способ получения оптически активного 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1н-бензо[d]имидазола
Классы МПК: | C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы |
Автор(ы): | Климова Екатерина Алексеевна (RU), Хоменко Татьяна Михайловна (RU), Курбакова Светлана Юрьевна (RU), Комарова Нина Ивановна (RU), Волчо Константин Петрович (RU), Салахутдинов Нариман Фаридович (RU), Толстиков Генрих Александрович (RU), Толстиков Александр Генрихович (RU) |
Патентообладатель(и): | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН) (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2007-05-02 публикация патента:
20.12.2008 |
Изобретение относится к способу получения оптически активного 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола, проявляющего противоязвенную активность, путем энантиоселективного окисления органическими пероксидами 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1Н-бензо[d]имидазола в присутствии катализатора в органическом растворителе, при этом в качестве катализатора используют предварительно полученный in situ комплекс соли ванадия с хиральным основанием Шиффа, описываемым общими формулами III и IV,
причем заместители R1, R 2, R3, R4 могут быть одинаковы или отличаться и могут быть атомом водорода, алкильной группой (в том числе, содержащей атомы галогена), алкоксигруппой (в том числе, содержащей атомы галогена), нитрогруппой, диалкиламиногруппой, галогеном; R5 - оптически активный заместитель; и реакцию проводят при пониженной температуре с возможным присутствием органического основания с дальнейшим выделением продукта обычными способами. 1 табл.
Формула изобретения
Способ получения оптически активного 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола, проявляющего противоязвенную активность, формулы I
путем энантиоселективного окисления органическими пероксидами (предпочтительно гидропероксидом кумола) 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1Н-бензо[d]имидазола формулы II
в присутствии катализатора в органическом растворителе (предпочтительно толуоле), отличающийся тем, что в качестве катализатора в каталитическом количестве (предпочтительно 1 мол.% по отношению к окисляемому сульфиду II) используют предварительно полученный in situ комплекс соли ванадия (предпочтительно ацетилацетоната ванадила) с хиральным основанием Шиффа, описываемым общими формулами III и IV
причем заместители R1, R 2, R3, R4 могут быть одинаковы или отличаться и могут быть атомом водорода, алкильной группой (в том числе, содержащей атомы галогена), алкоксигруппой (в том числе, содержащей атомы галогена), нитрогруппой, диалкиламиногруппой, галогеном; R5 - оптически активный заместитель;
и реакцию проводят при пониженной температуре (предпочтительно, 0-10°С) с возможным присутствием органического основания (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламина) с дальнейшим выделением продукта обычными способами.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области химии лекарственных средств, а именно к получению оптически активного 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола общей формулы I, проявляющего противоязвенную активность.
Эзомепразол ((S)-I), современный высокоэффективный противоязвенный препарат, является (S)-энантиомером омепразола и значительно превосходит последний по клиническому эффекту [Лапина Т.Л. Клиническая фармакология и терапия, 2002, 11, №2].
Единственным доступным методом получения эзомепразола ((S)-I) до 1996 г. было разделение рацемической смеси [Erlandsson P., Isaksson R., Lorentzon P., Lindberg Р. J. Chromatogr. 1990, 532, 305; Kohl В., Senn-Bilfinger J. DE 4035455 (1990); Lindberg P., von Unge, S. WO 9427988 (1994); Deng J., Chi Y., Fu F, Cui X., Yu K., Zhu J., Jiang Y. Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 1729]. В 1996 г. был предложен способ энантиоселективного окисления 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1H-бензо[d]имидазола (II) в эзомепразол ((S)-I) [Larsson E.M., Stenhede U.J., Sorensen Н., von Unge Р.О.S., Cotton H.К. WO 9602535 (1996)], включавший в себя приготовление каталитического комплекса изопропилата титана (IV), D-диэтилтартрата (D-DET) и воды в присутствии сульфида (II), выдерживание полученного каталитического комплекса при повышенной температуре (до добавления окислителя), проведение реакции в присутствии аминов, предпочтительно N,N-диизопропилэтиламина, в качестве окислителя использовался гидропероксид кумола (СНР), а растворителя - толуол, катализатор использовался в количестве 30 мольных % (схема 1). После обработки (экстракция водным раствором аммиака, подкисление водного слоя уксусной кислотой, экстракция метилизобутилкетоном), получения натриевой соли и перекристаллизации из ацетонитрила был получен эзомепразол ((S)-I) с выходом до 55%. Аналогично могут быть получены и другие родственные эзомепразолу оптически активные дигетарилсульфиды.
Схема 1.
