синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида

Классы МПК:C07D471/08 мостиковые системы
A61K31/439  кольцо, являющееся частью мостиковой кольцевой системы, например хинуклидин
A61P1/00 Лекарственные средства для лечения расстройства пищеварительного тракта или пищеварительной системы
A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):АЛИЗАЙМ ТЕРАПЕВТИКС ЛИМИТЕД (GB)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-12-16
публикация патента:

Изобретение относится к новой кристаллической форме II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида, включающей два моля воды на один моль (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида при содержании формы II, равном 75% или более; при этом указанная форма II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида обладает одним или несколькими свойствами, выбираемыми из группы, состоящей из а) инфракрасный спектр указанной формы содержит характеристический пик при 835±1,5 см -1; b) рентгенограмма, полученная для порошка указанной формы, по существу, соответствует изображенной на фиг.21 и с) содержание воды составляет от 8,3 до 9,8%. Изобретение также относится к способам приготовления формы II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида, к форме II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида, к способу идентификации формы II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида, а также к фармацевтической композиции и к способу лечения нарушения, относящегося к ухудшениям желудочно-кишечной моторики. Технический результат - получение новой кристаллической формы II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида, обладающей улучшенными свойствами для применения в качестве медикамента. 8 н. и 14 з.п. ф-лы, 11 табл., 22 ил. синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102

синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102

Формула изобретения

1. Способ приготовления формы II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида, включающий выдерживание указанного соединения в растворе, содержащем воду и смешиваемый с водой растворитель, с последующим добавлением к полученному раствору концентрированной соляной кислоты и выделением посредством фильтрования формы II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида, характеризующейся одним или несколькими свойствами, выбираемыми из группы, состоящей из:

a) инфракрасный спектр указанной Формы содержит характеристический пик при 835±1,5 см-1;

b) рентгенограмма, полученная для порошка указанной формы, по существу, соответствует изображенной на фиг.21; и

c) содержание воды составляет от 8,3 до 9,8%.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что смешиваемый с водой растворитель представляет собой один или несколько из следующих растворителей: тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон и/или спирт.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что спирт представляет собой один или несколько из следующих спиртов: метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что раствор, содержащий воду/смешиваемый с водой растворитель, содержит от 3 до 15% воды.

5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамид получают снятием защиты с соединения (8)

синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102

6. Способ приготовления формы II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида из (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида, причем указанный способ включает образование насыщенного раствора (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида в системе растворителей, включающей органический растворитель и от 3 до 30% воды, и выделение из указанного раствора формы II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида, характеризующейся одним или несколькими свойствами, выбираемыми из группы, состоящей из:

a) инфракрасный спектр указанной Формы содержит характеристический пик при 835±1,5 см-1;

b) рентгенограмма, полученная для порошка указанной формы, по существу, соответствует изображенной на фиг.21; и

c) содержание воды составляет от 8,3 до 9,8%.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что форму II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида выделяют посредством кристаллизации.

8. Способ по любому из пп.6 или 7, отличающийся тем, что система растворителей включает один или несколько растворителей, смешиваемых с водой и способных солюбилизировать (повышать растворимость) (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что растворитель представляет собой один или несколько из следующих растворителей: этанола, ацетона, изопропилового спирта, трет-бутил-метилового эфира (ТБЭЭ) или ТГФ.

10. Способ по п.7, отличающийся тем, что кристаллизацию гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида проводят в водном растворе этанола.

11. Способ приготовления формы II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида, включающий суспензирование (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида в органическом растворителе, включающем от 4 до 25% воды, и выделение из указанной суспензии формы II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида, характеризующейся одним или несколькими свойствами, выбираемыми из группы, состоящей из:

a) инфракрасный спектр указанной формы содержит характеристический пик при 835±1,5 см-1;

b) рентгенограмма, полученная для порошка указанной формы, по существу, соответствует изображенной на фиг.21; и

c) содержание воды составляет от 8,3 до 9,8%.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой один или несколько из следующих растворителей: этанол, ацетон, изопропиловый спирт, ТБЭЭ или ТГФ.

13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что органический растворитель предпочтительно включает от 6 до 10% воды.

14. Форма II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида, получаемая в соответствии с любым из пп.1-13.

15. Кристаллическая форма II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида, включающая два моля воды на один моль (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида при содержании формы II, равном 75% или более; при этом указанная форма II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида обладает одним или несколькими свойствами, выбираемыми из группы, состоящей из:

a) инфракрасный спектр указанной формы содержит характеристический пик при 835±1,5 см -1;

b) рентгенограмма, полученная для порошка указанной формы, по существу, соответствует изображенной на фиг.21; и

c) содержание воды составляет от 8,3 до 9,8%.

16. Кристаллическая форма II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида по п.15, содержащая от 8,3 до 9,8% воды.

17. Кристаллическая форма II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида по п.15 или 16, инфракрасный спектр которой содержит характеристический пик при 835±1,5 см-1 .

18. Способ идентификации формы II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида в образце, отличающийся проведением инфракрасной спектроскопии образца гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида и выявлением диагностического пика при 835±1,5 см-1.

19. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушения, относящегося к ухудшениям желудочно-кишечной моторики, включающая форму II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида, как определено по любому из пп.15-17, и фармацевтический наполнитель.

20. Способ лечения нарушения, относящегося к ухудшениям желудочно-кишечной моторики, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, кристаллической формы II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида, как определено по любому из пп.15-17, или фармацевтической композиции, определяемой п.19.

21. Способ по п.20, согласно которому кристаллическую форму II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида, определяемую пп.15-17, или фармацевтическую композицию по п.19, применяют для лечения и/или профилактики одного или нескольких нарушений из группы, включающей синдром раздраженной толстой кишки, замедленное или задержанное опорожнение желудка, диспепсию, желудочно-пищеводный рефлюкс, язву желудка и двенадцатиперстной кишки, метеоризм, ослабленный стул, запор, диабетическую нефропатию, функциональное абдоминальное вздутие, абдоминальную боль и/или дискомфорт, абдоминальное вздутие, аномалию консистенции стула, аномалию частоты стула, ощущение неполного опорожнения, ощущение неотложности опорожнения, прохождения слизистой оболочки, рвоту, гастропарез и/или лечение нарушений центральной нервной системы.

22. Способ по п.20, согласно которому кристаллическую форму II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида по любому из пп.15-17 или фармацевтическую композицию по п.19, применяют для лечения запорно-предоминантного, диарейно-предоминантного или альтернирующего (со смешанными симптомами) синдрома раздраженной толстой кишки.

Описание изобретения к патенту

Согласно настоящему изобретению предложен способ приготовления формы II гидрата рензаприда гидрохлорида. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает получение кристаллической формы II гидрата рензаприда гидрохлорида при ее содержании в количестве 75% или выше и ее применение в качестве медикамента.

В заявке ЕР-А-94742 описано замещенное азабициклическое соединение, (+)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3,3,1]нон-4-ил)бензамид, известное под родовым именем рензаприд (также известное как свободное основание рензаприда). Замещенные азабициклические соединения применяют для лечения нарушений, связанных с ухудшением желудочно-кишечной моторики, в частности задержки опорожнения желудка, диспепсии, метеоризма, рефлюкса пищевода и пептической язвы, при лечении рвоты и нарушений центральной нервной системы.

В дополнение к этому согласно настоящему изобретению было обнаружено, что гидрат рензаприда гидрохлорида эффективен также при лечении синдрома раздраженной толстой кишки (спастический колит) (IBS), запора, гастропареза, абдоминальных болей и дискомфорта.

Хлористоводородная соль рензаприда (рензаприда гидрохлорид) является более предпочтительной, чем свободное основание, благодаря ее более высокой стабильности.

В заявке ЕР-А-0239321 описана гидратированная форма гидрохлорида рензаприда, которая обладает более высокими технологическими свойствами и стабильностью по сравнению с безводным гидрохлоридом рензаприда.

синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102

В заявке ЕР-А-94742 описаны общие операции получения замещенных азабициклических соединений.

Агонистическая активность гидрата рензаприда гидрохлорида в отношении 5-НТ 4 рецепторов, а также его антагонистическая активность в отношении 5-НТ2B и 5-НТ 3 рецепторов делают его идеальным кандидатом для использования в качестве медикамента. Следует понимать, что соединения, применяемые в качестве медикаментов, должны обладать определенными характеристиками. В дополнение к их биологической активности такие соединения должны проявлять дополнительные характеристики, такие как хорошая растворимость, стабильность, легкость приготовления композиции, включающей эти соединения, и т.д.

Изобретателям удалось идентифицировать новую кристаллическую форму гидрата рензаприда гидрохлорида, обладающую улучшенными свойствами для применения в качестве медикамента. Эта новая кристаллическая форма была названа формой II.

Соответственно, согласно первому аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, включающий выдерживание рензаприда в растворе, содержащем воду и смешиваемый с водой растворитель, с последующим добавлением к раствору рензаприда концентрированной соляной кислоты и выделением формы II гидрата рензаприда гидрохлорида посредством фильтрования. Смешиваемые с водой растворители, пригодные для целей настоящего изобретения, могут представлять собой один или несколько из следующих растворителей: тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон и/или спирт. Спирты предпочтительно могут представлять собой один или несколько из следующих спиртов: метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, более предпочтительно этанол.

Раствор, содержащий воду/смешиваемый с водой растворитель, предпочтительно содержит от 3 до 15% воды, более предпочтительно от 5 до 10% воды, наиболее предпочтительно 8% или более воды.

Выдерживание рензаприда в растворе, содержащем воду/смешиваемый с водой растворитель, предпочтительно выполняют при взбалтывании, более предпочтительно при перемешивании. Выдерживание раствора рензаприда может быть произведено при 20-25°С. Однако раствор рензаприда может быть нагрет для обеспечения растворения рензаприда в растворе, содержащем воду/смешиваемый с водой растворитель. Предпочтительно раствор рензаприда сначала выдерживают при 20-25°С, например, в течение 15-30 минут, а затем выдерживают при нагревании, например при кипячении с обратным холодильником, для обеспечения растворения.

После выдерживания реназаприда в растворе, содержащем воду/смешиваемый с водой растворитель, раствор может быть профильтрован для отделения любого порошкообразного материала.

Предпочтительно прибавление соляной кислоты к раствору рензаприда проводят при 60-70°С. Затем температура реакционной смеси может быть понижена до комнатной температуры, более предпочтительно до 20-25°С, и затем выдерживание может быть проведено в течение одного или нескольких интервалов времени продолжительностью от 1 до 2 часов. Дополнительно реакционная смесь может быть выдержана в течение одного или нескольких интервалов времени продолжительностью от 1 до 2 часов при 0-5°С.

При необходимости выделенная форма II гидрата рензаприда гидрохлорида может быть высушена под вакуумом для уменьшения количества растворителя, например этанола, до <3%, и полученное твердое вещество может быть обработано водой, предпочтительно очищенной водой, в замкнутом пространстве для приведения количества растворителя (например, количества этанола) в продукте к значениям, приемлемым для коммерческого использования, при условии сохранения формы II конечного продукта.

Предпочтительно выделенная форма II рензаприда гидрохлорида может быть обработана водой без сушки в вакууме; предпочтительно форма II рензаприда гидрохлорида может быть обработана очищенной водой в замкнутом пространстве для приведения количества растворителя, например количества этанола, в продукте от концентрации, приблизительно равной 3 мас.%, к значениям, приемлемым для коммерческого использования. Для целей настоящего изобретения значение, приемлемое для коммерческого использования, составляет 1 мас.%, растворителя или менее, предпочтительно 0,1 мас.% растворителя или менее.

Рензаприд может быть приготовлен в соответствии с протоколом, изложенном в ЕР-А-94742 и/или GB 0321091.1. В рамках настоящего изобретения термин «рензаприд» относится к свободному основанию, структура которого изображена ниже:

синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102

а термин «рензаприда гидрохлорид» относится к хлористоводородной соли рензаприда, структура которой изображена ниже:

синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102

Рензаприд предпочтительно получают конденсацией замещенного фенила (11) с амином (14), проходящей с образованием продукта конденсации (8). В частности, замещенный фенил (11) может быть активирован, например превращен в хлорангидрид кислоты (13) (хлорид кислоты)

синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102

а хлорангидрид (13) соединения (11) может быть сконденсирован с амином (14) с образованием продукта конденсации (8)

синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102

с последующим снятием защиты с соединения (8), приводящим к получению рензаприда

синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102

Способы получения соединений (11) и (14) описаны в ЕР-А-94742 и GB 0321091.1.

Рензаприд может быть непосредственно использован в способе, который относится к первому аспекту настоящего изобретения, для получения формы II гидрата рензаприда гидрохлорида. Таким образом, согласно первому аспекту настоящего изобретения обеспечен удобный, одностадийный способ приготовления формы II гидрата рензаприда гидрохлорида из рензаприда.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложен способ приготовления формы II гидрата рензаприда гидрохлорида из рензаприда гидрохлорида, причем указанный способ включает образование насыщенного раствора рензаприда гидрохлорида в системе растворителей, включающей органический растворитель и от 3 до 30% воды, и выделение из указанного раствора формы II гидрата рензаприда гидрохлорида. В предпочтительной реализации второго аспекта настоящего изобретения форма II гидрата рензаприда гидрохлорида может быть выделена посредством кристаллизации.

Инициирование кристаллизации формы II гидрата рензаприда гидрохлорида может быть проведено при помощи способов, известных в настоящей области техники. Предпочтительно форму II гидрата рензаприда гидрохлорида кристаллизуют из системы растворителей охлаждением насыщенного раствора гидрата рензаприда гидрохлорида до 10°С или ниже, предпочтительно до 0°С или ниже, более предпочтительно до -5°С или ниже. Охлаждение насыщенного раствора гидрата рензаприда гидрохлорида может сопровождаться перемешиванием до достижения полной кристаллизации гидрата рензаприда гидрохлорида или до достижения нужной стадии кристаллизации гидрата рензаприда гидрохлорида.

Для ускорения кристаллизации может возникнуть необходимость прибавления смешиваемого органического растворителя, в котором гидрат рензаприда гидрохлорида нерастворим (в рамках настоящего изобретения этот растворитель назван смешиваемым не-растворителем). В альтернативном варианте к насыщенному раствору гидрата рензаприда гидрохлорида могут быть добавлены затравочные кристаллы формы II гидрата рензаприда гидрохлорида. Прибавление таких затравочных кристаллов может быть произведено отдельно, одновременно с или после охлаждения и/или перемешивания, и/или прибавления смешиваемого нерастворителя.

Для приготовления насыщенного раствора рензаприда гидрохлорида может возникнуть необходимость нагревания раствора. Предпочтительно смесь рензаприда гидрохлорида и растворителя нагревают с обратным холодильником до кипения. Для содействия в получении насыщенного раствора может быть произведено перемешивание или взбалтывание.

Для целей настоящего изобретения система растворителей может включать один или несколько растворителей, смешиваемых с водой и способных к солюбилизации рензаприда гидрохлорида. Предпочтительно растворители представляют собой один или несколько из следующих растворителей: этанола, ацетона, изопропилового спирта, трет-бутил-метилового эфира (ТБЭЭ) или ТГФ, более предпочтительно этанола.

Перекристаллизацию гидрата рензаприда гидрохлорида, проводимую с образованием формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, предпочтительно производят в водном растворе этанола, более предпочтительно в 20% водном растворе этанола.

Выделение формы II гидрата рензаприда гидрохлорида может быть произведено при помощи фильтрования. Любые остатки растворителя в выделенном продукте могут быть удалены промывкой кристаллического твердого вещества органическим растворителем. Предпочтительно растворитель для промывки имеет более высокую летучесть, чем остаточный растворитель, и может быть сам легко извлечен из продукта. Примеры таких растворителей, пригодных для целей настоящего изобретения, включают ТГФ, н-гептан или толуол. В альтернативном варианте выделенный продукт может быть промыт холодным органическим растворителем, включающем от 4 до 25% воды, более предпочтительно 8% или более воды, например, таким как 8% водный этанол.

Для удаления любых остатков растворителя продукт может быть высушен. Предпочтительно в процессе сушки не происходит снижения процентного содержания воды в продукте. Однако, если указанное снижение процентного содержания воды происходит, продукт должен быть регидратирован с образованием формы II гидрата рензаприда гидрохлорида. Способы сушки продукта включают сушку в псевдоожиженном слое и сушку на воздухе в сушильном шкафу в вакууме или без него. Предпочтительно сушку проводят в инертной атмосфере, такой как атмосфера азота.

Далее, остатки растворителя могут быть удалены суспензированием продукта в органическом растворителе. В этом случае суспендирующий растворитель также должен быть более летучим, чем остаточный растворитель, так что он может быть легко удален из продукта. Примеры подходящих суспендирующих растворителей включают ТБЭЭ.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложен способ приготовления формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, включающий суспендирование рензаприда гидрохлорида в органическом растворителе, включающем от 4 до 25% воды, и выделение формы II гидрата рензаприда гидрохлорида из указанной суспензии.

