лекарственные средства для лечения повторения гипертензии с гиперурикемией и/или гиперхолестеринемией

Формула изобретения

1. Лекарственные средства для лечения повторения гипертензии с сывороточной гиперурикемией и/или гиперхолестеринемией, действующим началом которых является 2-пропил-3-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-5,6,7, 8-тетрагидроциклогепта-имидазол-4-(3Н)-он.

2. Лекарственные средства для лечения повторения гипертензии с сывороточной гиперурикемией, действующим началом которых являются 2-пропил-3-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-5,6,7,8-тетрагидроциклогептаимидазол-4-(ЗН)-он вместе с диуретиками.

3. Лекарственные средства для лечения повторения гипертензии с сывороточной гиперурикемией по п.2, где диуретики представляют собой один или несколько диуретиков, выбранных из группы, состоящей из диуретиков сульфонамидного типа, диуретиков типа феноксиуксусной кислоты, тиазидного типа, триамтерена, амилорида, спиронолактона, канреноата калия и траксанокса натрия.

4. Лекарственные средства для лечения повторения гипертензии с сывороточной гиперурикемией по п.2, где диуретики представляют собой один или несколько диуретиков тиазидного типа, выбранных из группы, состоящей из гидрохлортиазида, метиклотиазида, бензилгидрохлортиазида, трихлорметиазида, циклопентиазида, политиазида, этиазида, циклотиазида, бендрофлуметиазида и гидрофлуметиазида.

5. Лекарственные средства для лечения повторения гипертензии с гиперхолестеринемией, действующим началом которых являются 2-пропил-3-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-5,6,7,8-тетрагидроциклогептаимидазол-4-(3Н)-он вместе с гиполипидемическими лекарственными средствами.

6. Лекарственные средства для лечения повторения гипертензии с гиперхолестеринемией по п.5, где гиполипидемические лекарственные средства представляют собой один или несколько гиполипидемических диуретиков, выбранных из группы, состоящей из статинов, фибратов, ингибиторов абсорбции холестерина, секвестрантов холестерина, и усилителей выведения холестерина.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Данное изобретение относится к лекарственным средствам для лечения повторения гипертензии с гиперурикемией и/или гиперхолестеринемией.

Предшествующий уровень развития данной области

Недавно были проведены различные исследования для профилактики или терапии гериатрических заболеваний. Факторами риска для гериатрических заболеваний являются гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, ожирение и гиперурикемия. А смертность заметно увеличивается, когда насчитывается более двух таких перекрывающихся факторов риска. Также известно, что для такого частичного совпадения факторов риска наиболее часто перекрываются гипертензия и гиперурикемия, и гипертензия и гиперхолестеринемия.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II широко используются для терапии гипертензии. Также в экспериментах на животных показано ингибирующее действие блокаторов рецепторов ангиотензина II на развитие атеросклероза в качестве вторичного или косвенного действия на гипотензивный эффект. Однако о том, что блокаторы рецепторов ангиотензина II снижают уровень холестерина в плазме или уровень LDL не сообщалось. Известно, что 2-пропил-3-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-5,6,7,8-тетрагидроциклогептаимидазол-4-(3Н)-он (общепринятое название: пратосартан) в данном изобретении обладает блокирующим действием на рецепторы ангиотензина II и является эффективным для терапии гипертензии и сердечной недостаточности (JPB 707390). В течение длительного времени известно, что большинство диуретиков, которые в клинической ситуации обычно используются аналогично блокаторам рецепторов ангиотензина II, сами по себе повышают уровни мочевой кислоты, и сообщалось, что диуретики сульфонамидного и триазидного типа повышают уровни мочевой кислоты в плазме крови [Joel G. Hardmann et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10 издание, McGraw-Hill (США), 2001, стр. 757-787]. Также сообщалось, что некоторые блокаторы рецепторов ангиотензина II повышают уровни мочевой кислоты или не обладают действием выведения мочевой кислоты (Saitoh M. et al., Uricosuric Effects of Angiotensin II Receptor Antagonist in the patients with Normal Renal Function", Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2003, 34(2), 37-42. " Journal of Hypertensions", 2001, 19(10), 1855-1860). Тем не менее, обычное введение блокатора ангиотензина II и диуретиков представляет собой важный терапевтический способ вследствие определенного гипотензивного действия (Международная публикация № 89/6233, проспект, JPA H3(1991)-27362). В курсе терапии гипертензии в отношении уровня мочевой кислоты при гипертензии является желательным выбор гипотензивных лекарственных средств, которые, по крайней мере, не увеличивают уровень мочевой кислоты (Guideline Subcommittee of the Japanese Society of Hypertension, JSH2000 Hypertension Guidelines for General Practitioners, 1^st edition, The Japanese Society of Hypertension, 30 июня 2000, стр. 55-58). С точки зрения такого повышения уровня мочевой кислоты имеются некоторые проблемы, касающиеся общепринятого совместного введения блокатора ангиотензина II и диуретиков. В данных обстоятельствах необходимы блокаторы ангиотензина II, которые способны понижать уровень мочевой кислоты, а также дозировка таких лекарственных средств или комбинированных лекарственных средств.