Дальнейшие исследования в этой области в основном сосредоточились на изменениях в обработке реакционной смеси с целью повышения чистоты получаемого продукта и практически не затрагивали стадии энантиоселективного окисления [Hashimoto H., Maruyama H. WO 2001087874 (2001); Hashimoto H., Urai T. WO 2001083473 (2001)]. В патенте Kawada M., Yamano Т., Тауа N. [WO 2001014366 (2001)] к реакционной смеси были дополнительно добавлены молекулярные сита 3 Å. Замена хирального диола D-DET на монодентантный лиганд - метиловый эфир (S)-(+)-миндальной кислоты, также позволила получить эзомепразол ((S)-I), но со значительно меньшим выходом [Thennati R., Rehani R.B., Soni R.R., Chhabada V.C., Patel V.M. WO 2003089408 (2003)].
Аналог эзомепразола, (S)-пантопразол (схема 2), был синтезирован асимметрическим окислением соответствующего сульфида с помощью СНР в присутствии каталитического комплекса Zr(Oi-Pr)4 и L-DET, а также N,N-диизопропилэтиламина с выходом 80% [Kohl В., Mueller В., Weingart R.S. WO 2004052881 (2004]).
Схема 2.
Все указанные способы получения эзомепразола ((S)-I) и его аналогов обладают существенными недостатками, стимулирующими поиски новых путей синтеза. Во-первых, использование систем на основе изопропилатов титана и циркония предъявляет повышенные требования к контролю за влажностью среды как при хранении и смешивании реагентов (изопропилаты титана и циркония неустойчивы в присутствии даже следов влаги), так и в процессе реакции, что не только усложняет аппаратное оформление процесса, но и может приводить к плохой воспроизводимости результатов; во-вторых, для воспроизводимого достижения высокой энантиоселективности необходимо использовать значительные количества металлокомплексного катализатора (30 мольных % изопропилата титана, 60 мольных % дорогостоящего D-изомера диэтилтартрата), что не только приводит к необратимому расходу большого количества достаточно дорогих реагентов, но и создает существенные проблемы с обработкой реакционной смеси.
Задачей настоящего изобретения является разработка простого и экономичного способа получения оптически активного 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола I.
Химическая схема решения поставленной задачи заключается в окислении 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1H-бензо[d]имидазола формулы II:
органическими пероксидами (предпочтительно гидропероксидом кумола) в присутствии предварительно полученного in situ комплекса соли ванадия (предпочтительно ацетилацетоната ванадила) с хиральным основанием Шиффа, описываемым общими формулами III или IV,
причем заместители R1, R 2, R3, R4 могут быть одинаковы или отличаться и могут быть атомом водорода, алкильной группой (в том числе, содержащей атомы галогена), алкоксигруппой (в том числе, содержащей атомы галогена), нитрогруппой, диалкиламиногруппой, галогеном; R5 - оптически активный заместитель;
при пониженной температуре (предпочтительно 0-10°С) в органическом растворителе (предпочтительно толуоле) с возможным присутствием органического основания (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламина). Комплекс соли ванадия с хиральным основанием Шиффа может применяться в каталитических количествах (предпочтительно 1 мольный % по отношению к окисляемому сульфиду II). Образующийся в процессе реакции продукт может выделяться фильтрацией или экстракционной методикой.
Хиральные основания Шиффа, описываемые общими формулами III или IV, могут быть синтезированы, например, взаимодействием салицилового альдегида или его производных с оптически активными аминами или взаимодействием 2-аминофенола или его производных с оптически активными альдегидами [Bolm С., Schlingloff G., Bienewald F. J. Mol. Cat. A: Chem. 1997, 117, 347; Хоменко Т.М., Саломатина О.В., Курбакова С.Ю., Ильина И.В., Волчо К.П., Комарова Н.И., Корчагина Д.В., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков А.Г. ЖОрХ, 2006, 42, 1666].
Применение приведенной выше окислительной системы, включающей в себя органическую перекись в качестве окислителя, комплекс соли ванадия с хиральным основанием Шиффа и, при необходимости, органическое основание, для получения оптически активных дигетарилсульфоксидов не описано.
Предлагаемый способ получения оптически активного соединения I с использованием в качестве катализатора окисления устойчивого в присутствии воды комплекса соли ванадия с хиральным основанием Шиффа позволяет проводить реакцию без создания специальных условий (определенной влажности, использования инертной атмосферы) на всех стадиях процесса, использовать комплекс соли ванадия с хиральным основанием Шиффа в каталитических количествах, а также упрощает обработку реакционной смеси.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Синтез лиганда 2-(((1S,2S,3R,5S)-3-гидроксиметил-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-2-илимино)метил)фенола V.
