фармацевтический состав, обладающий противосудорожным и психотропным действием

Формула изобретения

1. Фармацевтический состав с пролонгированным высвобождением действующего ингредиента, обладающий противосудорожным и психотропным действием, который содержит в качестве действующего ингредиента карбамазепин в терапевтически эффективном количестве и в качестве вспомогательных ингредиентов - карбомер 71G, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия, аэросил и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Карбамазепин	27,0-41,0
Карбомер 71G	5,0-14,9
Микрокристаллическая целлюлоза	37,2-65,5
Карбоксиметилкрахмал натрия	0,8-4,0
Аэросил	0,2-2,5
Соль стеариновой кислоты	0,4-1,5

2. Фармацевтический состав по п.1, содержащий в качестве соли стеариновой кислоты магниевую соль.

3. Фармацевтический состав по п.2, изготовленный в виде таблетки.

4. Фармацевтический состав по п.3, содержащий в единичной дозе 400 мг карбамазепина.

5. Фармацевтический состав по п.3, содержащий в единичной дозе 200 мг карбамазепина.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения и профилактики обострений эпилепсии, невралгии тройничного или языкоглоточного нерва, острых маниакальных состояний, алкогольного абстинентного синдрома, фазнопротекающих аффективных нарушений (маниакально-депрессивный психоз и другие психотические расстройства), диабетической нейропатии с болевым синдромом, несахарного диабета (в составе комбинированной терапии), полиурии и полидипсии нейрогормональной природы.

Одним из важнейших лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему, является карбамазепин (химическое название - 5-карбамоил-5Н-дибенз[b,f]азепин) [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, изд.12-е, М., 1993, с.44]. Карбамазепин применяется в клиниках разных стран в качестве эффективного противосудорожного, противоэпилептического, антипсихотического, антидепрессивного, нормотимического и анальгезирующего препарата. Блокирует натриевые каналы мембран гиперактивных нервных клеток, снижает влияние возбуждающих нейромедиаторных аминокислот, усиливает тормозные процессы. Антиманиакальные свойства препарата обусловлены угнетением метаболизма дофамина и норадреналина, противосудорожное действие проявляется при парциальных и генерализованных припадках, препарат предотвращает также приступы невралгии тройничного нерва и снижает судорожную активность.

Описан ряд композиций, содержащих карбамазепин и вспомогательные эксципиенты (патенты РФ №№2191572, 2201751, 2207128). Известные составы легко распадаются и быстро высвобождают действующее вещество. Это приводит к быстрому достижению пиковых концентраций, не всегда благоприятному для организма, особенно при применении повышенных доз препарата, и последующим резким колебаниям концентрации действующего вещества между приемами. Один из способов решения данной проблемы заключается в разработке препарата с замедленным высвобождением действующего вещества.

В патенте РФ №2133605 предложена фармацевтическая система с регулируемым выделением действующего вещества. Система содержит однослойную или двуслойную сердцевину таблетки и полимерное пленочное покрытие. Сердцевина включает терапевтический агент (среди многих соединений перечислен карбамазепин) и гидрофильный полимер или в случае двухслойной сердцевины таблетки содержит активное вещество и гидрофильный полимер в первом ее слое и гидрофильный полимер во втором ее слое. Система имеет, по меньшей мере, одно отверстие в части пленочного покрытия, которое находится в контакте с сердцевиной или сердцевинным слоем, содержащим активно-действующее вещество, или система имеет одно или несколько отверстий в ее части, находящейся в контакте со вторым слоем. В качестве покрытия система включает аммонийметакрилатный сополимер и в качестве гидрофильного полимера система содержит оксипропилметилцеллюлозу. Изобретение позволяет избежать использования хлорсодержащих растворителей. Система характеризуется достаточно сложной технологией изготовления, а конкретный пример с карбамазепином отсутствует. В предпочтительном варианте применяется водная дисперсия полимерного покрытия, однако известно, что в присутствии воды карбамазепин легко подвергается гидратации, что препятствует получению стабильной лекарственной формы с регулируемым выделением карбамазепина.