Также известно, что высокая доза диуретиков тиазидного или кольцевого типа повышает уровень холестерина, триглицерида и LDL-холестерина в сыворотке крови (Guideline Subcommittee of the Japanese Society of Hypertension, JSH2000 Hypertension Guidelines for General Practitioners, 1^st edition, The Japanese Society of Hypertension, 30 июня 2000, стр. 55-58). При гиперхолестеринемии достаточное гипохолестеринемическое действие не достигается при приеме время от времени одного лекарственного средства, так что в клинической ситуации обычно проводят совместное введение множества гипохолестеринемических лекарственных средств.

Задача настоящего изобретения заключается в обеспечении лекарственных средств для лечения повторения гипертензии с сывороточной гиперурикемией и/или гиперхолестеринемией, для которых характерна большая частота случаев повторения гериатрических заболеваний.

Описание изобретения

В исследованиях на животных и клинических испытаниях было обнаружено, что 2-пропил-3-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-5,6,7,8-тетрагидроциклогептаимидазол-4-(3Н)-он (общепринятое название: пратосартан), который представляет собой один из блокаторов ангиотензина II, обладает гипоурикозурическим действием и гиполипидемическим действием (гиперхолестеринемическим действием и понижающим LDL действием), отличающимся от гипотензивного действия, и осуществили данное изобретение.

Другими словами, данное изобретение относится к лекарственным средствам для лечения или предотвращения повторения гипертензии с сывороточной гиперурикемией и/или гиперхолестеринемией, действующим активным началом которых является 2-пропил-3-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-5,6,7,8-тетрагидроциклогептаимидазол-4-(3Н)-он и его пролекарство или соль.

Также данное изобретение относится к лекарственным средствам для лечения или предотвращения повторения гипертензии с сывороточной гиперурикемией и/или гиперхолестеринемией, действующим активным началом которых являются 2-пропил-3-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-5,6,7,8-тетрагидроциклогептаимидазол-4-(3Н)-он и его пролекарство или соль и диуретики. В качестве вышеуказанных диуретиков один или более двух диуретиков предпочтительно выбирают из диуретиков сульфонамидного типа, диуретиков типа феноксиуксусной кислоты и тиазидного типа, триамтерена, амилорида, спиронолактона, канреноата калия и траксанокса натрия. Также в качестве вышеуказанных диуретиков диуретики тиазидного типа предпочтительно выбирают из группы, состоящей из гидрохлортиазида, метиклотиазида, бензилгидрохлортиазида, трихлорметиазида, циклопентиазида, политиазида, этиазида, циклотиазида, бендрофлуметиазида и гидрофлуметиазида.

Также данное изобретение относится к лекарственным средствам для лечения повторения гипертензии с сывороточной гиперурикемией и/или гиперхолестеринемией, действующим активным началом которых являются 2-пропил-3-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-5,6,7,8-тетрагидроциклогептаимидазол-4-(3Н)-он и его пролекарство или соль и гиполипидемические лекарственные средства. В качестве вышеуказанных гиполипидемических лекарственных средств, предпочтительно выбирают один или более двух диуретиков из группы, состоящей из статинов, фибратов, секвестрантов холестерина, ингибиторов абсорбции холестерина и усилителей выведения холестерина.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлен график, на котором показаны результаты измерения общего холестерина в сыворотке крови, а на фиг.2 представлен график, показывающий результаты измерения LDL-холестерина.