Синтез ((1R,2R,3S,5R)-2-амино-2,2,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)метанола VI проводили в соответствии с методикой, опубликованной в работе Szakonyi Z., Martinek Т., Hetenyi A. Tetrahedron [Asymmetry. 2000, 11, 4571].
В стеклянный реактор с магнитной мешалкой поместили раствор 0.050 г (0.27 ммоль) соединения VI в 4 мл абсолютного метанола и при перемешивании прибавили 0.033 г (0.27 ммоль) 2-гидроксибензальдегида в 5 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Получили 0.078 г 2-(((1S,2S,3R,5S)-3-гидроксиметил-2,6,6-триметилбицикло[3,1.1]гептан-2-илимино)метил)фенола V (100%), =+2.8 (с 2.8, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н, , м.д. (J, Гц): 1.13 (с, 3Н, С(9)Ме), 1.19 (д, 1Н, Н(7ан), J7ан, 7 син=10), 1.27 (с, 3Н, С(10)Ме), 1.42 (с, 3Н, С(8)Ме), 1.44 (д.д.д, 1Н, Н(5ан), J5ан,5 син =13, J5ан,4 син=8, Jан,6=2), 1.92 (д.д. 1Н. Н(2), J 2,6=5.5, J2,7 син=5.5), 1.95 (м, 1Н, Н(6)), 2.09 (д.д.д.д, 1Н, Н(5 син), J5 син,5ан =13, J5 син,4 син=12, J 5 син,6=3.5, J5 син,7 син=2), 2.20 (д.д.д.д, 1Н, Н(7 син), J7 син,7ан=10, J7 син,2=5.5, J7 син,6 =5.5, J7 син,5 син=2), 2.28-2.42 (м, 1Н. Н(4 син)), 3.51 (д.д, 1Н, Н(11), J11,11' =10, J11,4=6.5), 3.67 (д.д, 1Н, Н(11'), J11',11=10, J11',4 =8), 6.72 (д.д.д, 1Н, Н(17), J17,18=8, J17,16=7, J17,15=1.2), 6.82 (д.д, 1Н, H(15), J15,16=8.3, J 15,17=1.2), 7.14 (д.д, 1Н, H(18), j18,17 =8, J18,16=1.5), 7.21 (д.д.д, 1Н, H(16), J16,15=8.3, J16,17 =7, J16,18=1.5), 8.20 (с, 1Н. Н(12)), 14.35 (ш.с, 1Н, С(14)-ОН). Спектр ЯМР 13С, , м.д.: 39.77 (с, С(1)), 53.69 (д, С(2)), 64.91 (с, С(3)),41.53 (д, С(4)), 31.32 (т, С(5)), 40.07 (д, С(6)), 29.47 (т, С(7)), 28.48 (к, С(8)), 23.64 (к, С(9)), 28.28 (к, С(10)), 66.01 (т, С(11)), 160.93 (д, С(12)), 118.41 (с, С(13)), 163.41 (с, С(14)), 117.92 (д, С(15)), 132.50 (д, С(16)), 117.40 (д, С(17)), 131.63 (д, С(18)). Найдено: M 287.18944.C18H 25NO2. Вычислено: M 287.18852.
Пример 2. Синтез лиганда 4,6-ди-трет-бутил-2-((7,7-диметил-3-оксатрицикло[4.1.1.0 2,4]окт-2-ил)метиленамино)-фенола VII.
