способ и лекарственное средство для лечения тяжелой сердечной недостаточности

Формула изобретения

1. Способ лечения тяжелой сердечной недостаточности, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества 5-гидрокси-7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин или его фармацевтически приемлемой соли, где суточная доза активного соединения находится в пределах от 0,1 до менее 0,6 мг/кг.

2. Способ лечения тяжелой сердечной недостаточности, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества 5-гидрокси-7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин или его фармацевтически приемлемой соли, где суточная доза активного соединения находится в пределах от 15 до 45 мг.

3. Способ лечения тяжелой сердечной недостаточности по п.1 или 2, в котором тяжелая сердечная недостаточность представляет собой тяжелую сердечную недостаточность класса III и IV по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации.

4. Способ лечения тяжелой сердечной недостаточности по п.1 или 2, в котором тяжелая сердечная недостаточность представляет собой тяжелую сердечную недостаточность класса IV по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации.

5. Лекарственное средство для лечения тяжелой сердечной недостаточности, содержащее в качестве активного ингредиента 5-гидрокси-7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензазепин или его фармацевтически приемлемую соль, где активное соединение содержится в лекарственном средстве в суточной дозе от 0,1 до менее 0,6 мг/кг.

6. Лекарственное средство для лечения тяжелой сердечной недостаточности, содержащее в качестве активного ингредиента 5-гидрокси-7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензазепин или его фармацевтически приемлемую соль, где активное соединение содержится в лекарственном средстве в суточной дозе от 15 до 45 мг.

7. Лекарственное средство для лечения тяжелой сердечной недостаточности по п.5 или 6, в котором тяжелая сердечная недостаточность представляет собой тяжелую сердечную недостаточность класса III и IV по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации.

8. Лекарственное средство для лечения тяжелой сердечной недостаточности по п.5 или 6, в котором тяжелая сердечная недостаточность представляет собой тяжелую сердечную недостаточность класса IV по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации.

9. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения тяжелой сердечной недостаточности, содержащая в качестве активного ингредиента 5-гидрокси-7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин или его фармацевтически приемлемую соль, где активное соединение содержится в композиции в суточной дозе от 0,1 до менее 0,6 мг/кг.

10. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения тяжелой сердечной недостаточности, содержащая в качестве активного ингредиента 5-гидрокси-7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин или его фармацевтически приемлемую соль, где активное соединение содержится в композиции в суточной дозе от 15 до 45 мг.

11. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения тяжелой сердечной недостаточности по п.9 или 10, в которой тяжелая сердечная недостаточность представляет собой тяжелую сердечную недостаточность класса III и IV по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации.

12. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения тяжелой сердечной недостаточности по п.9 или 10, в которой тяжелая сердечная недостаточность представляет собой тяжелую сердечную недостаточность класса IV по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации.

13. Применение 5-гидрокси-7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства, пригодного для лечения тяжелой сердечной недостаточности, где активное соединение содержится в лекарственном средстве в суточной дозе от 0,1 до менее 0,6 мг/кг.

14. Применение 5-гидрокси-7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства, пригодного для лечения тяжелой сердечной недостаточности, где активное соединение содержится в лекарственном средстве в суточной дозе от 15 до 45 мг.

15. Применение по п.13 или 14, в котором тяжелая сердечная недостаточность представляет собой тяжелую сердечную недостаточность класса III и IV по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации.

16. Применение по п.13 или 14, в котором тяжелая сердечная недостаточность представляет собой тяжелую сердечную недостаточность класса IV по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способу лечения тяжелой сердечной недостаточности лекарственным средством, включающим в качестве активного ингредиента бензазепиновое соединение, и к лекарственному средству, пригодному для данного лечения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу лечения тяжелой сердечной недостаточности, включающему введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества бензазепинового соединения формулы (1):

где R¹ представляет собой атом водорода или атом галогена, R² представляет собой гидроксильную группу или группу формулы -NR ⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ одинаковы или отличаются друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксильную группу, R⁴ представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксильную группу; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится также к лекарственному средству для лечения тяжелой сердечной недостаточности, содержащему в качестве активного ингредиента указанное бензазепиновое соединение (1), а также к применению указанного бензазепинового соединения (1) для изготовления лекарственного средства, пригодного для лечения тяжелой сердечной недостаточности.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известно, что бензазепиновые соединения формулы (1) обладают антагонистической активностью в отношении вазопрессина и являются пригодными в качестве вазодилататора, гипотензивного агента, диуретического агента, ингибитора агрегации тромбоцитов и т.п. (сравни WO 91/05549, патент США №5258510, патент США №5753677, JP-A-6-80641), и, кроме того, что указанные соединения пригодны также в качестве антагониста окситоцина (WO 94/01113), агента для лечения катаракты (WO 94/18975, патент США №5827862), агента для лечения отека головного мозга (JP-A-8-157368), агента для лечения болезни Меньера (JP-A-7-188021).

Несмотря на значительные достижения в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний в Соединенных Штатах за последние двадцать лет, что отражается 50%-ным уменьшением возрастной смертности от ишемической болезни сердца (ИБС - "CAD") (American Heart Assosiation, Heart and Stroke facts: 1996 statistical supplement, стр.15), частота сердечной недостаточности неуклонно возрастает (Massie BM, Shah NB, The heart failure epidemic, Curr. Opin. Cardiol. 1996, 11:221-226). Наиболее вероятно, что это является результатом старения населения США и увеличившейся продолжительности жизни пациентов с ИБС. Приблизительно пять миллионов человек в настоящее время страдают хронической застойной сердечной недостаточностью, и было установлено, что 400000 новых случаев сердечной недостаточности диагностируют каждый год (Massie BM, Shah NB, The heart failure epidemic, Curr. Opin. Cardiol. 1996, 11:221-226). И приблизительно 20% пациентов нуждаются в госпитализации каждый год в связи с ухудшением состояния ("Cardium", опубликовано Decision Resources (1998)). Было показано, что приблизительно 50% пациентов с сердечной недостаточностью умирают в течение 5 лет от момента установления диагноза (Konstam M., Dracut K., Baker D. et al., Heart failure: evaluation and care of patients with left ventricular dysfunction, AHCRP Publication No. 94-0612, Rockville (MD): US Department of Health and Human Service; июнь 1994 г.).

В Соединенных Штатах затраты на лечение сердечной недостаточности составляют каждый год более 12 миллиардов долларов и составляют до 30 миллиардов долларов, исключая стоимость, связанную с утраченной заработной платой и производительностью (Levitz K.R., Lazenby H.C., Cown C.A. et al., National health expenditures, 1990, Health Care Fin. Rev. 1991, 13:29-54; O'Connell J.B., Bristow M.R., Economic impact of heart failure in the United States: time for a different approach, J. Heart Lung Transplant. 1994, 13:107-12). Стоимость только госпитализации превышает 7 миллиардов долларов (O'Connell J.B., Bristow M.R., Economic impact of heart failure in the United States: time for a different approach, J. Heart Lung Transplant. 1994, 13:107-12).

Сердечную недостаточность можно определить как комплексный клинический синдром, который характеризуется нарушениями функции левого желудочка сердца и нейрогормональной регуляции, которые, в свою очередь, приводят к непереносимости физических нагрузок, задержке жидкости и сокращению продолжительности жизни.

Сердечную недостаточность классифицируют на «острую сердечную недостаточность» и «хроническую сердечную недостаточность», или «хроническую сердечную недостаточность в состоянии обострения» на основании клинических симптомов и течения заболевания.

Терапевтические меры при сердечной недостаточности целиком различны в зависимости от состояний, т.е. при острой фазе или хронической фазе. В случае лечения хронической сердечной недостаточности ее лечат таким образом, чтобы облегчить оставшийся симптом сердечной недостаточности и поддерживать его в стабильном состоянии, чтобы симптом не попадал под определение хронической сердечной недостаточности в состоянии обострения. С другой стороны, когда у пациента наступает хроническая сердечная недостаточность в состоянии обострения, данный симптом может быстро измениться к худшему, и это угрожает жизни и, следовательно, с этой точки зрения необходимо предпринимать меры, спасающие жизнь, путем временного контроля дыхания и артериального давления и введения кардиотонического лекарственного средства, чтобы облегчить и стабилизировать клинические симптомы, с гемодинамической точки зрения, путем увеличения минутного сердечного выброса, уменьшения объема циркулирующей крови и повышения почечного кровотока.

Поскольку большинство случаев сердечной недостаточности невозможно лечить, устраняя причину заболевания, симптомы с течением времени постепенно изменяются к худшему. Даже если сердечная функция временно восстановлена временным симптоматическим лечением, позже функция изменяется к худшему, и невозможно добиться стойкого излечения. Скорость ухудшения варьирует в зависимости от различных состояний, таких как характер лежащего в основе заболевания, тяжесть заболевания, эффективность лечения и условия жизни. Кроме того, пациенты иногда неожиданно внезапно умирают, даже если у них в это время наблюдался благоприятный ход выздоровления. У пациентов с сердечной недостаточностью плохой прогноз в отношении жизни. Согласно статистике исследования Framingham в США, включая данные по всем пациентам, страдающим заболеваниями сердца, показана 50%-ная выживаемость приблизительно в течение 4 лет с момента начала заболевания (Kannel, WB, et al., 1982, Mckee, PA, et al, 1982). Кроме того, по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации (New York Heart Association), пациенты, страдающие заболеванием I степени тяжести, имеют хороший прогноз, но у пациентов, страдающих заболеванием класса IV (степени тяжести), наблюдается 50%-ная выживаемость в течение менее 1 года, в то время как у пациентов, страдающих заболеванием от II до III степени тяжести, наблюдается 50%-ная выживаемость в течение менее 4 лет. Таким образом, пациенты с диагнозом тяжелой сердечной недостаточности имеют плохой прогноз (сравни Integrated Handbook of Internal Medicine, том 30, 1990, Nakayma Shoten).

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения осуществили интенсивные исследования, посвященные поиску способа лечения тяжелой сердечной недостаточности, а также лекарственного средства, пригодного для данного лечения. В результате они установили, что бензазепиновые соединения формулы (1) являются эффективными для лечения тяжелой сердечной недостаточности, и осуществили настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение включает следующие различные варианты осуществления.

[1] В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому способу лечения тяжелой сердечной недостаточности, который включает введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества бензазепинового соединения формулы (1):

где R¹ представляет собой атом водорода или атом галогена, R² представляет собой гидроксильную группу или группу формулы -NR ⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ одинаковы или отличаются друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксильную группу, R⁴ представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксильную группу; или его фармацевтически приемлемой соли.

[2] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тяжелой сердечной недостаточности, согласно указанному выше абзацу [1], в котором активное соединение (1) вводят в дозе менее чем 0,6 мг/кг в день.

[3] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тяжелой сердечной недостаточности, согласно указанному выше абзацу [1], в котором активное соединение (1) вводят в дозе от 0,1 мг/кг в день до менее чем 0,6 мг/кг в день.

[4] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тяжелой сердечной недостаточности, согласно указанному выше абзацу [1], в котором активное соединение (1) вводят в дозе от 15 мг до 45 мг на пациента в день.

[5] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тяжелой сердечной недостаточности, согласно указанному выше абзацу [1], в котором активное соединение (1) представляет собой 5-диметиламино-1-[4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин.

[6] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тяжелой сердечной недостаточности, согласно указанному выше абзацу [1], в котором активное соединение (1) представляет собой 5-гидрокси-7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин.

[7] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тяжелой сердечной недостаточности, согласно указанному выше абзацу [1], в котором тяжелая сердечная недостаточность представляет собой острую сердечную недостаточность или хроническую сердечную недостаточность в состоянии обострения.

[8] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тяжелой сердечной недостаточности, согласно указанному выше абзацу [1], в котором тяжелая сердечная недостаточность представляет собой тяжелую сердечную недостаточность по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации III и IV степени тяжести.

[9] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому лекарственному средству для лечения тяжелой сердечной недостаточности, которое включает в качестве активного ингредиента бензазепиновое соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль.

[10] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственному средству, согласно указанному выше абзацу [9], в котором активное соединение (1) представляет собой 5-диметиламино-1-[4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин.

[11] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к лекарственному средству, согласно указанному выше абзацу [9], в котором активное соединение (1) представляет собой 5-гидрокси-7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин.