Предпочтительно органический растворитель смешиваем с водой и может представлять собой один или несколько из следующих растворителей: этанол, ацетон, изопропиловый спирт, ТБЭЭ или ТГФ. Более предпочтительно растворитель представляет собой этанол.

Приготавливают органический растворитель, предпочтительно включающий от 6 до 10% воды, более предпочтительно 8% или более воды. В особенно предпочтительном примере реализации органический растворитель представляет собой этанол, содержащий 8% воды.

Рензаприда гидрохлорид согласно второму и третьему аспектам настоящего изобретения может быть получен в соответствии со способом, описанным в ЕР 0239321. В соответствии со вторым и третьим аспектами настоящего изобретения рензаприда гидрохлорид может быть получен в гидратированной или негидратированной форме.

В частности, рензаприд (в форме его свободного основания) растворяют в подходящем растворителе, предпочтительно этаноле, и к нему добавляют раствор соляной кислоты в подходящем растворителе, предпочтительно этаноле, осуществляя осаждение продукта.

синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102

Четвертый аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме II гидрата рензаприда гидрохлорида, включающей два моля воды на один моль рензаприда гидрохлорида при содержании формы II, равном 75% или более.

Предпочтительно при этом обеспечить содержание формы II гидрата рензаприда гидрохлорида на уровне 80% или более, более предпочтительно 90% или более, наиболее предпочтительно 95% или более.

Форму II гидрата рензаприда гидрохлорида получают в виде дигидрата. Он содержит от 8,3 до 9,8% воды, предпочтительно от 8,5 до 9,6% воды, более предпочтительно 9,0% воды. Несмотря на отсутствие должной научной теории, было предположено и подтверждено исследованиями, что вода не свободно ассоциирована с молекулами рензаприда, а находится в связанном состоянии внутри кристаллической структуры его молекул.

Получение рензаприда в виде формы II гидрата рензаприда гидрохлорида обеспечивает наличие ряда преимуществ в свойствах по сравнению со свойствами аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида. Преимущества в свойствах указанной кристаллической формы включают лучшую устойчивость по отношению к атмосферной воде или влаге, большую склонность к отделению фильтрованием и улучшенные свойства при сушке. Для специалистов в данной области техники должно быть понятно, что свойства формы II гидрата рензаприда гидрохлорида делают особенно предпочтительным использование этой формы в качестве медикамента. В частности, форма II гидрата рензаприда гидрохлорида проявляет хорошую устойчивость по отношению к влаге и, следовательно, при длительном хранении она не подвергается разрушению. В частности, при длительном хранении формы II гидрата рензаприда гидрохлорида содержание воды в хранящемся медикаменте не подвергается значительным изменениям.

Было замечено, что форма II гидрата рензаприда гидрохлорида обладает узким распределением частиц по размерам. Это обеспечивает приготовление такой формы гидрата рензаприда гидрохлорида, которая позволяет получать гомогенные композиции на основе смесей, в особенности при низких дозировках медикамента. Кроме того, при смешивании материала можно избежать просеивания формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, что позволяет изготавливать композиции более эффективно. Кроме того, форма II гидрата рензаприда гидрохлорида проявляет большую склонность к отделению фильтрованием по сравнению с аморфной формой.

Кроме того, приготовление формы II гидрата рензаприда гидрохлорида позволяет получать однородную смесь, не прибегая к измельчению, фильтрованию и т.д. Это повышает эффективность обращения с рензапридом и изготовления композиций из него. Кроме того, повышенная стойкость формы II гидрата рензаприда гидрохлорида по отношению к воде позволяет более эффективно проводить сушку активных ингредиентов, что облегчает изготовление композиций на его основе в виде, например, капсул или таблеток.

Таким образом, форма II особенно предпочтительна для приготовления медикамента, включающего рензаприд, поскольку узкое распределение размера частиц в ней позволяет использовать форму II для изготовления капсул или таблеток, содержащих низкие концентрации медикамента, не прибегая к измельчению или тонкому помолу.

Форма II гидрата рензаприда гидрохлорида проявляет стабильность при воздействии на нее влаги. Таким образом, эту форму можно хранить в течение длительного времени. Кроме того, этот материал ведет себя предсказуемым образом при дозировании и изготовлении.