К раствору 0.023 г (0.1 ммоль) 2-амино-4,6-ди-трет-бутилфенола IX в 2 мл ацетонитрила при 25°С и перемешивании в атмосфере аргона прибавили раствор 0.022 г (0.13 ммоль) эпоксида миртеналя VIII, полученного в соответствии с методикой [Хоменко Т.М., Саломатина О.В., Курбакова С.Ю., Ильина И.В., Волчо К.П., Комарова Н.И., Корчагина Д.В., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков А.Г. ЖОрХ, 2006, 42, 1666], в 0.8 мл ацетонитрила, перемешивание продолжали 0.5 ч. Растворитель отогнали. Получили 0.037 г (96%) 4,6-ди-трет-бутил-2-((7,7-диметил-3-оксатрицикло[4.1.1.0 2,4]окт-2-ил)метиленамино)-фенола VII, =2.6 (с 2.1, СН3CN). Спектр ЯМР 1H (ацетон-d6), , м.д. (J, Гц): 0.91 с (3Н, С16Н 3), 1.28 с (9Н, С23Н 3, С24Н3, С 25Н3), 1.40 с (3Н, С 17Н3), 1.41 с (9Н, С 19Н3, С20Н 3, С21Н3), 1.70 д (1Н, Н7анти, J7анти,7 син 10), 1.81 м (1Н, Н5, J 5,7 син 5.5, J5,1 5.5, J 5.4 3, J5.3 2), 2.10 м (2Н, Н 4), 2.17 д.д.д (1Н, H7 син, J 7 син,7анти 10, J7 син.1 5.5, J 7 син,5 5.5), 2.94 д.д (1Н, Н1, J 1,5 5.5, J1.7 син 5.5), 3.63 м (1Н, Н3, J2-3), 7.23 д и 7.25 д (2Н, Н 13, Н15, J 2.2), 7.69 ш.с (1Н, ОН), 7.88 с (1Н, Н8). Спектр ЯМР 13С, , м.д.: 40.26 д (С1), 63.47 с (С 2), 56.50 д (С3), 27.89 т (С 4), 40.87 д (С5), 40.95 с (С 6), 26.04 т (С7), 162.43 д (С 5), 135.63 с (С10), 149.05 с (С 11), 135.36 с (С12), 123.82 д (С 13), 142.20 с (С14), 111.80 д (С 15), 20.76 к (С16), 26.72 к (С 17), 35.12 с (С18), 29.80 к (С 19-С21), 35.46 с (С 22), 31.87 к (С23-С 25). Найдено М 369.26682. C24H 35NO2. Вычислено М 369.26676.
Пример 3. Синтез оптически активного соединения I.
Общая методика.
Катализатор синтезировали in situ непосредственно перед проведением каталитического синтеза смешением 1 мг (4×10 -6 моль) ацетилацетоната ванадила и 6×10 -6 моль лиганда (хирального основания Шиффа, описываемого общей формулой III или IV) в 3 мл сухого толуола (технический толуол, осушенный азеотропной перегонкой) в стеклянной колбе емкостью 25 мл при перемешивании на магнитной мешалке ( 500 об/мин-1). Смесь перемешивали 10 мин при 20°С до полного растворения кристаллов ацетилацетоната ванадила, свидетельствующего об образовании каталитического комплекса VO·Лиганд. Добавили, если это предусмотрено условиями опыта, 0.5 мг (4×10-6 моль) диизопропилэтиламина (ДИЭА), перемешивали 10 мин.
К полученному раствору добавили 130 мг (4×10-4 моль) сульфида II, перемешивали 10 мин, охладили суспензию баней с ледяной водой до температуры 0÷5°С, перемешивали 10 мин и прибавили 80 мкл (4×10-4 моль) технического 80%-ного гидропероксида кумола (СНР). После перемешивания в течение 4-6 ч при температуре 0÷5°С добавили 1 мл 10%-ного водного раствора Na2SO3 , перемешивали 5 мин при комнатной температуре. Осадок отфильтровали на стеклянном пористом фильтре (размер пор 16-40 мкм), промыли 5 мл гексана, высушили на фильтре. Получили оптически активный 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1H-бензо[d]имидазол I.
Конверсию исходного сульфида II определяли методом ВЭЖХ (хроматограф Миллихром А-02, колонка Pronto SIL-120-5-C18 AQ: размер - 2.0·75 мм, зерно - 5.0 м; подвижная фаза - 0.1% трифторуксусная кислота в метаноле; скорость подачи - 150.00 мкл/мин; температура 35°С; давление 3.3 МПа). Оптическую чистоту продукта определяли методом ВЭЖХ (хроматограф Миллихром 01, колонка Kromasil CHI-DMB: размер - 2.0·75 мм, зерно - 5.0 м; подвижная фаза - 10% изопропанола в гексане; скорость подачи - 100.00 мкл/мин; температура 35°С). Конфигурацию оптически активного сульфоксида I определили сравнением с ВЭЖХ хроматограммой заведомого образца.
В таблице приведены конкретные лиганды, используемые для образования каталитического комплекса, условия и результаты синтеза оптически активного сульфоксида I.
Таблица | |||||||
Номер опыта | Лиганд | Окислитель | Время реакции, ч-мин | Конверсия, % | Выход*, % | Оптическая чистота продукта, % | Конфигурация |
1 | V | СНР | 6-00 | 93 | 70 | 19 | S |
2 | V/ДИЭА | СНР | 6-00 | 85 | 81 | 31 | S |
3 | VII | СНР | 4-00 | 98 | 84 | 10 | S |
4 | VII/ДИЭА | СНР | 4-00 | 80 | 100 | 6 | S |
* - Выход в расчете на прореагировавший сульфид II. |
Класс C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы