производные бензамида в качестве агонистов окситоцина и антагонистов вазопрессина

Формула изобретения

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f|азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-гидроксиметил-циклопропилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопентилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3Н-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-этил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1 -карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3 -метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; и

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метокси-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида.

2. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении вазопрессиновых рецепторов, содержащая соединение по п.1 в качестве активного агента.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, приготовленная в виде таблетки или капсулы для перорального введения.

4. Фармацевтическая композиция по п.2 или 3 для лечения первичной дисменореи.

5. Фармацевтическая композиция по п.2 или 3 для лечения преждевременных родов, гипертензии, болезни Рейнольда, отека мозга, морской болезни, мелкоклеточного рака легкого, депрессии, тревоги, гипонатриемии, цирроза печени или застойной сердечной недостаточности.

6. Применение соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли

где - G¹ выбран из группы общей формулы 2, группы общей формулы 3, группы общей формулы 4, группы общей формулы 5, группы общей формулы 6 и группы общей формулы 7

А¹ выбран из СН ₂, СН(ОН), NH, N-алкил, О и S;

А² выбран из СН₂, СН(ОН), С(=О) и NH;

А³ выбран из S, NH, N-алкил, -СН=СН- или CH=N-;

каждый А⁴ и А ⁵ выбран из СН или N;

А⁶ выбран из CH₂, NH, N-алкил или О;

А ⁷ и А¹¹ выбран из С или N;

А⁸ и А⁹ выбран из СН, N, NH, N(CH₂)_d R⁷ или S;

А¹⁰ выбран из -СН=СН-, СН, N, NH, N-(CH₂) _d-R⁷ или S;

А ¹² и А¹³ выбраны из N и С;

А¹⁴, А¹⁵ и А ¹⁶ выбраны из NH, N-СН₃, S, N и СН;

X¹ выбран из О и NH;

каждый R ¹, R² и R³ выбран из Н, алкила, О-алкил, F, Cl и Br;

R ⁴ выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного пирролила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного имидазолила, возможно замещенного оксазолила, возможно замещенного изоксазолила, возможно замещенного тиазолила, возможно замещенного изотиазолила, -(CH_z)_eR ⁸, -CH₂-CH=CH-CH₂ -R⁸, -CH₂-C C-CH₂-R⁸, -(CH ₂)_g-CH(OH)-(CH₂ )_h-R⁸, -(CH ₂)_i-O-(CH₂) _j-R⁸ и ;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбраны из алкила, Ar и -(СН ₂)_fAr;

R⁷ выбран из Н, алкила, возможно замещенного фенила, F, ОН, O-алкил, O-ацил, S-алкил, NH₂, NH-алкил, N(алкил) ₂, NH-ацил, N(алкил)-ацил, CO₂Н, CO₂-алкил, CONH₂, CONH-алкил, CON(алкил)₂, CN и CF ₃;

R⁸ выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, ацила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пирролила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного имидазолила, возможно замещенного оксазолила, возможно замещенного изоксазолила, возможно замещенного тиазолила, возможно замещенного изотиазолила, F, ОН, гидроксиалкила, O-алкил, O-ацил, S-алкил, NH ₂, NH-алкил, N(алкил)₂, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 4-морфолинила, NH-ацил, N(алкил)-ацил, N ₃, CO₂H, CO₂ -алкил, CONH₂, CONH-алкил, CON(алкил) ₂, CN и CF₃;

Ar выбран из возможно замещенного тиенила и возможно замещенного фенила;

а равно 1 или 2, b равно 1, 2 или 3; с равно 1 или 2, d равно 1, 2 или 3; е равно 1, 2, 3 или 4; f равно 1, 2 или 3, и g, h, i и j независимо друг от друга равны 1 или 2;

при условии, что

не более чем один из А⁸, А ⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH ₂)_dR⁷ или S;

А⁷ и А¹¹ оба одновременно не являются N;

ни А⁷, ни А ¹¹ не являются N, если один из А⁸ , А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH₂)_d R⁷ или S;

если А¹⁰ не является -СН=СН-, то один из А⁸, А ⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH ₂)_dR⁷ или S, или один из А⁷ и А¹¹ представляет собой N;

не более чем один из А ¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН₃ или S;

А¹² и А¹³ оба одновременно не являются N;

если один из А ¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН₃ или S, то А¹² и А¹³ оба представляют собой С; и

один из А¹⁴, А ¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН ₃ или S, или один из А¹² и А ¹³ представляет собой N,

для изготовления фармацевтической композиции для лечения первичной дисменореи.

