтически приемлемые соли вводят перед началом гормональной терапии у пациентов с рецептор-позитивными опухолями, это позволяет резко усилить чувствительность опухоли к последующей гормональной терапии, причем этот эффект сохраняется и после прекращения введения 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее соли.

9-оксоакридин-10-уксусная кислота, как и многие органические кислоты, может образовывать соли с основаниями.

В контексте настоящей заявки, если отдельно не оговорено другого, принимаются следующие термины и их определения:

«Распространенный рак» - гистологически верифицированный рак стадии Т3 или Т4 в классификации TNM или рецидив опухоли, не поддающиеся оперативному и хирургическому лечению.

«Эстрогензависимые опухоли» - опухоли, рост и прогрессирование которых частично или полностью зависимы от эстрогенных гормонов. К таким опухолям относятся, в частности, рак молочной железы и рак эндометрия.

«Паллиативная терапия» - лечение, направленное на облегчение симптомов, вызванных раковой опухолью. Паллиативная терапия не изменяет течения основного заболевания, но улучшает качество жизни больного.

«Рецептор-позитивный статус опухоли» - опухоль считается рецептор-позитивной при содержании рецепторов эстрогенов и/или прогестинов в цитозоле более 10 фмоль/мг общего белка.

«Рецептор-негативный статус опухоли» - опухоль считается рецептор-негативной при содержании рецепторов эстрогенов и/или прогестинов в цитозоле менее 10 фмоль/мг общего белка.

«Несостоятельность терапии» - наличие прогрессии злокачественной опухоли, несмотря на проводимую химио- и/или гормональную терапию опухоли при отсутствии всякого временного улучшения; отсутствие объективного ответа опухоли после проведения одного или нескольких циклов лечения; частичный ответ с последующей прогрессией опухоли во время проведения терапии; значительная токсичность терапии или достижение максимальной кумулятивной дозы, что может препятствовать дальнейшему лечению.

«Терапевтически эффективное количество» - количество лекарства, которое нужно ввести для получения требующегося терапевтического эффекта.

«Гормональная терапия» - (синонимы: гормонотерапия, гормональное лечение, эндокринная терапия) - использование средств и методов воздействия, применяемых с целью уменьшения симптомов, замедления развития или индукции регрессии опухоли или с целью снижения побочных эффектов противоопухолевой терапии, и направленных либо на дополнительное увеличение соответствующего гормона (гормонов) в организме, или напротив, направленных на блокирование эффектов гормонов или на снижение уровня гормонов в организме (то есть, абляционная гормонотерапия). К средствам абляционной гормонотерапии также можно отнести хирургическое удаление (полностью или частично) ткани (органа) продуцирующего гормоны, например, овариэктомия.

«Химиотерапия» - использование одного или нескольких химических или биохимических агентов природного или искусственного происхождения с целью уменьшения симптомов, и/или замедления роста или обратного развития опухоли, оказывающих прямое цитотоксическое (цитостатическое, цитолитическое) действие на опухолевые клетки, приводящее опухолевые клетки к гибели.

«Химиогормонотерапия» - одновременное или последовательное применение гормонотерапии и химиотерапии.

"Гормонорезистентный рак" - рак, не отвечающий на гормональную терапию.

Термин "лечить" или "лечение" в данном описании определен как применение или введение (назначение) состава или вида лечения (например, хирургического лечения) субьекту (например, человеку, например, пациенту или человеку с риском возникновения патологии, например, страдающему злокачественной опухолью или имеющему риск ее возникновения). В целом, лечение обеспечивают субьекту, имеющему патологию (например, гормонозависимое новообразование, как описано в данной заявке), симптом патологии, повышенный риск патологии, или предрасположенность патологии, с целью вылечить, исцелить, облегчить, уменьшить, изменить, исправить, повысить качество, чтобы улучшить течение или повлиять на патологию, признаки патологии или предрасположенность к патологии. Лечение может включать назначение или применение одного агента (или средства) в комбинации со вторым агентом (или средством). Термин "в комбинации" в этом контексте означает, что различные агенты или воздействие (а именно, в контексте данной заявки СМА и средство гормонотерапии) применяют одновременно или последовательно. Если агенты (или средства) применяются последовательно, в момент начала применения второго агента (или средства), в области воздействия в эффективных концентрациях предпочтительно обнаруживается первый из двух агентов или его действие еще сохраняется к моменту применения второго агента (средства).

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют вышеописанные свойства 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и которые не являются биологически или каким-либо иным образом неприемлемыми. Фармацевтически приемлемые соли, полученные присоединением оснований, могут быть получены с неорганическими или органическими основаниями.

Соли с неорганическими основаниями включают в себя, например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния.

Соли с органическими основаниями без ограничения включают: соли первичных, вторичных, третичных и четвертичных аминов, такие как амины, замещенные одним, двумя или тремя заместителями, такими как: алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероциклил, которые в свою очередь могут быть замещенными; смешанные ди- и триамины, где по меньшей мере один из заместителей на амине отличается от других заместителей и выбран из группы, включающей в себя алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил и т.п. Сюда также включают амины, у которых два или три заместителя вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил.

Конкретные примеры подходящих аминов включают, в частности, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин и тому подобное.

Примером соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты со щелочным металлом является натриевая соль:

применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691

Примером соли с аминосоединением является соль с 1-дезокси-1-(метиламино)-D-глюцитолом (меглюмином):

применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691

Другими примерами солей с различными сложными четвертичными аммониевыми основаниями являются соли с амино-замещенными углеводами, например с 2-дезокси-2-амино (или 2-алкиламино)-D-глюкозой, где R представляет собой Н или низший алкил:

применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691

с 1-дезокси-1-метиламино-D-глюкозой:

применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691

а также соли с различными сложными эфирами углеводов и алифатических аминоспиртов, например

применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691

где R1, R 2 представляют собой независимо алкил, арил, гетерил.