[12] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной для лечения тяжелой сердечной недостаточности, которая включает в качестве активного ингредиента бензазепиновое соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с обычным фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

[13] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, согласно указанному выше абзацу [12], в которой активное соединение (1) представляет собой 5-диметиламино-1-[4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин.

[14] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, согласно указанному выше абзацу [12], в которой активное соединение (1) представляет собой 5-гидрокси-7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин.

[15] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, согласно любому из вышеприведенных абзацев [12]-[14], в которой активное соединение (1) содержится в количестве от 1 до 70 мас.% от массы композиции.

[16] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению бензазепинового соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства, пригодного для лечения тяжелой сердечной недостаточности.

[17] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению бензазепинового соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, согласно указанному выше абзацу [16], в котором активное соединение (1) представляет собой 5-диметиламино-1-[4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин.

[18] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению бензазепинового соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, согласно указанному выше абзацу [16], в котором активное соединение (1) представляет собой 5-гидрокси-7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин.

[19] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению бензазепинового соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, согласно любому из указанных выше абзацев [16]-[18], в котором активное соединение (1) содержится в лекарственном средстве в суточной стандартной дозе в пределах менее 0,6 мг/кг.

ЛУЧШИЙ ПРИМЕР ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Лекарственное средство, пригодное для способа лечения тяжелой сердечной недостаточности по настоящему изобретению, включает в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из бензазепиновых соединений указанной выше формулы (1) или его фармацевтически пригодную соль.

В описании и формуле изобретения группы в указанной выше формуле (1) обозначают следующие группы.

"Атом галогена" обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода. "Низшая алкильная группа" обозначает алкильную группу с прямой цепью или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил или гексил.

"Низшая алкоксильная группа" обозначает алкоксильную группу с прямой цепью или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси или гексилокси.

Кроме того, термин «тяжелая сердечная недостаточность» в описании и формуле изобретения означает острую сердечную недостаточность и хроническую сердечную недостаточность в состоянии обострения, например сердечную недостаточность по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации III и IV степени тяжести. Классы (степени тяжести) III и IV по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации (The Criteria Committee of New York Heart Association: Diseases of the Heart and Blood Vessels, Nomenclature and Criteria of Diagnosis, 6-е изд., стр.110, Little, Brown & Co., Boston (1964)) определяются следующим образом. КЛАСС III. Пациенты с заболеванием сердца, которое привело к выраженному ограничению физической активности. В покое они чувствуют себя комфортно. Физическая активность менее обычной вызывает усталость, сердцебиение, одышку или стенокардитическую боль. КЛАСС IV. Пациенты с заболеванием сердца, которое привело к неспособности переносить любую физическую активность без дискомфорта. Симптомы сердечной недостаточности или стенокардитический синдром могут иметь место даже в покое. Если предпринимается любая физическая активность, дискомфорт возрастает.

Согласно способу по настоящему изобретению, активное бензазепиновое соединение (1) является эффективным в количестве, которое гораздо меньше той дозы, которая ранее была заявлена в существующем патенте (соответствует WO 91/05549). То есть соединение (1), используемое, например, в качестве противоязвенного лекарственного средства, обычно вводят в дозе от 0,6 до 50 мг/кг в день, например от 60 мг до 90 мг на пациента в день, но, согласно исследованиям авторов настоящего изобретения, было установлено, что в случае, когда соединение (1) вводят в дозе от 0,1 мг/кг до менее 0,6 мг/кг в день, и, предпочтительно, в дозе от 15 мг до 45 мг на пациента в день, более предпочтительно, в дозе приблизительно 30 мг на пациента в день, оно является эффективным для уменьшения массы тела и увеличения объема мочи, без нежелательных побочных эффектов, таких как частое мочеиспускание и т.п., а затем может уменьшить отек и снизить смертность, а также было установлено, что у пациентов, страдающих гипонатриемией, наблюдалось повышение уровня натрия в сыворотке крови.

Таким образом, согласно способу по настоящему изобретению, даже для пациентов, страдающих тяжелой сердечной недостаточностью, которые имели плохой прогноз, прогноз значительно улучшался, и, следовательно, способ по настоящему изобретению является пригодным для лечения тяжелой сердечной недостаточности.