7. Применение соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли,

где G¹ выбран из группы общей формулы 2, группы общей формулы 3, группы общей формулы 4, группы общей формулы 5, группы общей формулы 6 и группы общей формулы 7

А¹ выбран из СН ₂, СН(ОН), NH, N-алкил, О и S;

А² выбран из СН₂, СН(ОН), С(=O) и NH;

А³ выбран из S, NH, N-алкил, -СН=СН- или CH=N-;

каждый А⁴ и А ⁵ выбран из СН или N;

А⁶ выбран из CH₂, NH, N-алкил или О;

А ⁷ и А¹¹ выбран из С или N;

А⁸ и А⁹ выбран из СН, N, NH, N(CH₂)_d R⁷ или S;

А¹⁰ выбран из -СН=СН-, СН, N, NH, N-(CH₂) _d-R⁷ или S;

А ¹² и А¹³ выбраны из N и С;

А¹⁴, А¹⁵ и А ¹⁶ выбраны из NH, N-СН₃, S, N и СН;

X¹ выбран из О и NH;

каждый R ¹, R² и R³ выбран из Н, алкила, O-алкил, F, Cl и Br;

R ⁴ выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного пирролила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного имидазолила, возможно замещенного оксазолила, возможно замещенного изоксазолила, возможно замещенного тиазолила, возможно замещенного изотиазолила, -(CH₂)_eR ⁸, -CH₂-CH=CH-CH₂ -R⁸, -СН₂-С С-CH₂-R⁸, -(CH ₂)_g-CH(OH)-(CH₂ )_h-R⁸, -(CH ₂)_i-O-(CH₂) _j-R⁸ и ;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из алкила, Ar и -(СН₂ )_f-Ar;

R⁷ выбран из Н, алкила, возможно замещенного фенила, F, ОН, O-алкил, O-ацил, S-алкил, NH₂, NH-алкил, N(алкил) ₂, NH-ацил, N(алкил)-ацил, CO₂Н, CO₂-алкил, CONH₂, CONH-алкил, CON(алкил)₂, CN и CF ₃;

R⁸ выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, ацила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пирролила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного имидазолила, возможно замещенного оксазолила, возможно замещенного изоксазолила, возможно замещенного тиазолила, возможно замещенного изотиазолила, F, ОН, гидроксиалкила, O-алкил, O-ацил, S-алкил, NH ₂, NH-алкил, N(алкил)₂, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 4-морфолинила, NH-ацил, N(алкил)-ацил, N ₃, CO₂H, CO₂ -алкил, CONH₂, CONH-алкил, CON(алкил) ₂, CN и CF₃;

Ar выбран из возможно замещенного тиенила и возможно замещенного фенила;

а равно 1 или 2, b равно 1, 2 или 3; с равно 1 или 2, d равно 1, 2 или 3; е равно 1, 2, 3 или 4; f равно 1, 2 или 3, и g, h, i и j независимо друг от друга равны 1 или 2;

при условии, что

не более чем один из А⁸, А ⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH ₂)_dR⁷ или S;

А⁷ и А¹¹ оба одновременно не являются N;

ни А⁷, ни А ¹¹ не являются N, если один из А⁸ , А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH₂)_d R⁷ или S;

если А¹⁰ не является -СН=СН-, то один из А⁸, А ⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH ₂)_dR⁷ или S, или один из А⁷ и А¹¹ представляет собой N;

не более чем один из А ¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН_з или S;

А¹² и А¹³ оба одновременно не являются N;

если один из А ¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН₃ или S, то оба А¹² и А¹³ представляет собой С; и

один из А¹⁴, А ¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН ₃ или S, или один из А¹² и А ¹³ представляет собой N,

для изготовления фармацевтической композиции для лечения преждевременных родов, гипертензии, болезни Рейнольда, отека мозга, морской болезни, мелкоклеточного рака легкого, депрессии, тревоги, гипонатриемии, цирроза печени или застойной сердечной недостаточности.

