бензилпиридазиноны как ингибиторы обратной транскриптазы
| Классы МПК: | C07D237/14 атомы кислорода C07D237/22 атомы азота и кислорода C07D405/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D309/06 радикалы, замещенные атомами кислорода A61K31/50 пиридазины; гидрированные пиридазины A61K31/501 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца A61P31/18 против вируса иммунодефицита |
| Автор(ы): | ДАНН Джеймс Патрик (US), ДАЙМОК Брайан Уилльям (GB), МИРЗАДЕГАН Таранех (US), ШОГРЕН Эрик Брайан (US), СУОЛЛОУ Стивен (US), СУИНИ Захари Кевин (US) |
| Патентообладатель(и): | Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2004-03-17 публикация патента:
20.01.2009 |
Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым для лечения заболеваний, опосредуемых вирусом ВИЧ, формулы I
где X1 выбран из R 5O, R5S(O)n , R5CH2, R 5CH2O, R5CH 2S(O)n, R5OCH 2 и R5S(O)n CH2; R1 и R 2 выбраны из Н, NH2, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкокси, алкилтио, галогена, алкиламино, диалкиламино, нитро и циано; или совместно образуют -СН=СН-СН=СН- или 5-членный гетероцикл с гетероатомом, выбранным из О и S; R 3 выбран из Н, галогена, нитро и циано; R 4 выбран из Н, NH2, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкокси, алкилтио, галогена, алкиламино, диалкиламино, аминоацила, нитро и циано; R5 выбран из алкила, циклоалкила и необязательно замещенных фенила, нафтила, пиридинила, пиридин-N-оксида, индола, хинолина, хинолин-N-оксида; R7 и R8 выбраны из Н, NH2, алкиламина, диалкиламина и необязательно замещенного C1-С6 алкила; n выбран из 0, 1, 2. Технический результат - получение новых ингибиторов обратной транскриптазы. 2 н.п. ф-лы, 3 табл.
Формула изобретения
1. Соединение формулы I
в которой
X1 выбран из группы, включающей R5O, R 5S(O)n, R5CH 2, R5CH2O, R5CH2S(O) n, R5OCH2 и R5S(O)nCH 2;
R1 и R2 обозначают
(i) заместители, независимо выбранные из группы, включающей водород, C1-С 6алкил, C1-С6 галогеналкил, С3-С8 циклоалкил, C1-С6 алкоксигруппу, C1-С6 алкилтиогруппу, галоген, аминогруппу, C1 -C6алкиламиногруппу, C1 -C6диалкиламиногруппу, нитрогруппу и цианогруппу; или
(ii) взятые совместно обозначают -СН=СН-СН=СН-, или
(iii) взятые совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное гетероароматическое или гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О и S;
R3 выбран из группы, включающей водород, галоген, нитрогруппу и цианогруппу;
R 4 выбран из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, C1 -С6галогеналкил, С3 -С8циклоалкил, C1 -С6алкоксигруппу, С1 -С6алкилтиогруппу, галоген, аминогруппу, C1-С6алкиламиногруппу, C1-С6диалкиламиногруппу, аминоацил, нитрогруппу и цианогруппу;
R 5 выбран из группы, включающей C1 -С6алкил, С3-С 8циклоалкил, фенил, нафтил, пиридинил, пиридин-N-оксид, индол, хинолин, хинолин-N-оксид; где указанные фенильная, нафтильная, пиридинильная, пиридин-N-оксидная, индольная, хинолиновая, хинолин-N-оксидная группы необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей C1-С 6алкил, C1-С6 алкенил, C1-С6галогеналкил, С3-C8циклоалкил, C1-С6алкоксигруппу, C1-С6алкилтиогруппу, C1-С6алкилсульфинил, C1-С6алкилсульфонил, гидроксигруппу, галоген, аминогруппу, C1 -С6алкиламиногруппу, C1 -С6диалкиламиногруппу, карбамоил, нитрогруппу и цианогруппу;
R7 и R 8 независимо выбраны из группы, включающей водород, аминогруппу, C1-С6алкиламиногруппу, С1-С6диалкиламиногруппу и C1-С6алкил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу и галоген;
n обозначает целое число от 0 до 2; и
его гидраты, сольваты и соли с кислотами, при условии, что это соединение не является 3-(3-метоксибензил)-1,6-дигидро-6-пиридазиноном.
2. Соединение по п.1, в котором R5 выбран из группы, включающей С1-С 6алкил, С3-С8 циклоалкил, фенил, нафтил, пиридинил; и указанные фенильная, нафтильная и пиридинильная группы необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей C1-С6алкил, C 1-С6галогеналкил, С 3-С8циклоалкил, C 1-С6алкоксигруппу, C 1-С6алкилтиогруппу, C 1-С6алкилсульфинил, C 1-С6алкилсульфонил, галоген, C 1-С6алкиламиногруппу, C 1-С6диалкиламиногруппу и цианогруппу.