Бензазепиновые соединения формулы (1) и способы их получения описаны в WO 91/05549, в патенте США №5258510 и в патенте США №5753677, а также в японском параллельном JP-A-6-80641.

Бензазепиновые соединения формулы (1) могут легко образовывать фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой. Фармацевтически приемлемые кислоты включают неорганические кислоты, такие как серная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и т.п., и органические кислоты, такие как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота и т.п.

Среди бензазепиновых соединений формулы (1) соединения, имеющие кислотную группу, могут легко образовывать соль с фармацевтически приемлемым основным соединением. Основные соединения включают гидроксиды металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид кальция и т.п.; карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п., и алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия, метилат калия и т.п.

Активные соединения (1) по настоящему изобретению используются в форме обычного фармацевтического препарата. Препарат изготавливают с использованием обычных разбавителей или носителей, таких как наполнители, загустители, связывающие агенты, увлажняющие агенты, разрыхлители, поверхностно-активные агенты, смазывающие агенты и т.п. Фармацевтические препараты могут быть выбраны из различных форм в соответствии с желательными свойствами, и показательными формами являются таблетки, пилюли, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории, препараты для инъекций (растворы, суспензии и т.п.) и т.п.

Для изготовления таблеток используются хорошо известные фармацевтические носители, такие как наполнители (например, лактоза, белый сахар, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, ксилит, маннит, эритрит, сорбит, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза, кремниевая кислота и т.п.), связующие агенты (например, вода, этанол, пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия, поливинилпирролидон и т.п.), разрыхлители (например, сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарии, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмалы, лактоза и т.п.), ингибиторы распада (например, белый сахар, стеарин, масло какао, гидрогенизированные масла и т.п.), агенты, способствующие всасыванию (например, четвертичное аммониевое основание, лаурилсульфат натрия и т.п.), увлажняющие агенты (например, глицерин, крахмалы и т.п.), адсорбенты (например, крахмалы, лактоза, каолин, бентонит, коллоидные силикаты и т.п.), смазывающие агенты (например, очищенный тальк, стеараты, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоль и т.п.) и т.п. Помимо этого, таблетки также могут иметь форму обычной таблетки с покрытием, такой как таблетки в сахарной оболочке, таблетки в желатиновой оболочке, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, таблетки с пленочным покрытием или двухслойные, или многослойные таблетки. Для изготовления пилюль могут использоваться обычные носители, которые включают, например, наполнители (например, глюкоза, лактоза, крахмалы, масло какао, гидрогенизированные растительные масла, каолин, тальк и т.п.), связующие агенты (например, порошок аравийской камеди, порошок трагаканта, желатин, этанол и т.п.), разрыхлители (например, ламинаран, агар и т.п.) и т.п. Для изготовления суппозиториев могут использоваться обычные носители, которые включают, например, полиэтиленгликоль, масло какао, высший спирт, сложные эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и т.п. Капсулы можно изготавливать наполнением твердых желатиновых капсул, мягких капсул или капсул из гидроксипропилметилцеллюлозы (капсул НРМС) обычным способом смесью соединения по настоящему изобретению и указанных выше носителей. Для изготовления препаратов для инъекций растворы, эмульсии и суспензии стерилизуют и предпочтительно придают им изотоничность по отношению к крови. При изготовлении данных растворов, эмульсий и суспензий используют обычные разбавители, такие как вода, этиловый спирт, макрогол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот и т.п. В данном случае в фармацевтические препараты можно также вводить хлорид натрия, глюкозу или глицерин в количестве, достаточном для придания им изотоничности, а также можно вводить обычный солюбилизирующий агент, буферы, анестезирующие агенты. Кроме того, в фармацевтические препараты можно, необязательно, вводить окрашивающие агенты, консерванты, отдушки, корригенты, подсластители и другие лекарственные средства, если это требуется.

Количество активного соединения (1), инкорпорированное в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, не описывается, но может выбираться в широких пределах, предпочтительно, от 1 до 70 мас.%, более предпочтительно, от 5 до 50 мас.% от массы композиции.

Подходящий способ введения лекарственного средства по настоящему изобретению можно определить в соответствии с различными формами препаратов, возрастом, полом и другими состояниями пациентов, степенью тяжести заболеваний и т.п. Например, таблетки, пилюли, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводят перорально. Препараты для инъекций вводят внутривенно в отдельности или вместе с обычной вспомогательной жидкостью (например, растворами глюкозы, аминокислот) и в дальнейшем необязательно вводят в отдельности внутримышечным, внутрикожным, подкожным или интраперитонеальным путем, если это требуется. Суппозитории вводят интраректальным путем.

Дозировку активного соединения по настоящему изобретению можно выбрать в соответствии с применением, возрастом, полом и другими состояниями пациентов, степенью тяжести заболевания и т.п., но обычно она находится в пределах менее чем 0,6 мг/кг в день, предпочтительно, от 0,1 мг/кг до менее 0,6 мг/кг в день. Подходящая доза находится в пределах от 15 мг до 45 мг на пациента в день.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение более подробно иллюстрируется следующими препаратами и экспериментами, но не ограничивается ими.

Препарат 1

5-диметиламино-1-[4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин	150 г
Avicel (торговое наименование, производство компании Asahi Chemical Industry Co., Ltd., Япония)	40 г
Кукурузный крахмал	30 г
Стеарат магния	2 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза	10 г
Полиэтиленгликоль-6000	3 г
Касторовое масло	40 г
Этанол	40 г

Активное соединение по настоящему изобретению, Avicel, кукурузный крахмал и стеарат магния смешивают и пластицируют, а смесь таблетируют с использованием обычного паундера (R 10 мм) для нанесения сахарного покрытия. На полученные таким образом таблетки наносят пленочное покрытие из агента, состоящего из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля-6000, касторового масла и этанола, с получением таблеток с пленочным покрытием.

Препарат 2

5-гидрокси-7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин	150 г
Лимонная кислота	1,0 г
Лактоза	33,5 г
Двухкальциевый фосфат	70,0 г
Pullonic F-68	30,0 г
Лаурилсульфат натрия	15,0 г
Поливинилпирролидон	15,0 г
Полиэтиленгликоль (Carbowax 1500)	4,5 г
Полиэтиленгликоль (Carbowax 6000)	45,0 г
Кукурузный крахмал	30,0 г
Сухой лаурилсульфат натрия	3,0 г
Сухой стеарат магния	3,0 г
Этанол	q.s.

Активное соединение по настоящему изобретению, лимонную кислоту, лактозу, двухкальциевый фосфат, Pullonic F-68 и лаурилсульфат натрия смешивают.

Смесь просеивают через сито №60 и гранулируют спиртовым раствором, содержащим поливинилпирролидон, Carbowax 1500 и Carbowax 6000. Если требуется, добавляют спирт таким образом, чтобы порошкообразная смесь стала пастообразной массой. К смеси добавляют кукурузный крахмал, и смесь непрерывно перемешивают до образования однородных частиц. Полученные частицы пропускают через сито №10 и помещают на поддон, а затем сушат в печи при 100°С в течение 12-14 часов. Высушенные частицы пропускают через сито №16 и добавляют к ним сухой лаурилсульфат натрия и сухой стеарат магния, и смесь таблетируют с получением желаемой формы.

Изготовленные таким образом ядра таблеток покрывают лаком и опыляют тальком для предохранения их от влаги. На ядра таблеток наносят внутреннее покрытие. С целью перорального введения таблеток ядра таблеток покрывают лаком несколько раз. Для придания таблеткам круглой формы и гладкой поверхности на них наносят еще одно внутреннее покрытие и покрытие с использованием смазывающего агента. Таблетки затем покрывают цветными покрывающими материалами до получения таблеток желаемого цвета. После сушки таблетки с покрытием полируют для получения желаемых таблеток, имеющих равномерный глянец.

Препарат 3

5-гидрокси-7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин	5 г
Полиэтиленгликоль (молекулярная масса 4000)	0,3 г
Хлорид натрия	0,9 г
Моноолеат полиоксиэтиленсорбитана	0,4 г
Метабисульфит натрия	0,1 г
Метилпарабен	0,18 г
Пропилпарабен	0,02 г
Дистиллированная вода для инъекций	10,0 мл

Указанные выше парабены, метабисульфит натрия и хлорид натрия растворяют в дистиллированной воде приблизительно в половинном объеме от указанного выше при перемешивании при 80°С. Полученный таким образом раствор охлаждают до 40°С, и активное соединение по настоящему изобретению, а также полиэтиленгликоль и моноолеат полиоксиэтиленсорбитана растворяют в полученном выше растворе. К раствору добавляют дистиллированную воду для инъекций до получения желаемого объема, и раствор стерилизуют фильтрованием через подходящую фильтровальную бумагу с получением препарата для инъекций.

Эксперименты

(1) Методы:

Пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью (т.е. пациент с острой сердечной недостаточностью или хронической сердечной недостаточностью в состоянии обострения, классы (степени тяжести) III и IV по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации) вводили 5-гидрокси-7-хлор-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин в дозе 30, 60 или 90 мг в день в течение периода времени 60 дней, который начинался от продолжительности госпитализации и после выписки из клиники (подробности представлены в таблице 1).

(2) Результаты:

Результаты представлены в таблицах с 2 по 7.

Что касается статистического анализа, данные в таблице 2 анализировали с помощью методики ANOVA, данные в таблицах 3 и 5 анализировали с помощью методики ANCOVA, данные в таблице 5 анализировали с помощью логарифмического рангового критерия (Log-Rank test).

Когда дозировки в данном эксперименте переводили в суточную дозу на 1 кг массы тела, они составляли 0,371±0,096 мг/кг (n=77) в группе, получавшей 30 мг, 0,769±0,205 мг/кг (n=83) в группе, получавшей 60 мг, и 1,149±0,283 мг/кг (n=76) в группе, получавшей 90 мг (все представляют собой среднюю величину ±СО).

Как видно из результатов, в группе, получавшей 30 мг, диурез увеличивался (таблица 2), а масса тела уменьшалась (таблица 3). Кроме того, у пациентов с исходной гипонатриемией (у пациентов с концентрацией сывороточного натрия ниже нормы (менее 136 мэкв/л)) наблюдалось повышение концентрации сывороточного натрия (таблица 4).

В том же эксперименте коэффициент смертности за весь период, начиная с периода госпитализации до окончания медикаментозного лечения в амбулаторных условиях, был значимо ниже в группе, получавшей 30 мг, по сравнению с контрольной группой, который анализировали, принимая во внимание время в днях от начала медикаментозного лечения до смерти пациента (Log-Rank критерий) (таблица 5).

Помимо этого, в группе, получавшей самую низкую дозу 30 мг, частота мочеиспускания как неблагоприятное событие была ниже (таблица 6), а частота прекращения лечения из-за неблагоприятных событий была ниже (таблица 7) по сравнению с группами, получавшими более высокие дозы. В результате очевидно, что соединение по настоящему изобретению показывает превосходные терапевтические эффекты при тяжелой сердечной недостаточности, при контроле его дозы менее чем 0,6 мг на кг массы тела в день.

Таблица 2 Диурез на день 1 у пациентов, леченных (А)
День	Плацебо	30 мг	60 мг	90 мг
1	2296,46±1134,13 (76)	4056,16±2310,23** (73)	4175,15±2695,44** (82)	4127,27±2050,81** (73)
2	2317,20±1168,09 (61)	3905,61±1942,03** (67)	3699,26±2094,02** (74)	3961,73±2129,11** (64)
3	1164,27±1003,99 (48)	3579,04±1867,86** (52)	3420,41±1902,77** (54)	4069,32±2306,07** (50)
6	1896,36±1054,42 (22)	3146,67±1618,09 (33)	3684,56±2472,45* (32)	4188,23±2275,15** (30)
7	1941,67±1349,94 (12)	2662,81±1507,51 (16)	4230,00±1691,43* (17)	3915,12±2101,53 (17)
9	1989,17±386,14 (6)	2908,00±475,59 (5)	3753,18±2415,48 (11)	2421,43±1391,12 (7)
Средняя величина ±СО Число в скобках указывает количество обследованных пациентов **: p<0,01, *: p<0,05, значимая разница по сравнению с плацебо

Таблица 3 Среднее изменение массы тела по сравнению с исходной у пациентов, леченных (А)
Время	Плацебо	30 мг	60 мг	90 мг
День 1	-0,87±1,95 (78)	-2,14±2,63** (76)	-2,10±1,80** (76)	-1,90±2,87** (74)
День 2	-1,45±2,52 (57)	-3,49±3,80** (63)	-3,03±2,48 (65)	2,84±3,16** (61)
День 3	-2,46±2,42 (45)	4,78±4,14** (49)	-3,93±3,33* (47)	-2,65±4,22 (45)
Выписка	-2,56±3,17 (78)	-4,37±4,69** (76)	-4,60±4,67** (82)	-3,75±4,18 (76)
Неделя 1	1,80±4,53 (63)	-2,71±4,93 (65)	-2,73±5,45 (59)	-3,23±4,46 (53)
Неделя 7	-1,24±5,16 (59)	-2,12±5,16 (54)	-2,87±6,67 (54)	-2,23±5,19 (53)
Последнее посещение	-1,32±4,77 (78)	-2,42±5,37 (76)	-3,60±6,38 (82)	-2,39±5,20 (76)
Средняя величина ±СО Число в скобках указывает количество обследованных пациентов **: p<0,01, *: p<0,05, значимая разница по сравнению с плацебо

Таблица 4 Сывороточные концентрации натрия у пациентов, леченных (А)
Время	Плацебо	30 мг	60 мг	90 мг
Исходные величины	132,81±2,37 (16)	132,13±3,44 (15)	130,86±4,00 (22)	133,07±2,52 (15)
День 1	134,75±4,34 (16)	136,00±3,96 (15)	135,77±6,16 (22)	137,13±4,82 (15)
День 2	135,45±5,03 (11)	135,09±5,07 (11)	137,29±3,02 (17)	137,00±4,60 (15)
День 3	134,78±4,76 (9)	135,13±5,38 (8)	138,62±4,44 (13)	136,45±4,59 (11)
Выписка	133,56±3,10 (16)	136,13±4,61 (15)	137,18±4,56* (22)	137,13±3,02 (15)
Неделя 1	133,77±4,75 (13)	138,25±4,22* (12)	136,88±5,82* (16)	136,13±3,64 (8)
Неделя 7	134,6±5,52 (9)	137,60±4,65 (10)	139,36±4,76* (11)	138,00±5,73 (6)
Последнее посещение	133,88±5,15 (16)	137,00±5,04 (15)	136,18±5,94 (22)	136,60±5,17 (15)
Средняя величина ±СО Число в скобках указывает количество обследованных пациентов **: p<0,01, *: p<0,05, значимая разница по сравнению с плацебо

Таблица 5 Смертность среди пациентов, леченных (А)
События	Плацебо (80)	30 мг (78)	60 мг (84)	90 мг (77)
Количество смертей	7	3	8	2
Частота события (%)	8,7%	3,8%	9,5%	2,5%
Величина P		0,0326	0,7862	0,1460
Число в скобках указывает количество рандомизированных в группу пациентов. Анализ по «времени смерти (во время лечения)» осуществляли с использованием Log-Rank критерия.

Таблица 6 Неблагоприятные события, наблюдавшиеся среди пациентов, леченных (А)
Неблагоприятное событие	Плацебо (79)	30 мг (78)	60 мг (84)	90 мг (76)
Частота мочеиспускания	1	1	3	4
Частота события (%)	1,3%	1,3%	3,6%	5,3%
Число в скобках указывает количество рандомизированных в группу пациентов

Таблица 7 Случаи прекращения участия в экспериментах в связи с неблагоприятными событиями среди пациентов, леченных (A)
Причина прекращения	Плацебо (80)	30 мг (78)	60 мг (84)	90 мг (77)
Неблагоприятное событие	12	14	25	17
Частота события (%)	15,0%	17,9%	29,8%	22,1%
Число в скобках указывает количество рандомизированных в группу пациентов

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Способ лечения тяжелой сердечной недостаточности по настоящему изобретению является достаточно пригодным для лечения тяжелой сердечной недостаточности, т.е. острой сердечной недостаточности и хронической сердечной недостаточности в состоянии обострения. Помимо этого, способ по настоящему изобретению имеет отличную безопасность, с незначительным количеством побочных эффектов. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения тяжелой сердечной недостаточности введением пациенту бензазепинового соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, и к фармацевтической композиции, содержащей указанное бензазепиновое соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль, а также к применению указанного активного соединения для изготовления лекарственного средства, пригодного для лечения тяжелой сердечной недостаточности.