8. Применение по п.6 или 7, где по меньшей мере один из R¹, R² и R³ представляет собой Н и по меньшей мере один не является Н.

9. Применение по п.6 или 7, где один из R¹, R ² и R³ выбран из группы алкил, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н.

10. Применение по п.6 или 7, где X¹ представляет собой NH.

11. Применение по п.6 или 7, где а равно 1, и b равно 2.

12. Применение по п.6 или 7, где G¹ является группой общей формулы 3.

13. Применение по п.12, где с равно 2.

14. Применение по п.12, где А ¹ представляет собой СН₂, и А ² представляет собой NH.

15. Применение по п.12, где А¹ представляет собой NH или N-алкил, и А² представляет собой С(=O).

16. Применение по п.12, где А³ представляет собой S, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

17. Применение по п.12, где А³ представляет собой -СН=СН-, и А ⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

18. Применение по п.12, где А³ представляет собой -CH=N-, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

19. Применение по п.12, где А³ представляет собой -СН=СН-, А ⁴ представляет собой СН, и А⁵ представляет собой N.

20. Применение по п.6 или 7, где G ¹ является группой общей формулы 6 или 7.

21. Применение по п.20, где А³ представляет собой S, и оба А⁴ и А⁵ представляют собой СН.

22. Применение по п.20, где А ³ представляет собой -СН=СН-, и оба А⁴ и А⁵ представляют собой СН.

23. Применение по п.20, где А³ представляет собой -CH=N-, и оба А⁴ и А ⁵ представляют собой СН.

24. Применение по п.20, где А³ представляет собой -СН=СН-, А ⁴ представляет собой СН, и А⁵ представляет собой N.

25. Применение по п.6 или 7, где G ¹ является группой общей формулы 4 или 6.

26. Применение по п.25, где А⁶ представляет собой NH.

27. Применение по п.25 или 26, где А⁸ представляет собой NH или N-(CH₂) _d-R⁷

28. Применение по п.27, где А⁹ представляет собой N, и А ¹⁰ представляет собой СН.

29. Применение по п.6 или 7, где один из R¹, R² и R³ выбран из группы алкильной, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н, и X ¹ представляет собой NH.

30. Применение по любому из пп.6 или 7, где один из R¹, R ² и R³ выбран из группы алкил, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н, и X ¹ представляет собой NH, а равно 1, и b равно 2.

31. Применение по п.6 или 7, где G¹ является группой общей формулы 6, все А⁴, А ⁵ и А¹⁰ представляют собой СН, А ⁶ представляет собой NH, А⁷ и А ¹¹ оба представляют собой С, А⁸ представляет собой N-(CH₂)_d-R ⁷, и А⁹ представляет собой N.

32. Применение по п.6 или 7, где R¹ представляет собой группу алкил, O-алкил, F, Cl или Br, R ² и R³ оба представляют собой Н, X¹ представляет собой NH, а равно 1, b равно 2, G¹ представляет собой группу общей формулы 6, А⁴, А⁵ и А¹⁰ все представляют собой СН, А ⁶ представляет собой NH, А⁷ и А ¹¹ оба представляют собой С, А⁸ представляет собой N-(CH₂)_d-R ⁷, и А⁹ представляет собой N.

33. Применение по п.6 или 7, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-

метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида;

4-(3,3-диметил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-

метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида;

4-(3-метилсульфанил-пропил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-

4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-

метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-гидроксиметил-циклопропилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты

2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(3-метил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопентилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-

метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида;

4-циклогексилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-Метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-

метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида;

4-пентил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-гексил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

(R)-4-(2-метил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-

метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида;

4-(2-этил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-метил-бут-2-енил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-

метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-этил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-

4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; и

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метокси-4-(3-

метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-

бензиламида.

