применение экстрактов из пеларгонии

Формула изобретения

1. Применение экстрактов из пеларгоний, выбранных из P. sidoides и P. Renifomie, или их растительных частей для профилактики или лечения обусловленных заболеванием изменений поведения, хронического или поствирусного синдрома слабости и/или индуцируемых стрессом хронических болезненных состояний.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что растительными частями являются корни.

3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что экстрактом является водно-этанольный экстракт из корней Pelargonium sidoides и/или reniforme.

4. Применение по п.1, отличающееся тем, что обусловленные заболеванием изменения поведения являются выбранными из симптомов депрессивного расстройства, отсутствия желаний, слабости, утомляемости, недостаточной подвижности, потери аппетита, социальной изолированности, недостаточности концентрации, нарушений сна, боязливости, потери интереса и повышенной болевой чувствительности, появляющихся со временем при инфекционных заболеваниях, ранениях, травмах, онкозаболеваниях, воспалительных реакциях или аутоиммунных заболеваниях.

5. Применение по п.1, отличающееся тем, что обусловленные заболеванием изменения поведения возникают в связи с терапевтическим использованием природных или рекомбинантных цитокинов, таких как интерлейкины и интерфероны, или в связи с использованием цитостатиков или других повреждающих клетки или ткани медикаментов и в связи с терапевтическими мерами.

6. Применение по п.1, отличающееся тем, что индуцируемые стрессом хронические болезненные состояния являются выбранными из посттравматического стрессового синдрома, фибромиалгии и множественной чувствительности к химикалиям.

7. Применение экстрактов из пеларгоний, выбранных из P. sidoides и P. Reniforme, или их растительных частей для получения лекарственного средства для профилактики или лечения обусловленных заболеванием изменений поведения, хронического или поствирусного синдрома слабости и/или индуцируемых стрессом хронических болезненных состояний.

8. Применение по п.7, отличающееся тем, что растительными частями являются корни.

9. Применение по п.7 или 8, отличающееся тем, что экстрактом является водно-этанольный экстракт из корней Pelargonium sidoides и/или reniforme.

10. Применение по п.7, отличающееся тем, что обусловленные заболеванием изменения поведения являются выбранными из симптомов депрессивного расстройства, отсутствия желаний, слабости, утомляемости, недостаточной подвижности, потери аппетита, социальной изолированности, недостаточности концентрации, нарушений сна, боязливости, потери интереса и повышенной болевой чувствительности, появляющихся со временем при инфекционных заболеваниях, ранениях, травмах, онкозаболеваниях, воспалительных реакциях или аутоиммунных заболеваниях.

11. Применение по п.7, отличающееся тем, что обусловленные заболеванием изменения поведения возникают в связи с терапевтическим использованием природных или рекомбинантных цитокинов, таких как интерлейкины и интерфероны, или в связи с использованием цитостатиков или других повреждающих клетки или ткани медикаментов и в связи с терапевтическими мерами.

12. Применение по п.7, отличающееся тем, что индуцированные стрессом хронические болезненные состояния являются выбранными из посттравматического стрессового синдрома, фибромиалгии и множественной чувствительности к химикалиям.

13. Лекарственное средство для профилактики или лечения обусловленных заболеванием изменений поведения, хронического или поствирусного синдрома слабости и/или индуцируемых стрессом хронических болезненных состояний, отличающееся тем, что оно содержит экстракт из пеларгоний, выбранных из P. sidoides и P. Reniforme.

14. Фармацевтическая композиция, состоящая из экстрактов пеларгоний, выбранных из P. sidoides и P. Reniforme, и пригодных вспомогательных веществ в виде оральной лекарственной формы.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к применению экстрактов из пеларгоний и их растительных частей, особенно Р.sidoides и Р.Reniforme, для профилактики и лечения обусловленных заболеванием изменений поведения, хронического или поствирального (поствирусного) синдрома слабости и/или индуцируемых стрессом хронических болезненных состояний, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти экстракты.

Многим пациентам из личного опыта известно, что инфекции и воспалительные процессы, такие, например, как насморк, гриппозная инфекция или инфекции верхних дыхательных путей, сопровождаются множеством неспецифических и общих симптомов болезни. Помимо внешних проявлений, таких как лихорадка, боли в суставах и мышечные боли, к ним относятся также изменения поведения. Так, инфекционные заболевания часто сопровождаются депрессивным расстройством, отсутствием желаний, ощущением слабости, утомляемостью, снижением подвижности, потерей аппетита, социальной изолированностью, ослаблением концентрации, нарушениями сна, боязливостью, потерей интереса или повышенной болевой чувствительностью. В своей совокупности эти симптомы и нарушения поведения характеризуются как «реакция острой фазы», «болезненное поведение» или «депрессия» в результате общего заболевания (W.Kozak et al., Am. J. Physiol. 272, R1298 - R1307 (1997); R.Dantzer, Brain Behav. Immun. 15, 7-24 (2001); К.W.Kelley et al., Brain Behav. Immun. 17, S112-S118 (2003); A.H.Miller, Brain Behav. Immun. 17, S132-S134 (2003)).

На молекулярном уровне эти симптомы вызываются повышенным синтезом провоспалительных цитокинов, таких, например, как интерлейкин-1 (IL-1), IL-6, фактор онконекроза- (TNT- ) или интерфероны (TNF). Эти медиаторы (посредники), усиленно продуцируемые после повреждений ткани, вызывают изменения поведения косвенно через афферентные нервные пути или непосредственно переходом в головной мозг. Хотя «болезненное поведение», прежде всего, явно проявляется внешне при инфекционных заболеваниях, оно наблюдается также в связи с ранениями, травмами, онкозаболеваниями или воспалительными реакциями, такими, например, как аутоиммунные заболевания (R.Dantzer, Brain Behav. Immun. 15, 7-24 (2001)).

Значение цитокинов для возникновения неспецифических симптомов болезни и изменений поведения впервые были осознаны в рамках клинических исследований. При этом оказалось, что назначение пациентам с симптомами онкозаболеваний, гепатита или рассеянного склероза, например, IL-2 или интерферонов вызывает гриппоподобные симптомы и психические нарушения (например, острый психоз или тяжелые депрессии). Между тем, имеются многочисленные указания, что цитокин-зависимые механизмы, способствующие появлению обусловленных болезнями изменений поведения, играют главную роль при патогенезе депрессий (L.Capuron und R.Dantzer, Brain Behav. Immun. 17, S119-S124 (2003).

У подопытных животных «болезненное поведение» может быть вызвано непосредственной инъекцией провоспалительных цитокинов или дачей им индуктора цитокина, такого, например, как липополисахарид, составных частей клеточных стенок грамотрицательных бактерий. Подобно людям, типичными симптомами у животных являются, среди прочего, пониженный прием пищи и воды, снижение массы тела, пониженное социальное взаимодействие, ослабленное сексуальное поведение, ограниченные подвижность и исследовательское поведение или также отсутствие интереса к подслащенному питью.

Патофизиологическое значение «болезненного поведения» заключается, вероятно, в приспосабливаемости организма к изменившимся требованиям заболевшего организма. Вследствие чего избегается требующая напряжения физическая активность (например, поиск пищи, сексуальное поведение) и ограничиваются температурные потери (например, посредством физического (телесного) покоя). Одновременно повышается температура, например, при ознобе. Посредством суммы изменений поведения должен облегчаться процесс исцеления. Однако это состояние должно продолжаться до тех пор, пока этого требует процесс исцеления. Фактически известен целый ряд механизмов, ограничивающих биологический эффект провоспалительных цитокинов, таких, например, как увеличенный синтез глюкокортикоидов, IL-10 или -меланоцит-стимулирующего гормона (R.Yirmiya, Current Opinion in Psychiatry 10, 470-476 (1997)). Нарушение этих регулирующих механизмов может способствовать продолжению иммунологических и нейрональных процессов и привести к неправильно протекающей реакции приспособляемости, что затем выражается в виде хронического синдрома слабости (дистрофический синдром, хронический синдром утомляемости, хронический усталостный синдром) или в виде поствирального (поствирусного) синдрома слабости (поствирального усталостного синдрома). Различные индуцированные стрессом хронические болезненные состояния, такие как посттравматический стрессовый синдром, фибромиалгия или множественная чувствительность к химическим препаратам (множественная химическая чувствительность - Multiple Chemical Sensitivity, синдром болезненного телосложения - Sick Building Syndrome, электрическая аллергия - Electrical Allergy), имеют очень схожую симптоматику и многие пациенты соответствуют диагностическим критериям одного или нескольких этих заболеваний. Общим для них является то, что все они вызываются стрессовым состоянием, являющимся следствием продолжительного патологического состояния, причем предшествующий стресс является явным возбудителем самоусиливающегося «Circulus vitiosus». Становится все более очевидным, что между нервной системой, иммунной системой и гормональной системой существует тесная связь и что все эти болезненные состояния вызываются индуцированной стрессом пониженной реакцией иммунной системы на антивоспалительные сигналы (М.L.Pall (2001), Med. Hypotheses 57, 139-145; G.E.Miller et al. (2002), Health Psychol. 21, 531-541).