Лучший способ осуществления изобретения

Пратосартан сам по себе или в смеси с подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами или разбавителями, например, в виде пероральной препаративной лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, гранула, порошок или сироп, или в виде непероральной препаративной лекарственной формы, такой как суппозиторий. Хотя доза изменяется в зависимости от состояния, возраста и других параметров, в пероральной препаративной лекарственной форме доза пратосартана изменяется от 1 мг в качестве низшего предела до 1000 мг в качестве верхнего предела. Число доз составляет от одной до пяти.

Пратосартан обладает действием, понижающим уровень мочевой кислоты в плазме крови, и может использоваться в качестве усилителя выделения мочевой кислоты из плазмы крови и урикозурического лекарственного средства. Также благодаря гипотензивному действию пратосартана ожидается, что он будет облегчать гипертензию с гипоурикемией и будет полезен для терапии гипеурикемии с гипертензией. Кроме того, пратосартан обладает гипохолестеринемическим действием и может использоваться в качестве гиполипидемического лекарственного средства для содержащегося в плазме крови холестерина. Также благодаря гипотензивному действию пратосартана ожидается, что он будет облегчать гипертензию с гиполипидемией или атеросклерозом и будет полезен для терапии гиполипидемии или атеросклероза с гипертензией.

Также пратосартан можно использовать в сочетании с диуретиками. Хотя диуретики, в частности диуретики сульфонамидного и тиазидного типа, обладают гипотензивным действием, они оказывают неблагоприятное воздействие, повышая уровень мочевой кислоты в плазме крови. С другой стороны, многие обычные блокаторы рецепторов ангиотензина II повышают уровень мочевой кислоты в плазме крови. Следовательно, трудно вводить диуретики вместе с блокаторами рецепторов ангиотензина II. Однако пратосартан имеет то преимущество, что он снижает уровень мочевой кислоты в плазме крови, так что пратосартан, вводимый совместно с диуретиками, проявляет гипотензивное действие диуретиков наряду с ингибированием повышения уровня мочевой кислоты в плазме крови. И поскольку сам по себе пратосартан проявляет гипотензивное действие, при его совместном введении с диуретиками получают синергистическое гипотензивное действие. Ожидается, что совместное введение пратосартана вместе с диуретиками будет представлять собой лекарственное средство при гипертензии, гипертензии с гиперурикемией и сердечно-сосудистых заболеваниях. Также, хотя известно, что высокая доза диуретиков тиазидного или кольцевого типа повышает содержание общего холестерина, триглицерида и LDL-холестерина в сыворотке крови (Guideline Subcommittee of the Japanese Society of Hypertension, JSH2000 Hypertension Guidelines for General Practitioners, 1-е издание, The Japanese Society of Hypertension, June 30, 2000, стр. 55-58), гипохолестеринимическое действие пратосартана снижает данное препятствие.

Используемые диуретики представляют собой диуретики сульфонамидного типа, диуретики типа феноксиуксусной кислоты и тиазидного типа, и др. Также данные диуретики, особенно диуретики сульфонамидного и тиазидного типа, оказывают неблагоприятное действие, повышающее уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, но совместное введение с пратосартаном уменьшает уровень повышения мочевой кислоты, что является неблагоприятным действием данных диуретиков.

Вышеуказанные диуретики сульфонамидного типа представляют собой ацетазоламид, метазоламид, этоксузоламид, клофенамид, дихлорфенамид, дисульфамид, мефлузид, хлорталидон, кинетазон, фуросемид, клопамид, трипамид, индапамид, кролексолон, метразон, ксипамид, буметанид, пиретанид и др. Также вышеуказанные диуретики тиазидного типа представляют собой гидрохлортиазид, метиклотиазид, бензилхлортиазид, трихлорметиазид, циклопентиазид, политиазид, этиазид, циклотиазид, бендрофлуметиазид, гидрофлуметиазид и др. Также этакриновая кислота, тиениловая кислота, квинкарбат, индаклинон и др. Другие диуретики представляют собой триамтерен, амилорид, спиронолактон, канреноат калия и траксанокс натрия. Подходящими диуретиками являются диуретики тиазидного типа, и гидрохлортиазид является более подходящим.

В данном изобретении в случае совместного введения пратосартана и диуретиков соотношение пратосартана и диуретиков заметно изменяется, соотношение масс соответствует от 1:500 до 500:1. Низкая доза как пратосартана, так и диуретиков, которая не оказывает неблагоприятного воздействия, способна синергистически понижать давление крови.