3. Соединение по п.2, в котором X1 обозначает OR5 или SR5; R 3 обозначает водород или фтор; R4 выбран из группы, включающей водород, хлор, фтор и метил; R 5 обозначает необязательно замещенный фенил; и R 7 и R8 выбраны из группы, включающей водород, аминогруппу, C1-С 6алкиламиногруппу, С1-С 6диалкиламиногруппу и C1-С 6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, галогеном.
4. Соединение по п.3, в котором R1 обозначает метил, этил, трифторметил или галоген.
5. Соединение по п.4, в котором R5 обозначает монозамещенный фенил.
6. Соединение по п.4, в котором R 5 обозначает 2,5-дизамещенный фенил.
7. Соединение по п.4, в котором R5 обозначает 3,5-дизамещенный фенил.
8. Соединение по п.4, в котором R 5 обозначает 2,4-дизамещенный фенил.
9. Соединение по п.4, в котором R5 обозначает 2,6-дизамещенный фенил.
10. Соединение по п.2, в котором X 1 обозначает -OR5 или -SR 5; R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, C1 -С6галогеналкил, С3 -С8циклоалкил, C1 -С6алкоксигруппу, С1 -С6алкилтиогруппу, галоген, аминогруппу, C1-С6алкиламиногруппу, С1-С6диалкиламиногруппу, нитрогруппу и цианогруппу; и R3 обозначает водород или фтор.
11. Соединение по п.10, в котором X 1 обозначает OR5; R 1 обозначает метил, этил, трифторметил или галоген; R 2 и R4 обозначают водород, фтор, хлор, метил или этил; R3 обозначает водород или фтор; R7 обозначает водород, метил или этил; и R8 выбран из группы, включающей водород, аминогруппу, С1-С 6алкиламиногруппу, C1-С 6диалкиламиногруппу и С1-С 6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, галогеном.
12. Соединение по п.11, в котором R5 обозначает монозамещенный фенил.
13. Соединение по п.12, в котором R5 обозначает монозамещенный фенил и заместитель выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, С1-С6алкил, C 1-С6алкенил, С3 -С8циклоалкил, C1 -С6галогеналкил, C1 -С6алкоксигруппу, С1 -С6алкилтиогруппу.
14. Соединение по п.13, в котором R1 выбран из группы, включающей галоген, метил, этил, R3 и R 7 обозначают водород, R5 обозначает монозамещенный фенил и заместитель выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, C1-С 6алкил и С1-С6 галогеналкил, и R8 выбран из группы, включающей водород, метил и этил.
15. Соединение по п.11, в котором R5 обозначает 2,5-дизамещенный фенил.
16. Соединение по п.15, в котором R5 обозначает 2,5-дизамещенный фенил и заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, цианогруппу, С 1-С6алкил, С1 -С6алкенил, С3-С 8циклоалкил, C1-С 6галогеналкил, C1-С 6алкоксигруппу, C1-С 6алкилтиогруппу.
17. Соединение по п.16, в котором R1 выбран из группы, включающей галоген, метил, этил, R3 и R7 обозначают водород, R5 обозначает 2,5-дизамещенный фенил и заместитель выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, C1-С6алкил и C 1-С6галогеналкил, и R 8 выбран из группы, включающей водород, метил и этил.
18. Соединение по п.11, в котором R5 обозначает 3,5-дизамещенный фенил.
19. Соединение по п.18, в котором R5 обозначает 3,5-дизамещенный фенил и заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, цианогруппу, С1-С 6алкил, C1-С6 алкенил, С3-С8циклоалкил, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкоксигруппу, C1-С6алкилтиогруппу.
20. Соединение по п.19, в котором R1 выбран из группы, включающей галоген, метил, этил, R 3 и R7 обозначают водород, R 5 обозначает 3,5-дизамещенный фенил и заместитель выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, C 1-С6алкил и C1 -С6галогеналкил, и R8 выбран из группы, включающей водород, метил и этил.
21. Соединение по п.20 формулы Ia, в которой
R1 выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром и метил;
R8 выбран из группы, включающей водород, метил и этил;
R 9 выбран из группы, включающей С1 -С6алкил, С3-С 8циклоалкил, C1-С 6галогеналкил, галоген и цианогруппу.
22. Соединение по п.11, в котором R5 обозначает 2,4-дизамещенный фенил.
23. Соединение по п.22, в котором R 5 обозначает 2,4-дизамещенный фенил и заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, цианогруппу, C 1-С6алкил, C1 -С6алкенил, С3-С 8циклоалкил, С1-С 6галогеналкил, C1-С 6алкоксигруппу, C1-С 6алкилтиогруппу.