Ввиду частого и регулярного проявления симптомы «болезненного поведения» («Sickness Behaviour») часто игнорируются врачами. Напротив, скорее они рассматриваются как неприятные, но побочные влияния самого процесса заболевания. Однако из полученных в последние годы знаний ясно, что при обусловленных болезнью изменениях поведения и связанных с ними физиологических реакциях (например, лихорадке) речь идет о сложных и специфических патологических явлениях.

Симптомы «болезненного поведения» («Sickness Behaviour») могут вызвать у заболевших пациентов сильное угнетенное состояние и значительное ухудшение качества жизни. Особенно связанная с этим летаргическая основная поза может значительно затруднять участие пациентов при терапевтических мероприятиях, например, при онкозаболевании, или вообще поставить вопрос о результативности лечения. Кроме того, при банальных заболеваниях, таких, например, как гриппозная инфекция, степень тяжести симптома обусловленных заболеванием изменений поведения часто не связана с самой физиологической целью этого защитного механизма. Посредством объяснения молекулярных механизмов «болезненного поведения» («Sickness Behaviours») в последние годы появились новые объекты атаки для терапевтического вмешательства. Для лечения депрессивных составляющих, обусловленных заболеванием, оказались пригодными антидепрессанты. Однако антидепрессия от их терапевтического воздействия развивается лишь с задержкой в несколько дней или недель и часто индуцирует, кроме того, тяжелые побочные действия. Поэтому для острых или менее тяжелых заболеваний эти медикаменты не пригодны или лишь ограниченно пригодны. Кроме того, антидепрессанты не оказывают никакого влияния на нейровегетативные симптомы «болезненного поведения», такие, например, как телесную слабость, утомляемость или потерю аппетита.

Поэтому существует настоятельная потребность в эффективных методах с незначительным побочным действием для лечения обусловленных заболеванием изменений поведения.

Экстракты из корней произрастающих в Южной Африке Pelargonium - Spezies - Р. sidoides и Р. reniforme находят широкое применение в африканской народной медицине для лечения диарей, гастроинтестинальных желудочно-кишечных заболеваний, дисменореи и болезней печени. Но основным является применение при заболеваниях дыхательных путей и, особенно, при туберкулезе легких. С давних пор экстракт из корней Р. sidoides коммерчески продают под торговым наименованием Umckaloabo для лечения острых и хронических инфекций в области горла, носа и уха, таких как ринофарингит, тонзиллит, синусит и бронхит. Клиническая активность этого экстракта, по-видимому, основывается на антимикробном и иммуномодулирующем эффектах. Экспериментальные исследования указывают на то, что экстракт Pelargonium Р. sidoides повышает синтез TNF- , INF- и окиси азота (NO) (H.Kolodziej et al., Phytomedicine 10, (Suppl.4), 18-24 (2003)).

Теперь было неожиданно обнаружено, что экстракты из пеларгоний в опытах на животных, несмотря на стимулирующее действие на синтез провоспалительных цитокинов, позитивно влияют на LPS-индуцированные изменения поведения и, следовательно, могут быть использованы для профилактики и терапии обусловленных заболеванием изменений поведения («Sickness Behaviour») у человека и животных. Имеются в виду такие обусловленные заболеванием изменения поведения, как, например, депрессивное расстройство, отсутствие желаний, ощущение слабости, утомляемость, недостаточная подвижность, потеря аппетита, социальная изолированность, слабость концентрации, нарушения сна, боязливость, потеря интересов или повышенная болевая чувствительность, наступающие со временем при инфекционных заболеваниях, ранениях, травмах, онкозаболеваниях, воспалительных реакциях или при аутоиммунных реакциях. Кроме того, экстракты пригодны для профилактики и лечения «болезненного поведения» («Sickness Behaviours») в связи с терапевтическим употреблением природных или рекомбинантных цитокинов, таких, например, как интерлейкины, интерфероны и тому подобное, или также в связи с употреблением цитостатиков или других медикаментов, повреждающих клетки или ткани, и в связи с терапевтическими мерами. Кроме того, экстракты пеларгонии могут также употребляться для предупреждения и терапии хронического или поствирусного синдрома слабости (chronic oder post-viral fatigue syndrom) и различных индуцированных стрессом болезненных состояний, таких как посттравматический стрессовый синдром, фибромиалгия или множественная чувствительность к химикалиям.