Также совместное введение пратосартана и общепринятых гиполипидемических лекарственных средств способно усиливать гиполипидемическое действие. Поскольку сам по себе пратосартан обладает гипотензивным действием, ожидается, что совместное введение пратосартана и диуретиков можно будет использовать в терапии гериартрических заболеваний, таких как гипертензия и гиперлипидемия, и сердечно-сосудистого заболевания, индуцированного повторением вышеуказанных заболеваний. Данные общепринятые гиполипидемические лекарственные средства представляют собой, по крайней мере, один вид, выбранный из группы, состоящей из статинов, фибратов, ингибиторов абсорбции холестерина, секвестрантов холестерина и усилителей выведения холестерина. Вышеуказанные статины представляют собой аторвастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, питавастатин и др. Фибраты представляют собой клинофибрат, клофибрат, симфибрат, фенофибрат, безафибрат и др. Ингибиторы абсорбции холестерина представляют собой эзетимиб, сойстерол и др. Секвестранты холестерина представляют собой холестимид, холестирамин и др. Усилители выведения холестерина представляют собой пробукол и др. В случае совместного введения пратосартана и обычных гиполипидемических лекарственных средств соотношение пратосартана и обычных гиполипидемических лекарственных средств заметно изменяется, соотношение масс соответствует от 1:500 до 500:1. Низкая доза как пратосартана, так и обычного гиполипидемического лекарственного средства, которая не оказывает неблагоприятного воздействия, способна снижать уровень липидов в сыворотке крови, особенно уровень LDL, до целевого значения при терапии, указанного в The Guideline of Diagnosis and Treatment of Hyperlipidemia" (Японское общество атеросклероза, 1997).

Рабочие примеры (экспериментальные примеры) представлены для более подробного объяснения изобретения, но данные примеры не ограничивают данное изобретение.

Пример 1

Урикозурическое действие оценивают с помощью замедленного исчезновения в крови уровня фенола красного в качестве маркера, а именно: самцам 6-недельных крыс SD вводили перорально 0,5% метилцеллюлозу (МС) или пратосартан (30 мг/кг или 100 мг/кг), и через три часа вводили внутривенно раствор фенола красного (75 мг/кг). Через один час после введения фенола под анестезией эфиром из брюшной аорты собирали образцы крови и определяли количество фенола красного в сыворотке крови. Уровень фенола красного в контрольной группе принимали за 100%, и замедленную скорость исчезновения фенола красного из крови в группах с обработкой пратосартаном оценивали как степень повышения выведения мочевой кислоты. В таблице 1 показаны экспериментальные группы, рассматриваемые вещества, дозы и степень повышения выделения мочевой кислоты (среднее значение ± стандартное отклонение). Как показано в таблице 1, пратосартан усиливает выведение мочевой кислоты.

Таблица 1
Группы	Рассматриваемые вещества и дозы	Степень повышения выделения мочевой кислоты (%)
Группа 1	0,5% МС 2 мл/кг	100±5
Группа 2	пратосартан 30 мг/кг	105±10
Группа 3	пратосартан 100 мг/кг	172±17

Пример 2

Проводили исследования, предназначенные для гипертензии слабой и средней степени тяжести. 17 пациентам с осложнением в виде гиперурикемии вводили пратосартан и определяли уровень мочевой кислоты в сыворотке крови (мг/дл) перед введением лекарственного средства и в последний день во время введения. Результаты показаны в таблице 2. Кроме того, каждые четыре недели постепенно вводили дозу от 40 до 160 мг/день, если гипотензивное действие было недостаточным.

Таблица 2
Число пациентов	Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови (мг/дл)
	Перед введением лекарственного средства	Последний день во время введения	Разница
17	8,0±1,1	7,4±1,0	-0,7±1,3

Пример 3

Уровень систолического давления крови измеряли у самцов SHR возрастом 20 недель (спонтанно гипертензивные крысы, SPF уровень) с использованием метода с закреплением манжеты на хвосте, и животных случайным образом разделяли на 4 группы для уравновешивания систолического давления крови между группами. В течение 28 дней вводили 0,5% метилцеллюлозу (МС) или лекарственные средства, суспендированные в 0,5% МС, и измеряли уровень систолического давления крови через 5 часов после введения лекарственного средства в дни 1, 7, 14 и 28. В таблице 3 показаны экспериментальные группы, рассматриваемые вещества, дозы; измеренные уровни давления крови (среднее значение ± стандартное отклонение) показаны в таблице 4. Кроме того, рассматриваемые вещества представляли собой гидрохлортиазид (HCTZ), пратосартан или совместно вводимые HCTZ и пратосартан. Дозы гидрохлортиазида и пратосартана составляли 10 мг/кг и 3 мг/кг соответственно, а объем доз составлял 2 мл/кг в каждом случае. Гипотензивное действие синергистически превышало действие гидрохлортиазида.

Таблица 3
Группы	Рассматриваемые вещества и дозы
Группа 1	0,5% МС	2 мл/кг
Группа 2	Гидрохлортиазид (HCTZ)	10 мг/кг
Группа 3	100 мг/кг	3 мг/кг
Группа 4	HCTZ 10 мг/кг + пратосартан	3 мг/кг

Таблица 4
	Группа 1	Группа 2	Группа 3	Группа 4
Перед введением лекарственного средства	220±4	222±3	220±3	221±4
1 день	223±4	220±2	206±2	187±2
7 день	221±3	219±3	190±3	183±1
14 день	221±5	219±4	190±1	180±1
28 день	219±4	214±2	189±1	181±2

Пример 4

Самцам крыс SD возрастом 6 недель скармливали еду, содержащую 1% холестерина и 0,5% холиновой кислоты, и одновременно вводили пратосартан в дозе 0,3 мг/мг или 3 мг/кг вводили один раз в день в течение 8 недель. Через двадцать четыре часа после введения последней дозы отбирали образцы крови из брюшной аорты при анестезии эфиром и определяли уровень общего холестерина в сыворотке крови и уровни LDL-холестерина. Результаты показаны на фиг.1 и фиг.2. На фигурах: А представляет собой значение для холестерина в том случае, когда не проводили введение пратосартана, В представляет собой значение для холестерина в случае, когда пратосартан вводили в дозе 0,3 мг/кг, и В представляет собой значение для холестерина в случае введения пратосартана в дозе 3 мг/кг.

Пример 5

107 пациентам, страдающим гипертензией, выраженной в мягкой или средней форме, вводили пратосартан в дозе от 40 до 160 мг/день каждые четыре недели постепенно, если гипотензивное действие было недостаточным. Для каждого пациента уровень содержания холестерина в сыворотке крови перед введением пратосартана сравнивали с уровнем, полученным в последний день во время введения пратосартана. Также другой части пациентов совместно вводили пратосартан и обычные известные гиполипидемические лекарственные средства. Общие названия совместно вводимых лекарственных средств, дозировок и числа пациентов были следующими: правастатин (10 мг/день, 3 пациента), симвастатин (5 мг/день, 3 пациента), церивастатин (0,15 мг/день, 2 пациента), аторвастатин (5 мг/день, 1 пациент), фенофибрат (150 мг/день, 1 пациент) и пробукол (500 мг/день, 1 пациент). Результаты классификации пациентов в присутствии и в отсутствие совместно вводимых лекарственных средств показаны в таблицах 6 и 7. Результат, полученный в присутствии совместно вводимых лекарственных средств, показан в таблице 6, и результат, полученный в отсутствие совместно вводимого лекарственного средства, показан на фиг.7. Кроме того, данные представляют (среднее значение ± стандартное отклонение).

Таблица 5
Число пациентов	Уровень холестерина в сыворотке крови (мг/дл)			Сдвоенный t-тест
	Перед введением лекарственного средства	Последний день введения	Разница
107	211,2±42,6	199,6±40,2	-11,7±29,7	Р<0,0001 (значимо)

Таблица 6
Число пациентов	Уровень холестерина в сыворотке крови (мг/дл)			Сдвоенный t-тест
	Перед введением лекарственного средства	Последний день введения	Разница
12	250,25±45,16	214,58±37,31	-35,67±41,49	Р<0,05 (значимо)

Таблица 7
Число пациентов	Уровень холестерина в сыворотке крови (мг/дл)			Сдвоенный t-тест
	Перед введением лекарственного средства	Последний день введения	Разница
95	206,28±39,81	197,66±40,33	-8,62±26,60	Р<0,01 (значимо)

Область промышленного применения

Лекарственные средства по данному изобретению можно использовать для лечения повторения гипертензии с гиперурикемией и/или гиперхолестеринемией, которые являются наиболее частыми среди перекрывания факторов риска при гериатрических заболеваниях.