24. Соединение по п.23, в котором R1 выбран из группы, включающей галоген, метил, этил, R3 и R7 обозначают водород, R5 обозначает 2,4-дизамещенный фенил и заместитель выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, C1-С6алкил и C 1-С6галогеналкил, и R 8 выбран из группы, включающей водород, метил и этил.
25. Соединение по п.11, в котором R5 обозначает 2,6-дизамещенный фенил.
26. Соединение по п.25, в котором R5 обозначает 2,6-дизамещенный фенил и заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, цианогруппу, C1-С 6алкил, C1-С6 алкенил, С3-С8циклоалкил, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкоксигруппу, C1-С6алкилтиогруппу.
27. Соединение по п.26, в котором R1 выбран из группы, включающей галоген, метил, этил, R 3 и R7 обозначают водород, R 5 обозначает 2,6-дизамещенный фенил, и заместитель выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, C 1-С6алкил и C1 -С6галогеналкил, и R8 выбран из группы, включающей водород, метил и этил.
28. Соединение по п.11, в котором R5 обозначает 2,3,5-тризамещенный фенил.
29. Соединение по п.1, в котором X1 обозначает OR5 или SR5; R3 и R 4 выбраны из группы, включающей водород, хлор, фтор и метил; R5 обозначает необязательно замещенный пиридинил, пиридин-N-оксид, индол, хинолин, хинолин-N-оксид.
30. Соединение по п.1, в котором R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют дигидрофурановое или фурановое кольцо.
31. Соединение по п.1, в котором X1 обозначает OR5 или SR5 ; R3 и R7 обозначают водород; R4 обозначает водород или фтор; R8 обозначает водород или метил; и R 5 обозначает необязательно замещенный фенил.
32. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы I
в которой X1 выбран из группы, включающей R5O, R 5S(O)n, R5CH 2, R5CH2О, R5CH2S(O) n, R5OCH2, R5S(O)nCH 2;
R1 и R2 обозначают
(i) заместители, независимо выбранные из группы, включающей водород, С1-С 6алкил, C1-С6 галогеналкил, С3-С8 циклоалкил, С1-С6 алкоксигруппу, C1-С6 алкилтиогруппу, галоген, аминогруппу, C1 -С6алкиламиногруппу, C1 -С6диалкиламиногруппу, нитрогруппу и цианогруппу; или
(ii) взятые совместно обозначают -СН=СН-СН=СН-, или
(iii) взятые совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членное гетероароматическое или гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О и S;
R3 выбран из группы, включающей водород, галоген, нитрогруппу и цианогруппу;
R 4 выбран из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, C1 -С6галогеналкил, С3 -С8циклоалкил, C1 -С6алкоксигруппу, С1 -С6алкилтиогруппу, галоген, аминогруппу, C1-С6алкиламиногруппу, C1-С6диалкиламиногруппу, аминоацил, нитрогруппу и цианогруппу;
R 5 выбран из группы, включающей C1 -С6алкил, С3-С 8циклоалкил, фенил, нафтил, пиридинил, пиридин-N-оксид, индол, хинолин, хинолин-N-оксид; где указанные фенильная, нафтильная, пиридинильная, пиридин-N-оксидная, индольная, хинолиновая, хинолин-N-оксидная группы необязательно содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей C1-С 6алкил, C1-С6 алкенил, C1-С6галогеналкил, С3-С8циклоалкил, C1-С6алкоксигруппу, C1-С6алкилтиогруппу, С1 -С6алкилсульфинил, C1-С6алкилсульфонил, гидроксигруппу, галоген, аминогруппу, C1 -С6алкиламиногруппу, C1 -С6диалкиламиногруппу, карбамоил, нитрогруппу и цианогруппу;
R7 и R 8 независимо выбраны из группы, включающей водород, аминогруппу, C1-С6алкиламиногруппу, C1-С6диалкиламиногруппу и C1-С6алкил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу и галоген;
n обозначает целое число, равное от 0 до 2; и
его гидраты, сольваты и соли с кислотами,
в смеси с не менее чем одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, которая при введении в режиме одной или множественных доз достаточна для лечения заболеваний, опосредуемых вирусом иммунодефицита человека ВИЧ.
33. Соединение по любому из пп.1-31, обладающее ингибирующей активностью в отношении обратной транскриптазы.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07D237/14 атомы кислорода
Класс C07D237/22 атомы азота и кислорода
Класс C07D405/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
-секретазы (bace) - патент 2497821
Класс C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D309/06 радикалы, замещенные атомами кислорода
Класс A61K31/50 пиридазины; гидрированные пиридазины
Класс A61K31/501 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца
Класс A61P31/18 против вируса иммунодефицита