Экстракты из пеларгоний или их растительных частей могут быть получены известными способами в изменяющемся составе с растворителями, такими, например, как вода, метанол, этанол, ацетон и тому подобное и их смеси, при температуре от комнатной до 60°С при от умеренного до сильного перемешивании, или перколяцией в течение от 10 минут до 24 часов. Предпочтительным экстрагирующим растворителем при этом являются смеси этанола и воды, особенно предпочтительно, в массовом соотношении этанол/вода от 10:90 до 12:88. Обогащение определяющими биологическую активность компонентами может быть осуществлено на дополнительных стадиях концентрирования, таких, например, как разделение «жидкость-жидкость», например, посредством 1-бутанол/вода или этилацетат/вода, адсорбция-десорбция на ионообменнике, LH20, НР20 и других смолах или хроматографическое разделение через RP18, силикагель и тому подобное. Если желательна дальнейшая переработка для получения сухих экстрактов, то это осуществляют известным способом отгонки растворителя при повышенной температуре и/или при пониженном давлении или сушке вымораживанием.

Экстракты по изобретению могут употребляться, предпочтительно, орально в виде порошков, гранулята, таблеток, драже или капсул либо также в виде раствора, так как они непосредственно осаждаются при экстракции.

Для получения таблеток экстракт смешивают с соответствующими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими, например, как лактоза, целлюлоза, двуокись кремния, кроскармеллоза и стеарат магния, и прессуют в таблетки, которые, в случае необходимости, могут быть снабжены соответствующей оболочкой (покрытием), например, из гидрокси-метилпропилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, красителей (например, двуокиси титана, окиси железа) и талька.

Экстракты по изобретению могут также, в случае необходимости, заключаться в капсулы с добавлением вспомогательных веществ, таких как, например, стабилизаторы, наполнители и тому подобное. При этом дозирование осуществляют так, чтобы суточная доза составляла от 2 до 1000 мг, предпочтительно от 10 до 200 мг, экстракта.

Биологическая активность экстрактов пеларгоний при обусловленных болезнью изменениях поведения и/или хронических или поствирусных синдромах слабости подтверждается испытанием, описываемым далее.

Для испытания использовали сухой экстракт из корней Р. sidoides, который получали двукратной мацерацией, в каждом случае, семикратным количеством 11 мас.% этанола при 55°С (количественный выход 11%). Экстракт давали NMRI-мышам мужского пола (массой 20-25 г) через глотку при различном дозировании в 0,2% суспензию агара (10 мл/кг). Контрольные животные получали только суспензию агара. Через час после лечения животных интраперитонально инъецировали 400 мкг/кг липополисахарида (LPS) (Е. coli 0127:B8; Sigma, Deisenhofen) в 10 мг/кг физиологического раствора поваренной соли (0,9% хлорида натрия). Через последующие два часа животных помещали в светлое поле бокса со светлым и темным отделениями и наблюдали за подвижностью и исследовательским поведением их через период времени 3 минуты. Как активные ночью животные, мыши предпочитают пребывание в темном поле. Более продолжительное пребывание их в светлой области бокса со светлым и темным отделениями и уменьшившаяся частота смены между обоими полями оцениваются поэтому как указание на пониженное исследовательское поведение, уменьшение подвижности и сниженный интерес. Результаты испытаний представлены в нижеследующей таблице. Очевидно, что животные с лечением LPS в сравнении с контрольными животными (хлористый натрий) явно дольше держатся в светлой области и менее часто перемещаются между двумя отделениями. Эта активность повышается после предварительного лечения экстрактом пеларгонии.

Влияние экстракта пеларгонии на исследовательское поведение мышей в боксе со светлым и темным отделениями
Вещество	Доза, мг/кг р.о.	Пребывание в светлом поле (секунды) MW±S.D.	Число смены полей
Агар + хлористый натрий		83±8	8,5±2,8
Агар + LPS		135±34	4,4±2,8
Экстракт пеларгонии + LPS	100	119±18	5,5±0,8
Экстракт пеларгонии + LPS	200	104±18*	5,5±1,4
Экстракт пеларгонии + LPS	400	97±11*	7,5±1,9*
Р<0,05 (= вероятность погрешности), t - тест