34. Применение соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли

где G¹ выбран из группы общей формулы 2, группы общей формулы 3, группы общей формулы 4, группы общей формулы 5, группы общей формулы 6 и группы общей формулы 7

А¹ выбран из CH ₂, CH(OH), NH, N-алкил, О и S;

А² выбран из СН₂, СН(ОН), С(=O) и NH;

А³ выбран из S, NH, N-алкил, -СН=СН- или CH=N-;

каждый А⁴ и А ⁵ выбран из СН или N;

А⁶ выбран из CH₂, NH, N-алкил или О;

А ⁷ и А¹¹ выбран из С или N;

А⁸ и А⁹ выбран из СН, N, NH, N(CH₂)_d R⁷ или S;

А¹⁰ выбран из -СН=СН-, СН, N, NH, N-(CH₂) _d-R⁷ или S;

А ¹² и А¹³ выбраны из N и С;

А¹⁴, А¹⁵ и А ¹⁶ выбраны из NH, N-СН₃, S, N и СН;

X¹ выбран из О и NH;

каждый R ¹, R² и R³ выбран из Н, алкила, O-алкил, F, Cl и Br;

R ⁴ выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного пирролила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного имидазолила, возможно замещенного оксазолила, возможно замещенного изоксазолила, возможно замещенного тиазолила, возможно замещенного изотиазолила, -(CH₂)_eR ⁸, -CH₂-CH=CH-CH₂ -R⁸, -CH₂-С C-CH₂-R⁸, -(CH ₂)_g-CH(OH)-(CH₂ )_h-R⁸, -(CH ₂)_i-O-(CH₂) _j-R⁸ и ;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из алкила, Ar и -(СН₂ )_f-Ar;

R⁷ выбран из Н, алкила, возможно замещенного фенила, F, ОН, O-алкил, O-ацил, S-алкил, NH₂, NH-алкил, N(алкил) ₂, NH-ацил, N(алкил)-ацил, CO₂Н, CO₂-алкил, CONH₂, CONH-алкил, CON(алкил)₂, CN и CF ₃;

R⁸ выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, ацила, возможно замещенного фенила, возможно замещенного пиридила, возможно замещенного тиенила, возможно замещенного фурила, возможно замещенного пирролила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного имидазолила, возможно замещенного оксазолила, возможно замещенного изоксазолила, возможно замещенного тиазолила, возможно замещенного изотиазолила, F, ОН, гидроксиалкила, O-алкил, O-ацил, S-алкил, NH ₂, NH-алкил, N(алкил)₂, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 4-морфолинила, NH-ацил, N(алкил)-ацил, N ₃, CO₂H, CO₂ -алкил, CONH₂, CONH-алкил, CON(алкил) ₂, CN и CF₃;

Ar выбран из возможно замещенного тиенила и возможно замещенного фенила;

а равно 1 или 2, b равно 1, 2 или 3; с равно 1 или 2, d равно 1, 2 или 3; е равно 1, 2, 3 или 4; f равно 1, 2 или 3, и g, h, i и j все независимо равны 1 или 2;

при условии что:

не более чем один из А⁸, А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH ₂)_dR⁷ или S;

А⁷ и А¹¹ оба одновременно не являются N;

ни А⁷, ни А ¹¹ не являются N, если один из А⁸ , А⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH₂)_d R⁷ или S;

если А¹⁰ не является -СН=СН-, то один из А⁸, А ⁹ и А¹⁰ представляет собой NH, N(CH ₂)_dR⁷ или S, или один из А⁷ и А¹¹ представляет собой N;

не более чем один из А ¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН₃ или S;

А¹² и А¹³ оба одновременно не являются N;

если один из А ¹⁴, А¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН₃ или S, то А¹² и А¹³ оба представляют собой С; и

один из А¹⁴, А ¹⁵ и А¹⁶ представляет собой NH, N-СН ₃ или S, или один из А¹² и А ¹³ представляет собой N;

для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из первичной дисменореи, преждевременных родов, гипертензии, болезни Рейнольда, отека мозга, морской болезни, мелкоклеточного рака легкого, депрессии, тревоги, гипонатриемии, цирроза печени и застойной сердечной недостаточности.

35. Применение по п.34, где по меньшей мере один из R¹, R ² и R³ представляет собой Н и по меньшей мере один не является Н.

36. Применение по п.34, где один из R¹, R² и R³ выбран из группы алкил, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н.

37. Применение по п.34, где X¹ является NH.

38. Применение по п.34, где а равно 1, и b равно 2.

39. Применение по п.34, где G¹ является группой общей формулы 3.

40. Применение по п.39, где с равно 2.

41. Применение по п.39, где А¹ представляет собой СН₂, и А² представляет собой NH.

42. Применение по п.39, где А ¹ представляет собой NH или N-алкил, и А представляет собой С(=O).

43. Применение по п.39, где А³ представляет собой S, и А⁴ и А ⁵ оба представляют собой СН.

44. Применение по п.39, где А³ представляет собой -СН=СН-, и А ⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

45. Применение по п.39, где А³ представляет собой -CH=N-, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

46. Применение по п.39, где А³ представляет собой -СН=СН-, А ⁴ представляет собой СН, и А⁵ представляет собой N.

47. Применение по п.34, где G¹ является группой общей формулы 6 или 7.

48. Применение по п.47, где А³ представляет собой S, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

49. Применение по п.47, где А ³ представляет собой -СН=СН-, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

50. Применение по п.47, где А³ представляет собой -CH=N-, и А⁴ и А⁵ оба представляют собой СН.

51. Применение по п.47, где А³ представляет собой -СН=СН-, А ⁴ представляет собой СН, и А⁵ представляет собой N.

52. Применение по п.34, где G¹ является группой общей формулы 4 или 6.

53. Применение по п.52, где А⁶ представляет собой NH.

54. Применение по п.52, где А⁸ представляет собой NH или N-(CH₂)_d -R⁷.

55. Применение по п.54, где А⁹ представляет собой N, и А ¹⁰ представляет собой CH.

56. Применение по п.34, где один из R¹, R² и R³ выбран из группы алкил, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н, и X ¹ представляет собой NH.

57. Применение по п.34, где один из R¹, R² и R³ выбран из группы алкил, O-алкил, F, Cl и Br, а другие представляют собой Н, и X ¹ представляет собой NH, а равно 1, и b равно 2.

58. Применение по п.34, где G¹ является группой общей формулы 6, А⁴, А ⁵ и А¹⁰ все представляют собой СН, А⁶ представляет собой NH, А ⁷ и А¹¹ оба представляют собой С, А⁸ представляет собой N-(CH ₂)_d-R⁷, и А ⁹ представляет собой N.

59. Применение по п.34, где R¹ представляет собой группу алкил, O-алкил, F, Cl или Br, R² и R³ оба представляют собой Н, Х¹ представляет собой NH, а равно 1, b равно 2, G¹ является группой общей формулы 6, А⁴, А ⁵ и А¹⁰ все представляют собой СН, А⁶ представляет собой NH, А ⁷ и А¹¹ оба представляют собой С, А⁸ представляет собой N-(CH ₂)_d-R⁷, и А ⁹ представляет собой N.

60. Применение по п.34, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(3,3-диметил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(3-метилсульфанил-пропил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-гидроксиметил-циклопропилметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты

2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(3-метил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопентилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклогексилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-циклопропил-этил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-пентил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-гексил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

(R)-4-(2-метил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-этил-бутил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-(2-метил-бут-2-енил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-фтор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-этил-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида;

4-циклопропилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 2-хлор-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида; и

4-циклобутилметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-метокси-4-(3-метил-4,10-дигидро-3H-2,3,4,9-тетрааза-бензо[f]азулен-9-карбонил)-бензиламида.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.