Известна композиция карбамазепина в виде ядра, покрытого оболочкой, в которой имеется отверстие, соединяющее ядро с окружающей средой (патент ФРГ №3725824). Ядро содержит в качестве активного вещества карбамазепин и в качестве вспомогательного вещества защитный коллоид, препятствующий деструкции карбамазепина в присутствии воды - эфир целлюлозы, предпочтительно оксипропилметилцеллюлозу, гидрофильный агент набухания, а также иногда водорастворимое вещество для индуцирования осмоса и/или другие фармацевтически приемлемые добавки. Например, ядро содержит карбамазепин, микрокристаллическую целлюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, сополимер винилпирролидона и винилацетата (Kollidon VA64), полиэтиленгликоль с м.в. 5×10 ⁶, хлорид натрия, лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а оболочка состоит из ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля 4000, которые наносят в виде органического раствора. К недостаткам данного состава также следует отнести достаточно сложную технологию его получения. Кроме того, приходится выполнять работы с органическими растворителями, что вызывает загрязнение окружающей среды и соответственно увеличивает издержки и расходы.

Известна композиция карбамазепина с замедленным высвобождением действующего вещества, содержащая пленкообразователь в сочетании с мягчителем в виде водного раствора и/или дисперсии, напыленной на карбамазепин в грануляторе с псевдоожиженным слоем (пат. РФ №2141825). В качестве пленкообразователя используют смеси полиметакрилатов (марки Eudragit), а в качестве мягчителя - глицеринтриацетат или триэтилцитрат.

Полученная смесь характеризуется неудовлетворительными характеристиками для последующего таблетирования, поэтому такой состав предпочтительно применяют в виде капсул. Для улучшения технологических характеристик в состав вводят разделительные средства, предпочтительно тальк, и добавляют другие вспомогательные вещества - микрокристаллическую целлюлозу, нерастворимый поливинилпирролидон, высокодисперсный диоксид кремния и стеарат магния. Однако это приводит к неудовлетворительному профилю высвобождения действующего вещества и его нестабильности, т.к. полученные результаты имеют очень большой интервал значений в разных сериях опытов.

В патенте США №6572889 описан состав с пролонгированным высвобождением карбамазепина, включающий следующие вспомогательные ингредиенты - полиэтиленгликоль 600, поливинилпирролидон (Kollidon CL), карбомер марки Carbopol 971P, тальк и стеарат магния. Однако известный состав также имеет неудовлетворительные технологические параметры, при влажной грануляция затруднен процесс увлажнения, масса склеивается в плотные комки, влага неравномерно распределяется в смеси. Присутствие в составе полиэтиленгликоля затрудняет сухой размол прочных гранул, а таблетки с известным составом вспомогательных ингредиентов (без полиэтиленгликоля) имеют низкую прочность. Так как прямое таблетирование известного состава невозможно, к сухим гранулам такого состава предлагается добавлять гранулированную лактозу, полимер марки Carbopol 71G и натрий лаурилсульфат. Однако это существенно усложняет технологию получения таблеток карбамазепина с пролонгированным высвобождением. Кроме того, показатель растворения имеет большой разброс значений в разных сериях эксперимента, и прочность таблеток известного состава, полученных прямым прессованием, ниже, чем прочность таблеток, полученных методом влажной грануляции.

Задача настоящего изобретения заключается в подборе оптимального качественного и количественного соотношения вспомогательных ингредиентов для создания на основе карбамазепина состава с пролонгированным высвобождением, удовлетворяющего нормативным требованиям и устойчивого в процессе хранения.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтический состав с пролонгированным высвобождением действующего ингредиента, обладающий противосудорожным и психотропным действием, который содержит в качестве действующего ингредиента карбамазепин в терапевтически эффективном количестве и в качестве вспомогательных ингредиентов карбомер, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия, аэросил и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Карбамазепин - 27,0-41,0,

Карбомер - 5,0-14,9,

Микрокристаллическая целлюлоза - 37,2-65,5,

Карбоксиметилкрахмал натрия - 0,8-4,0,

Аэросил - 0,2-2,5,

Соль стеариновой кислоты - 0,4-1,5.

Заявленное соотношение ингредиентов получено опытным путем и является оптимальным.

В качестве соли стеариновой кислоты применяются стеараты кальция, магния или других металлов или их смесь, предпочтительно стеарат магния.

Использование заявленного качественного и количественного соотношения вспомогательных ингредиентов позволяет достичь требуемые технологические параметры состава - таблетки с пролонгированным высвобождением карбамазепина могут быть получены методом прямого прессования, они имеют необходимую прочность, что обеспечивает внешний вид в соответствии с нормативными требованиями (без шероховатостей и сколов), характеризуются удовлетворительными фармакокинетическими параметрами, стабильностью профиля высвобождения и имеют срок годности не менее 2-х лет.

В соответствии с настоящим изобретением в качестве действующего вещества предлагаемый состав содержит карбамазепин в терапевтически эффективном количестве, предпочтительное количество действующего вещества в единичной дозе составляет 200 мг или 400 мг. Благодаря препарату с пролонгированным, замедленным высвобождением действующего вещества его однократное назначение заменяет обычный 2-4-кратный прием в сутки, сопровождаясь относительно стабильным на протяжении продолжительного времени уровнем в пределах оптимальных терапевтических концентраций, без ненужных для организма пиковых нагрузок, которые всегда сопряжены с риском побочных эффектов. Были проведены фармакокинетические исследования заявляемого состава и таблеток с пролонгированным выделением карбамазепина - Тегретол ЦР. Концентрация карбамазепина в сыворотке крови добровольцев после приема новой композиции (400 мг по действующему веществу) составила, мкг/мл, через 2 часа - 1,7, через 4 часа - 3,5, через 6 часов - 3,7, через 10 часов - 4,11, через 24 часа - 4,2, максимальная концентрация карбамазепина - 4,2 мкг/мл, время достижения максимальной концентрации - 21,4 ч. Проведенное исследование также показало, что сравниваемые препараты по основным фармакокинетическим параметрам статистически достоверно не отличаются друг от друга, и, следовательно, можно сделать вывод о биоэквивалентности изученных препаратов.

Предлагаемый состав выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток. Способ получения новой композиции включает смешивание действующего вещества и вспомогательных ингредиентов и последующее формование полученной смеси с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера. Использование заявляемого количественного и качественного состава ингредиентов позволяет исключить из технологической схемы стадии влажного гранулирования, сушки и размола сухих гранул, применяемые при получении прототипа, что существенно упрощает изготовление лекарственной формы и уменьшает потери. Кроме того, сокращается количество факторов, влияющих на качество получаемого препарата, поскольку оно определяется как свойствами активной субстанции и вспомогательных веществ, так и используемым на всех стадиях производственного процесса оборудованием. Как показали эксперименты, наиболее узким местом в процессе получения препарата с замедленным высвобождением карбамазепина методом влажной грануляции является стадия увлажнения, в течение которой карбомер начинает расширяться в объеме, причем неконтролируемо от операции к операции. А поскольку этот фактор очень сильно влияет на профиль растворения готового препарата, то невозможность контролировать его в случае различных объемов загружаемых ингредиентов объясняет невоспроизводимость результатов по тесту «растворение» в разных сериях эксперимента.

Полученные таблетки с пролонгированным выделением карбамазепина имеют внешний вид, удовлетворяющий нормативным требованиям (без шероховатостей и сколов) и характеризуются достаточной прочностью как на излом (более 20 кгс), так и на истирание (не менее 0,995). Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу).

Пример 1. В смеситель загружают просеянные порошки карбамазепина в количестве 4,0 кг (36,4 - здесь и далее % от общей массы композиции), целлюлозы микрокристаллической в количестве 5,566 кг (50,6 мас.%), карбомера карбопол 71G в количестве 1,10 кг (10,0 мас.%), карбоксиметилкрахмала натрия (1,5 мас.%) и аэросила в количестве 55 г (0,5 мас.%). Порошки перемешивают в течение 20 минут. Затем добавляют магния стеарат в количестве 110 г (1,0 мас.%) и перемешивают смесь ингредиентов до однородного состояния. Готовую таблетную смесь таблетируют на таблеточной машине фирмы «Kilian».. Получают таблетки со средней массой 1,099 г. Содержание карбамазепина в одной таблетке - 0,400 г, посторонние примеси, % - 0,1, прочность на излом - 45,9 кгс, прочность на истирание - 99,97%, тест «растворение»: стадия 1 (среда 0,1% раствор лаурилсульфата в 0,1 М кислоте хлористоводородной), % - через 1 час 22,0, через 2 часа 38,0, стадия 2 (среда фосфатный буфер с рН 7,5),% - через 4 часа 64, через 6 часов 73, срок годности более 27 месяцев.

Примеры 2-4 осуществляют аналогично примеру 1, с тем отличием, что в примере 3 используют стеарат кальция и в примере 2 получают таблетки со средней массой 0,65 г (содержание карбамазепина в одной таблетке - 0,200 г). Срок годности полученных таблеток составляет более 2 лет.

Таблица
Ингредиенты	Содержание, мас.%
	Примеры
	1	2	3	4
Карбамазепин	36,4	30,7	27,0	41,0
Карбомер	10,0	10,0	5,0	14,9
Микрокристаллическая целлюлоза	50,6	55,8	65,5	37,2
Карбоксиметилкрахмал натрия	1,5	2,0	0,8	4,0
Аэросил	0,5	1,0	0,2	2,5
Соль стеариновой кислоты	1,0	0,5	1,5	0,4