Примерами подходящих катионов также являются, в частности, катионы: 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 ,D-глюкофуранозы:

применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691

а также катионы:

1-дезокси-1-(этиламино)-D-глюцитола (то есть, эглюмина),

1-дезокси-1-(пропиламино)-D-глюцитола,

1-дезокси-1-(бутиламино)-D-глюцитола,

1-дезокси-1-(метиламино)-L-глюцитола,

1-дезокси-1-(этиламино)-L-глюцитола,

1-дезокси-1-(пропиламино)-L-глюцитола и

1-дезокси-1-(бутиламино)-L-глюцитола.

Следует указать, что под аббревиатурой СМА в контексте данной заявки, если отдельно не указано иного, или это не следует из контекста, понимается как сама 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, так и ее фармацевтически приемлемые соли.

Согласно настоящему изобретению предлагается способ лечения распространенного рака молочной железы и эндометрия у пациентов, имеющих рецептор-позитивную опухоль, который заключается в введении эффективных количеств СМА или ее солей с последующим или одновременным применением гормонотерапии, а именно антиэстрогенов, прогестинов или их комбинаций.

Дополнительно, согласно настоящему изобретению на фоне гормонотерапии и введения СМА предлагается вводить химиопрепараты.

Мы обнаружили, что СМА и/или ее фармацевтически приемлемые соли проявляют репрессорные свойства в отношении белка NFкВ в клетках рака, обладающих рецептор-позитивным статусом. При этом в присутствии гормональных препаратов этот эффект СМА резко усиливается. При этом также возрастает противоопухолевая активность дополнительно назначенных к такой комбинации (СМА и гормональный препарат) химиотерапевтических препаратов.

Введение пациентам, имеющим распространенный рецептор-позитивный рак молочной железы или матки, препаратов СМА и/или ее фармацевтически приемлемых солей позволяет резко усиливать воздействие гормонотерапии и химиогормонотерапии. Это открывает новые возможности для лечения распространенного рецептор-позитивного рака молочной железы и матки.

Далее согласно изобретению для реализации заявленного способа лечения в качестве указанных фармацевтических солей СМА как предпочтительные предлагается применять соли натриевую, меглюминовую, эглюминовую и соль с 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 ,D-глюкофуранозой.

Дополнительно, гормональную терапию можно сочетать с химиотерапией.

В качестве средств гормонального воздействия для реализации изобретения можно применять различные гормонотерапевтические средства и методы, включая, но не ограничиваясь: антиэстрогены, прогестины, овариэктомия. В качестве антиэстрогенов для реализации изобретения можно использовать различиные вещества и препараты на их основе, обладающие антиэстрогенной активностью, включая, но не ограничиваясь: тамоксифен, торемифен, дролоксифен, идоксифен, ралоксифен, фазлодэкс (ICI 182, 780).

В качестве прогестинов для реализации изобретения можно использовать различные вещества и препараты на их основе, обладающие прогестагенной активностью, включая, но не ограничиваясь: медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, гидроксипрогестерон (или, что тоже самое, оксипрогестерона капронат).

Дополнительно, в качестве цитостатического (химиотерапевтического) воздействия для реализации изобретения можно использовать антрациклиновые антибиотики, таксаны, препараты платины, антиметаболиты. Из препаратов антрациклинового ряда для реализации способа можно использовать, включая, но не ограничиваясь: доксорубицин. Из препаратов, относящихся к классу таксанов для реализации изобретения можно использовать, включая, но не ограничиваясь: доцетаксел, паклитаксел.

Из препаратов, относящихся к классу антиметаболитов, для реализации способа можно использовать, включая, но не ограничиваясь: 5-фторурацил, гемцитабин.

Возможно также сочетание двух или нескольких химиотерапевтических препаратов (полихимиотерапия), а также сочетание двух или нескольких средств или способов гормональной терапии.

Согласно одному примеру реализации настоящего изобретения при комбинации средств или способов гормонотерапии можно сочетать, например, прогестины с антиэстрогенами, например, путем одновременного приема, а также применять прогестины с антиэстрогенами последовательно, то есть за курсом лечения антиэстрогенами может следовать курс лечения прогестинами и наоборот.

Далее согласно изобретению в одном из примеров реализации заявленного способа 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и/или ее фармацевтически приемлемые соли вводят курсом в суточной дозе от 3 до 500 мг/кг веса в пересчете на остаток 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты.

При этом согласно изобретению 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и/или ее фармацевтически приемлемые соли могут ввводится через день или ежедневно.

Далее согласно изобретению курсы могут повторяться от 2 до 10 раз с интервалом 10-60 дней.

Далее согласно изобретению 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и/или ее фармацевтически приемлемые соли применяются перед проведением гормональной терапии.

Далее согласно изобретению 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и/или ее фармацевтически приемлемые соли применяются одновременно с проведением гормональной терапии.

Согласно изобретению заявляется применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее соли для получения лекарственного препарата для лечения эстрогензависимых опухолей с рецептор-позитивным статусом совместно с антиэстрогеном и/или прогестином.

Далее согласно изобретению заявляется применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли для получения лекарственного препарата для лечения эстрогензависимых опухолей с рецептор-позитивным статусом в комбинации с лечением антиэстрогеном и/или прогестином.

Наряду с применением 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли для получения такого лекарственного препарата в качестве других компонентов могут применяться различные наполнители, вспомогательные вещества, в том числе солюбилизаторы, например аминосахара (или аминоспирты) и их сложные эсриры, циклодекстраны, например гидроксипропил-применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 -циклодекстрин, эмульгаторы, например твины; загустители; светофильтры; например метиленовый сисний; комплексообразователи; стабилизаторы, например трилон Б; пролонгаторы, например микроцеллюлоза или поливинилпирролидон; корригенты, например сорбит; красители; консерванты, а также буферные системы на основе неорганических и органических веществ, обеспечивающие поддержание определенного рН. Такой препарат может быть приготовлен в виде раствора для парентерального введения, или таблеток, или таблеток, покрытых кишечно-растворимым покрытием, или порошка или гранулята, в капсулах или пакетах, или в виде суппозиториев, или в виде аэрозоля или раствора для ингаляций, или в виде пролонгированной формы с замедленным высвобождением активного вещества, например в виде пролонгированной формы для перорального введения или полостного введения на основе твердой или полутвердой полимерной матрицы.

Согласно настоящему изобретению предпочтительные соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты для получения лекарственного препарата для лечения эстрогензависимых опухолей с рецептор-позитивным статусом в комбинации с лечением антиэстрогеном и/или прогестином выбирают из группы, включающей натриевую, меглюминовую, эглюминовую и соль с 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 ,D-глюкофуранозой.

Далее согласно изобретению дополнительно заявляется набор для лечения эстрогензависимых опухолей с рецептор-позитивным статусом, включающий 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту и/или ее соль в терапевтически эффективном количестве, и, по меньшеей мере, один антиэстроген.

В качестве предпочтительных антиэстрогенов предлагаются торемифен; тамоксифен.

При этом в наборе соотношение (массовое) разовых, суточных или курсовых доз 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли (в пересчете на остаток 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты) к соответственно разовой, суточной или курсовой дозе антиэстрогена составляет от 1:100 до 100:1, более предпочитительно от 1:10 до 10:1.

Один из вариантов набора может, например, содержать дозированные лекарственные формы 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или соответствующей соли СМА (содержащие от 125 до 500 мг в пересчете на остаток 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты) и дозированные лекарственные формы тамоксифена, например таблетки для перорального приема, содержащие 10-60 мг активного вещества каждая. При этом дозированные лекарственные формы 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее солей в наборе могут быть в виде стерильного ампулированного раствора для инъекций, таблеток, капсул или свечей.

Далее согласно изобретению дополнительно заявляется набор для лечения эстрогензависимых опухолей с рецептор-позитивным статусом, включающий: 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту и/или ее соль в терапевтически эффективном количестве, и, по крайней мере, один прогестин.

В качестве предпочтительных прогестинов предлагаются медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат.

При этом в наборе предпочтительное массовое соотношение разовых, суточных или курсовых доз 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли (в пересчете на остаток 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты) к соответственно разовой, суточной или курсовой дозе прогестина составляет от 1:100 до 100:1, более предпочитительно от 1:10 до 10:1.

Один из вариантов набора может, например, содержать дозированные лекарственные формы 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или соответствующей соли 9-оксоакридин-10-уксусную кислоты (в дозе от 125 до 500 мг в пересчете на остаток 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты), например, в виде стерильного ампулированного раствора для инъекций, таблеток, капсул или свечей, и дозированные лекарственные формы медроксипрогестерона ацетата (например, таблетки для перорального приема по 100-500 мг активного вещества каждая).

Предпочтительно в заявленных наборах соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей натриевую, меглюминовую, эглюминовую и соль с 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 ,D-глюкофуранозой.

Некоторые варианты наборов описаны в нижеприведенных примерах, но конкретное массовое содержание каждого активного компонента в единичной дозированной форме, а также количество единичных дозированных форм не ограничивается примерами и может быть определено специалистом на основе описания изобретения.

Единичные дозированные лекарственные формы в наборах могут быть представлены таблетками, каспсулами или суспензиями для перорального приема; ампулами или шприц-тюбиками, содержащими стерильный раствор для инъекций; свечами для ректального или интравагинального введения; порошками для приготовления суспензий и растворов.

Материалы и методы

В процессе работы над изобретением авторами были исследованы, в том числе, образцы эксплантов ткани рака эндометрия и рака молочной железы.

Эстрогенорецепторный (РЭ) и прогестинорецепторный (РП) статус образцов определяли с помощью метода связывания меченого лиганда цитозольным рецепторным белком с последующей адсорбцией несвязавшегося гормона на угле, покрытом декстраном. Образцы ткани опухоли молочной железы с содержанием рецепторов эстрадиола, меньшим, чем 10 фмоль/мг белка, считали РЭ-негативными. Образцы ткани опухоли тела матки, содержащие рецепторы прогестина менее 10 фмоль/мг белка, считали РП-негативными.

Первичную культуру опухолевых эксплантов получали следующим образом: образцы опухолевой ткани взвешивали, промывали фосфатным забуференным солевым раствором (рН 7,4) и разрезали на кусочки объемом 2-4 кубических миллиметра и затем помещали на поверхность желатиновой губки.

Экспланты инкубированы в среде РПМИ с 5% телячьей сыворотки в атмосфере 5% CO 2 в течение 4 дней в присутствии эстрадиола (1×10 -7 М) как стимулятора роста эстрогензависимых тканей.

Для изучения прямого действия тестируемых веществ и их комбинаций в отдельных опытах эстрадиол не добавлялся.

Для оценки соответствующего воздействия на ткани в среду культивирования добавлялось то или иное испытуемое (тестируемое) вещество или их комбинация или растворитель/носитель (контроль).

После этого образцы отмывали фосфатным солевым раствором и инкубировали в свежей культуральной среде с меченым [Н3 ]-тимидином в концентрации 2 микроКи/мл и образцы инкубировали 3 часа с последующей трехкратной отмывкой, растворением образцов в формамиде и определении радиоактивности. Удельная радиоактивность образцов, инкубированных с растворителем/носителем (контроль), принималась за 100%.

При работе над настоящим изобретением в проведенных экспериментах и клинических исследованиях использовали, в том числе, коммерческие препараты солей СМА, представленные на рынке. Использовались, например, натриевая соль СМА (препарат Неовир, Фармсинтез, Россия), меглюминовая соль СМА (препарат Циклоферон, НТФФ Полисан, Россия), а также коммерчески доступная СМА (Sigma, США, кат №17927, каталог 2005 года), препарат соли СМА с 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 ,D-глюкофуранозой (препарат Анандин, Медитэр, Россия). Другие соли СМА были синтезированы известными, сравнительно простыми методами (см. например: Inglot A.D. et al., Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 1985, vol.33, pp.275-285; патент РФ №2135474; патент РФ №2036198; патент РФ №2033413). В отдельных случаях, например, для введения per rectum в клинике готовились свечи, содержащие СМА или ее фармацевтически приемлемую соль, на основе широко применяемых для этих целей суппозиторных масс, таких как Витепсол (Witepsol W 35, Е 75).

В клинике использовали коммерчески доступные фармацевтические препараты антиэстрогенов и прогестинов. В экспериментах использовались коммерческие химически чистые прогестины, эстрогены и антиэстрогены (Sigma-Aldrich, Fluka, США).

ПРИМЕР 1. Влияние солей СМА в комбинации с антиэстрогеном и прогестином на рост рака молочной железы человека

В первой серии экспериментов изучено шесть опухолевых эксплантов, полученных, соответственно, из биоптатов опухолей от 3 женщин, страдающих раком молочной железы с рецептор-позитивным статусом.

Методика проведения экспериментов описана в тексте.

После эксплантации одна половина эксплантатов инкубировалась с эглюминовой солью СМА (3,6×10-12 М), а вторая - без нее. В качестве антиэстрогена использовался тамоксифен в виде цитрата (ТАМ), в качестве прогестина использовался медроксипрогестерона ацетат (МПА).

Данные о воздействии и результатах экспериментов приведены в таблице 1 (в присутствии стимулирующего фактора (эстрогена)) и в таблице 2 (в отсутствие гормонального стимулирущего фактора).

Таблица 1.

Подавление синтеза ДНК в ткани опухоли молочной железы человека в присутствии эстрогенной стимуляции путем комбинированного воздействия соли СМА и антиэстрогена и/или прогестина
  Носитель/средаСМА (3,6×10 -12 М) в виде натриевой соли
 ТАММПА ТАМ+МПАТАМ МПАТАМ+МПА
ВС1*50%75% 33%22%43% 15%
ВС275% 68%32% 21%54%10%
BC350% 78%25%36% 34%14%
Примечание: контроль (100%) - удельная радиоактивность метки в присутствии эстрогена.

*ВС - образец ткани рака молочной железы, цифра - номер пациента.

Таблица 2.

Подавление синтеза ДНК в ткани рака молочной железы человека в отсутствие эстрогенной стимуляции путем комбинированного воздействия соли СМА и антиэстрогена и/или прогестина
  Носитель/средаСМА (3,6×10 -12 M) в виде натриевой соли
 ТАММПА ТАМ+МПАТАМ МПАТАМ+МПА
ВС1*73%69% 44%33%53% 23%
ВС280% 50%33% 54%53%19%
BC348% 78%56%27% 64%26%
Примечание: контроль (100%) - удельная радиоактивность метки вне гормональных воздействий.

*ВС - образец ткани рака молочной железы, цифра - номер пациента.

Из данных, представленных в таблицах 1 и 2, следует, что СМА резко увеличивает чувствительность ткани опухоли к антиэстрогенам, прогестинам и особенно к комбинации «антиэстроген + прогестин».

Комбинация СМА + комбинированное гормональное воздействие (антиэстроген плюс прогестин) обладает резко выраженным ингибирующим воздействием на ростовые свойства ткани опухоли.

При этом сила обнаруженного эффекта СМА слабо зависит от присутствия или отсутствия стимулирующего фактора (эстрогена), а сама СМА не ингибирует рост опухолевой ткани. То есть указанное синергетическое действие СМА и антиэстрогена не зависит от наличия или отсутствия эстрогенного стимула и обусловлено наличием иных (внерецепторных) механизмов регуляции роста опухоли, которые напрямую не связаны с ее рецепторным статусом.

ПРИМЕР 2. Влияние солей СМА в комбинации с антиэстрогеном и прогестином на рост рака эндометрия человека

В первой серии экспериментов изучено шесть эксплантов полученных, соответственно, из биоптатов опухолей от 3 женщин, страдающих рецептор-позитивным раком эндометрия.

Методика проведения экспериментов описана в тексте.

После эксплантации половина эксплантов инкубировалась с меглюминовой солью СМА (3,6×10 -12 М), а вторая - без нее.

В качестве антиэстроена использовался фульвестрант (фазлодекс) (ФУЛ), в качестве прогестина - мегестролацетат (МЕГ).

Данные о воздействии и результатах экспериментов приведены в таблице 3 (в присутствии стимулирующего фактора (эстрогена)) и в таблице 4 (в отсутствие стимулирущего фактора).

Таблица 3.

Подавление синтеза ДНК в ткани рака эндометрия человека в присутствии эстрогенной стимуляции путем комбинированного воздействия соли СМА и антиэстрогена и/или прогестина
  Носитель/средаСМА (3,6×10 -12 М) в виде меглюминовой соли
 ФУЛМЕГ ФУЛ+МЕГФУЛ МЕГФУЛ+МЕГ
ЕС1**62%72% 30%34%38% 18%
ЕС267% 46%35% 25%40%19%
ЕС356% 72%22%39% 36%19%
Примечание: контроль (100%) - удельная радиоактивность метки вне гормональных воздействий.

*ЕС - образец ткани рака эндометрия, цифра - номер пациента.

Таблица 4.

Подавление синтеза ДНК в ткани опухоли молочной железы человека в отсутствие эстрогенной стимуляции путем комбинированного воздействия соли СМА и антиэстрогена и/или прогестина
 

 Носитель/среда СМА (3,6×10-12 ) в виде эглюминовой соли
  ФУЛМЕГ ФУЛ+МЕГФУЛМЕГ ФУЛ+МЕГ
ЕС1** 78%89% 50%53%78% 29%
ЕС277% 95%44% 35%56%39%
ЕСЗ80% 73%37%42% 65%49%
Примечание: контроль (100%) - удельная радиоактивность метки вне гормональных воздействий.

*ЕС - образец ткани рака эндометрия, цифра - номер пациента.

Из данных, представленных в таблицах 3 и 4, следует, что СМА резко увеличивает чувствительность ткани опухоли к антиэстрогенам, прогестинам и особенно к комбинации «антиэстроген + прогестин».

Комбинация СМА + комбинированное гормональное воздействие (антиэстроген плюс прогестин) обладает резко выраженным ингибирующим воздействием на ростовые свойства ткани опухоли.

При этом сила обнаруженного эффекта СМА слабо зависит от присутствия или отсутствия стимулирующего фактора (эстрогена), а сама СМА не ингибирует рост опухолевой ткани.

То есть указанный сочетанный эффект СМА и антиэстрогена не зависит от наличия или отсутствия эстрогенного стимула и обусловлен иными (внерецепторными) механизмами регуляции роста лпухоли.

ПРИМЕР 3. Влияние СМА на экспрессию NFкВ в тканях злокачественных опухолей матки с рецептор-позитивным статусом

Четыре фрагмента ткани опухоли образцов, полученных, соответственно, из биопсийного материала от больной с рецептор-позитивным раком матки, помещали в культуральные пробирки и инкубировали либо в среде с добавлением эстрадиола (1×10 -7 М), либо в среде без гормона. В одну часть пробирок добавляли либо натриевую соль СМА (3,6×10 -12 М) (опыт), либо растворитель (контроль). Культуральные пробирки с образцами инкубировались при 37°С в атмосфере 5% СО2 в течение 12 часов. После этого образцы ткани разрушались в течение 1 часа с помощью забуференного раствора, содержащего 20 мМ Трис - HCl, 150 мМ NaCl, 1 мМ фенилметилсульфонилфлюорида, 5 мг/мл апротинина, 0,5% Nonidet P-40 (Sigma-Aldrich). Затем лизаты центрифугировались 10 мин при 20000 g.

Надосадки были растворены в буфере, содержащем применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 -меркаптоэтанол. Белки надосадка были разделены с помощью СДС - ПАГЭ - электрофореза. В каждую лунку загружалось 20 мкг белка. Для анализа путем иммуноблоттинга белки были перенесены на нитроцеллюлозную мембрану (Hybond-C, Amersham) и мембрана была инкубирована с антителами к NF-кВ р65 (Stressgen). Полосы белков были выявлены с помощью хемолюминесцентной системы. Результаты иммуноблоттинга представлены на чертеже. Из представленных на чертеже данных видно, что СМА вызывала подавление экспрессии белка NF-кВ р65 в рецептор-позитивной опухоли. Таким образом, в присутствии гормонов, стимулирующих рост опухоли эндометрия, СМА вызывает подавление белка NF - кВ в РП-позитивных опухолях.

При проведении аналогичного эксперимента для РП-негативных опухолей такой эффект не наблюдается.

ПРИМЕР 4. Влияние фармацевтической соли СМА на эффективность комбинированной гормонохимиотерапии рецептор-позитивного рака молочной железы человека

В экспериментах были использованы мыши-самки линии Nude массой 20 г. Животные были привиты подкожно злокачественной рецептор-позитивной линией рака молочной железы человека MCF-7. Тамоксифен (ТАМ) (Sigma, каталожный номер Т5648) вводился перорально в оливковом масле через зонд в дозе 20 мг/кг каждый день, начиная с 15 по 40 день эксперимента. Доксорубицин (ДОК) (Эбеве, Австрия) вводился внутривенно в дозе 10 мг/кг/день с 15 по 18 день эксперимента. СМА в виде ее меглюминовой соли (Циклоферон, Россия) вводилась внутримышечно в дозе 75 мг/кг с 10 по 15 день один раз в день. На 40 день эксперимента оценивался размер опухолей. Группы животных, комбинации препаратов и результаты эксперимента представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Средний объем опухоли на 40 день после перевивки
Вариант леченияМыши с MCF-7
Нелеченые (контроль)441 мм3
ДОК 397 мм3
ТАМ293 мм3
СМА448 мм 3
ТАМ+СМА 311 мм3
ТАМ+ДОК 271 мм3
СМА+ДОК360 мм3
ТАМ+ДОК+СМА190 мм3

Из представленных в таблице 5 данных видно, что эффективность комбинированной химиогормональной терапии рецептор-позитивного рака при воздействии СМА намного выше, чем при одной только гормональной терапии или одной только химиотерапии. При этом сама СМА противоопухолевыми свойствами не обладает.

ПРИМЕР 5. Лечение рецептор-позитивного рака эндометрия заявленным способом, комбинацией соли СМА и прогестина

5 пациенток, страдающих распространенным рецептор-позитивным раком эндометрия (стадия III или IV), получали по 500 мг прогестина Депо-Провера внутримышечно еженедельно, а также по 600 мг метилглюкаминовой соли СМА (4 таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой по 150 мг в пересчете на остаток СМА) перорально ежедневно. Таким образом, ежедневная доза СМА составляла 8 мг/кг веса тела. Соль СМА вводилась курсами по 30 дней с интервалом между курсами в 10 дней. Терапия проводилась до момента начала проявления токсических явлений, или прогрессирования болезни, или смерти пациентки. Оценка течения болезни проводилась ежемесячно после начала лечения. Ответ на терапию оценивался в соответствии со стандартными критериями Gynecologic Oncology Group (GOG). Критериями ответа на терапию были следующими. Полным ответом на проводимую терапию считалось исчезновение всех симптомов болезни, с подтверждением данного статуса при последующем обследовании через месяц. Частичным ответом считался ответ, при котором происходило не менее чем 50% уменьшение перпендикулярного диаметра каждого из измеряемых опухолевых очагов, без появления новых очагов с подтверждением данного статуса при последующем обследовании через месяц. Прогрессированием болезни считалось увеличение не менее чем на 50% перпендикулярного диаметра каждого из измеряемых опухолевых очагов или появление новых очагов, при последующем обследовании через месяц. Через 4 месяца у 2 пациенток наблюдался полный ответ, у 2 частичный ответ на терапию, у 1 пациентки прогрессирование заболевания. Таким образом, заявленный способ высокоэффективен при лечении рецептор-позитивного рака эндометрия.

ПРИМЕР 6. Лечение рецептор-позитивного рака эндометрия комбинацией антиэстрогена, прогестина и соли СМА

Пациентки с гистологически верифицированным рецептор-позитивным распространенным раком тела матки или его рецидивом были распределены в две группы. Индекс GOG пациенток составлял 0-2. В обеих группах гормональное лечение было проведено двумя различными по механизму действия гормональными препаратами - прогестином и антиэстрогеном. Прогестин (мегестролом ацетатом) применялся по 80 мг пеорально ежедневно в течение 3 недель. Затем применялся антиэстроген (торемифен) по 40 мг перорально. Такое циклическое лечение (прогестин - антиэстроген) повторялось с 3-недельным интервалом до момента прогрессирования заболевания или до момента возникновения побочных эффектов, препятствующих продолжению гормональной терапии.

При этом вторая группа пациентов получала лечение заявленным способом. Для этого второй группе пациентов с их согласия с первого дня гормонотерапии и затем каждый второй день дополнительно проводились внутримышечные введения стерильного раствора соли СМА с 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и/или ее соли в   комбинации с антиэстрогеном и/или прогестином для лечения эстрогензависимых   опухолей, способ лечения и наборы, патент № 2346691 ,D-глюкофуранозой (препарат Анандин для инъекций, Медитэр, Россия) в дозе 800 мг (11 мг/кг веса тела в пересчете на остаток СМА). Таким образом, введение соли СМА и гормонотерапия проводилась одновременно. Введение соли СМА проводилось курсами по 2 месяца (60 дней) с перерывом между курсами 14 дней.

Критерии ответа на терапию были такие же, как описанные в Примере 5. Оценивалось количество полных, частичных ответов, случаев дальнейшей прогрессии заболевания, а также среднее время до начала прогрессии.

Количество курсов введения СМА составило от 3 до 6. Количество полных ответов во второй группе было на 30% больше, частичных на 20%, случаев прогрессии на 50% меньше. Среднее время до начала прогрессии во второй группе было на 2 месяца длиннее, чем в первой. Таким образом, заявляемый способ, в частности комбинация антиэстрогена, прогестина и соли СМА, высокоэффективен при лечении распространенного рецептор-позитивного рака эндометрия.

ПРИМЕР 7. Лечение рака молочной железы с рецептор-позитивным статусом заявленным способом: комбинацией соли СМА и антиэстрогеном

Исследовались 10 больных, находящихся в постменопаузе с прогрессированием рака молочной железы с положительным рецепторным статусом опухоли. Все больные были разделены на 2 равные группы. Всем пациентам 1 раз в месяц внутримышечно вводился антиэстроген фулвестрант (Фазлодекс, АстраЗенека, Швеция) в дозе 250 мг. Во второй группе больные кроме фулвестранта получали стерильный раствор натриевой соли СМА в дозе 750 мг (10 мг/кг веса) в сутки внутривенно через день (препарат Неовир, Фармсинтез, Россия). Раствор натриевой соли СМА вводился курсами по 60 дней, интервал между курсами составлял 10 дней. Введение препарата было начато за 2 недели до начала гормонального лечения и продолжалось все последующее время. Основными параметрами эффективности были время до прогрессирования и частота объективного эффекта. Среднее время наблюдения составило 12 месяцев. Количество курсов СМА составило от 2 до 7. Частота объективного эффекта (полная и частичная регрессия опухоли) составила в 1-ой группе - 17,5%, а во 2-ой группе - 24,2%. Среднее время до прогрессирования составило 3,2 месяца в первой группе и 6,3 месяца в группе, получающей лечение заявленным способом. Средняя продолжительность объективного эффекта составила 13 месяцев в первой группе и 16,5 месяцев во второй группе.

Таким образом, заявленный способ высокоэффективен при лечении рецептор-позитивного рака молочной железы.

ПРИМЕР 8. Лечение рака молочной железы с рецептор-позитивным статусом заявленным способом: комбинацией соли СМА, антиэстрогена и прогестина

6 пациенток, страдающих распространенным раком молочной железы (стадия IV) с положительным рецепторным статусом опухоли (уровень ЭР более 10 фентомоль/мг белка), были разделены на 2 группы с одинаковым распределением по возрасту и степени дифференцировки опухоли. Обе группы получали по 60 мг тамоксифена в течение 4 недель, а затем 400 мг медроксипрогестерона ацетата перорально каждый день в течение 4 недель. Затем цикл гормонотерапии повторяли. Вторая группа (заявляемый способ) получала дополнительно к гормональному лечению натриевую соль СМА (500 мг/кг) через день внутривенно в виде стерильного раствора для инъекций. Для этого соответствующий объем 12,5% раствора для инъекций (препарат Неовир, Фармсинтез, Россия) растворялся в 200 мл 5% раствора глюкозы и вводился капельно внутривенно в течение 30 минут. Препарат вводили курсами по 180 дней с интервалом 30 дней. Применяли критерии оценки объективных результатов лечения по рекомендации UICC (Международного противоракового союза):

Пациентки, имеющие сокращение размеров опухоли и/или метастазов на менее чем 50%, были отнесены к категории "стабилизация процесса", если при этом на протяжении 24 недельного периода не было зарегистрировано признаков прогрессирования заболевания. При наличии трудностей в оценке неизмеримых метастазов пациентки с последними не могли быть отнесены к категории частичной ремиссии и большинство из них следовало относить к стабилизации. Количество курсов СМА составило от 2 до 6. Оценку полной ремиссии (ПР) и частичной ремиссии (ЧР) производили дважды с интервалом в 4 недели. У больных с объективным ответом на лечение медиана времени до прогрессирования в первой группе сотавила 11,3 месяца, а во второй группе - 17,4 месяца. При этом количество курсов СМА составило от 2 до 6. Таким образом, заявленный способ высокоэффективен при лечении рецептор-позитивного рака молочной железы.

ПРИМЕР 9. Лечение рака эндометрия с рецептор-позитивным статусом заявленным способом: комбинацией соли СМА и прогестина

Пациентка Е., 66 летнего возраста, страдающая распространенным раком эндометрия (III стадия) с рецептор-позитивным статусом (РП 20 фентомоль/г, ЕР 25 фентомоль/г) получила лечение заявленным способом. Для этого ей в течение 2-х недель проводилось в/в введение стерильного водного раствора меглюминовой соли СМА (препарат Циклоферон, НТТФ Полисан, Россия) в дозе 300 мг/кг веса тела (считая на СМА). Препарат вводился ежедневно капельно, разведенным в 500 мл стерильного физиологического раствора натрия хлорида в течение 40 минут. Кроме того дополнительно она ректально получала свечи на основе Витепсола 65, содержащие 250 мг натриевой соли СМА. После 2 недель такого лечения препараты СМА были отменены. И сразу после отмены СМА пациентке были назначены таблетки мегестрола ацетата (Мегейс, Бристо-Майерс Сквибб) по 160 мг ежедневно перорально. Каждые три месяца контролировался размер опухолевых очагов. Через 3 месяца у больной зарегистрирована частичная ремиссия, которая продолжалась на фоне лечения 18 месяцев, что является очень значительным периодом данной категории пациентов. Таким образом, заявленный способ (в частности, предварительное введение соли СМА и затем прогестина) высокоэффективен при лечении рецептор-позитивного рака эндометрия.

ПРИМЕР 10. Лечение рака молочной железы с рецептор-позитивным статусом вариантом заявленного способа, когда СМА применяется в адъювантном режиме

Пациентке, 55 лет, страдающей местнораспространенной формой рака молочной железы (T1N1M 0) с положительным рецепторным статусом опухоли (уровень ЭР более 10 фентомоль/мг белка), была выполнена мастэктомия с последующим назначением ралоксифена (анатиэстроген с частичным агонистическим эффектом). Ралоксифен назначался по 60 мг в день в адъювантном режиме, совместно с пероральным приемом натриевой соли СМА (в виде желатиновых капсул по 0,250 мг) 1 раз в день. В течение 3,5 лет наблюдения возобновления роста рака оперированной молочной железы или возникновения рака в контрлатеральной молочной железы не зарегистрировано.

Таким образом, лечение рака молочной железы вариантом заявленного способа, когда СМА (в данном случае в виде соли) применяют в адъювантном режиме совместно с антиэстрогеном, является высокоэффективным.

ПРИМЕР 11. Набор для лечения эстрогензависимых опухолей с рецептор-позитивным статусом, содержащий соль СМА и антиэстроген

A. Таблетки натриевой соли СМА (250 мг) готовят следующим образом. Смешивают 125 г натриевой соли СМА с 83 г сухого полиглюкина, 1 г поливинилпирролидона и 272 г хлористого натрия. Таблетки гранулируют, опыляют гранулят тальком и таблетируют в таблет-прессе. Получают 970 таблеток (выход 97%). Таблетки затем покрывают кишечно-растворимым покрытием на основе полиметакрилата, высушивают и помещают в блистер из полиэтилентерфталата по 10 таблеток. Блистер покрывают алюминиевой фольгой.

B. Таблетки тамоксифена готовят следующим образом. 60,8 г тамоксифена дигидроцитрата (что соответствует 40 г тамоксифена) смешивают с 60 г лактозы, 3 г крахмала, увлажняют 2% раствором микрокристаллической целлюлозы МЦ-16 (всего 0,6 г). Полученную смесь гранулируют. Гранулят затем измельчают, добавляют еще 3 г крахмала и 2,5 мг магния стеарата. Все компоненты смешивают и таблетируют. Получают таблетки (выход 98%) с содержанием 40 мг действующего вещества тамоксифена каждая. Таблетки помещают в блистер из полиэтилентерфталата по 10 таблеток. Блистер покрывают алюминиевой фольгой.

C. Получение набора для лечения эстрогензависимых опухолей с рецептор-позитивным статусом, натриевой соли СМА и тамоксифен

Два блистера полученных таблеток натриевой соли СМА и два блистера полученных таблеток тамоксифена помещают в картонную потребительскую упаковку вместе с инструкцией по применению.

ПРИМЕР 12. Набор для лечения эстрогензависимых опухолей с рецептор-позитивным статусом, содержащий соль СМА и антиэстроген.

A. Получение таблеток, содержащих соль СМА в качестве действующего вещества

Смешивают 278 г эглюминовой соли СМА (150 мг в пересчете на СМА) и 32, 6 г эглюмина и гранулируют в грануляторе, прибавляя раствор метилцеллюлозы. После просеивания гранулят опудривают стеаратом магния и таблетируют полученную массу, получая 970 ядер таблеток (выход 97%). Полученные ядра таблеток покрывают с помощью эмульсии, содержащей 13 мас.% сополимера метакрилата и этакрилата и 7 мас.% 1,2-пропиленгликоля. Масса покрытия составляет 0,015-0,020 г на каждое ядро. В результате получают таблетки, каждая из которых содержит 278 мг эглюминовой соли СМА, 0,03 г эглюмина и 0, 004 г метилцеллюлозы и стеарата магния (суммарно) и 0, 015-0,020 г кишечно-растворимого покрытия. Таблетки помещают в блистер из полиэтилентерфталата по 50 таблеток и покрывают его алюминиевой фольгой.

B. Получение таблеток, содержащих прогестин в качестве действующего вещества

Приготавливают таблетки следующего состава: мегестрола ацетат - 0,16 г; крахмал картофельный - 0,057 г; поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский (ПВП) - 0,0094 г; магния карбонат основной - 0,0211 г; кальция стеарат - 0,0025 г.

Для этого смешивают соответствующие количества мегестрола ацетата, крахмала, ПВП, магния карбоната. Увлажняют смесь водой до 15-16% влажности. Гранулируют смесь и просеивают через сито 1,2 мм. Подсушивают гранулят в слое 0,5 см при комнатной температуре в течение часа, просеивают через сито 0,8 мм. Просеянный гранулят сушат при температуре 45-50°С до остаточной влажности 1%. Высушенный гранулят опудривают кальция стеаратом и таблетируют. При этом используют пуансон диаметром 9 мм. Получают таблетки массой 0,25 г каждая. Содержание активного вещества (мегестрола ацетата) в таблетке составляет 160 мг. Таблетки помещают в блистер из полиэтилентерфталата по 50 таблеток. Блистер покрывают алюминиевой фольгой.

C. Получение набора для лечения эстрогензависимых опухолей с рецептор-позитивным статусом, содержащего эглюминовую соли СМА и мегестрола ацетат

Два блистера полученных таблеток эглюминовой соли СМА и два блистера полученных таблеток мегестрола ацетата помещают в картонную потребительскую упаковку вместе с инструкцией по применению.

Класс A61K31/7008 соединения, содержащие аминогруппу, непосредственно связанную с атомом углерода сахаридного радикала, например D-галактозамин, ранимустин

композиция для процесса заживления при лечении гипертрофических рубцов и для улучшения биомеханических свойств кожи -  патент 2497510 (10.11.2013)
комбинированная терапия, включающая ингибиторы sglt и ингибиторы dpp4 -  патент 2481106 (10.05.2013)
способ лечения папилломавирусной инфекции -  патент 2478390 (10.04.2013)
композиция, обладающая обезболивающим, противовоспалительным и улучшающим функциональное состояние опорно-двигательного аппарата действием -  патент 2468805 (10.12.2012)
2-меркаптобензоилгидразоны моноз, обладающие антимикробной и противогрибковой активностью -  патент 2454423 (27.06.2012)
композиция для лечения хронических дегенеративных воспалительных заболеваний -  патент 2445114 (20.03.2012)
способ получения d(+)-глюкозамина гидрохлорида -  патент 2440362 (20.01.2012)
композиция комбинированного фармацевтического хондропротектора -  патент 2432166 (27.10.2011)
комбинированная противоопухолевая терапия и фармацевтические композиции для нее -  патент 2396960 (20.08.2010)
способ лечения воспалительных заболеваний пародонта -  патент 2372949 (20.11.2009)

Класс A61K31/138  арилоксиалкиламины, например пропанолол, тамоксифен, феноксибензамин

адгезивный пластырь, содержащий бисопролол -  патент 2526194 (20.08.2014)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне бета-адреноблокаторов без дополнительных вазодилатирующих свойств -  патент 2523691 (20.07.2014)
1-арил-3-аминоалкоксипиразолы как сигма-лиганды, усиливающие обезболивающее действие опиоидов и ослабляющие зависимость от них -  патент 2519060 (10.06.2014)
производные аминоалканолов, способ получения аминоалканолов и их применение -  патент 2515213 (10.05.2014)
способ профилактики синдрома малого сердечного выброса и его осложнений у пациентов после репротезирования клапанов сердца -  патент 2512745 (10.04.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая алкалоиды, резистентная к рекреационным злоупотреблениям (варианты), и способ ее получения, способ приема фармацевтической субстанции, содержащей алкалоиды, теплокровным существом, добавка для предотвращения рекреационных злоупотреблений фармацевтической субстанцией, содержащей алкалоиды, и способ ее получения -  патент 2501569 (20.12.2013)
комбинированное анальгезирующее и спазмолитическое средство -  патент 2500399 (10.12.2013)
таблетка с улучшенной стабильностью, содержащая по меньшей мере два активных компонента -  патент 2498794 (20.11.2013)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе на фоне приема метопролола у больных стабильной стенокардией напряжения -  патент 2498306 (10.11.2013)
лечение кахексии -  патент 2485950 (27.06.2013)

Класс A61K31/57  замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, прогестирон

прогестерон для лечения или предупреждения самопроизвольных преждевременных родов -  патент 2524617 (27.07.2014)
способ лечения первично нерезектабельного рака легкого -  патент 2506974 (20.02.2014)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом -  патент 2497502 (10.11.2013)
таблетки на основе улипристала ацетата -  патент 2492853 (20.09.2013)
способ лечения хронического аденоидита у детей -  патент 2488399 (27.07.2013)
способ профилактики или лечения синдрома задержки внутриутробного развития плода -  патент 2473339 (27.01.2013)
стабильная лекарственная форма для местного применения, содержащая вориконазол -  патент 2472510 (20.01.2013)
способ лечения доброкачественных гиперпластических процессов репродуктивной системы женщин -  патент 2471485 (10.01.2013)
распадающиеся в полости рта твердые дозированные формы, содержащие прогестин, и способы получения и применение указанных дозированных форм -  патент 2465907 (10.11.2012)
способ лечения невынашивания беременности в ранних сроках у женщин с первичной гиперпролактинемией -  патент 2461380 (20.09.2012)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
Наверх