Улучшенные свойства формы II гидрата рензаприда гидрохлорида означают, что введение формы II гидрата рензаприда гидрохлорида в лекарственную форму, такую как таблетка, происходит более эффективно с точки зрения времени, энергии и стоимости, по сравнению с аморфным гидратом рензаприда гидрохлорида. Кроме того, как саму форму II гидрата рензаприда гидрохлорида, так и изготовленные на ее основе композиции можно хранить в течение длительного времени благодаря хорошей влагостойкости формы II гидрата рензаприда гидрохлорида.

Форма II гидрата рензаприда гидрохлорида может быть охарактеризована при помощи инфракрасного спектра, который содержит диагностический пик при 835±1,5 см-1.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен способ идентификации формы II гидрата рензаприда гидрохлорида в образце, отличающийся проведением инфракрасной спектроскопии образца гидрата рензаприда гидрохлорида и выявлением диагностического пика при 835±1,5 см-1 (как показано, например, на фиг.13).

Пятый аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей форму II гидрата рензаприда гидрохлорида, определяемую, как указано в четвертом аспекте настоящего изобретения, и фармацевтический наполнитель.

Подходящие носители и/или разбавители хорошо известны в данной области техники и включают фармацевтической чистоты крахмал, маннит, лактозу, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу (или другие сахара), карбонат магния, желатин, масло, спирт, детергенты, эмульгаторы или воду (предпочтительно стерильную). Композиция может представлять собой смешанную рецептуру, приготовленную на основе композиции, или может быть комбинированной рецептурой, предназначенной для одновременного, раздельного или последовательного применения (включая введение).

Соединение, предлагаемое в соответствии с настоящим изобретением для применения в соответствии с вышеуказанными показаниями, может быть введено любым традиционным способом, например пероральным (включая ингаляцию), парентеральным, мукозальным (т.е. трансбуккальным, сублингвальным, назальным), вагинальным, ректальным или трансдермальным способом введения, при этом композиции модифицируют соответственным образом.

Форма II гидрата рензаприда гидрохлорида, предлагаемая в соответствии с настоящим изобретением, может быть приготовлена в виде композиции с замедленным высвобождением. Композиция с замедленным высвобождением включает форму II гидрата рензаприда гидрохлорида в сочетании с компонентом замедленного высвобождения. Такая композиция позволяет производить целевое высвобождение формы II гидрата рензаприда гидрохлорида в нижней части желудочно-кишечного тракта, например в тонком кишечнике, толстом кишечнике, ободочной кишке и/или прямой кишке. Композиция с замедленным высвобождением может включать форму II гидрата рензаприда гидрохлорида и энтеросолюбильное покрытие или покрытие, растворимость которого зависит от рН, такое как фталаты ацетата целлюлозы или другие фталаты (например, фталат поливинилацетата, метакрилаты (Эвдрагиты (Eudragits))). В альтернативном варианте композиция с замедленным высвобождением может обеспечивать контролируемое высвобождение в тонком кишечнике и/или ободочной кишке, при условии нанесения метакрилатных покрытий, чувствительных к изменению рН, введения в полимерные микросферы, чувствительные к изменению рН, или нанесения полимеров, подвергающихся разрушению под действием гидролиза. Композиция с замедленным высвобождением может включать гидрофобные или желирующие наполнители или покрытия. Кроме того, высвобождение в ободочной кишке может быть реализовано за счет покрытий, которые могут быть переварены бактериальными энзимами, такими как амилоза или пектин, за счет полимеров, чувствительных к изменению рН, при помощи гидрогелевых пробок, набухающих с течением времени (Pulsincap), при помощи гидрогелевых покрытий, разрушающихся со временем, и/или при помощи покрытий, содержащих акриловую кислоту, связанную с азоароматическими связями.

Для перорального введения соединение может быть введено в виде композиций, которые могут быть жидкими или твердыми, например представлять собой растворы, сиропы, суспензии, эмульсии, таблетки, капсулы, лепешки, сухие порошки и/или гранулы.

Жидкая композиция обычно состоит из суспензии или раствора соединения или физиологически приемлемой соли в подходящем водном или неводном жидком носителе (носителях), например воде, этаноле, глицерине, полиэтиленгликоле или масле. Композиция также может содержать суспендирующий агент, консервант, вкусовую добавку или красящее вещество.

Композиция в форме таблетки может быть приготовлена с использованием любого подходящего фармацевтического носителя (носителей), обычно используемого для приготовления твердых лекарственных форм. Примеры таких носителей включают стеарат магния, крахмал, лактозу, сахарозу и микрокристаллическую целлюлозу.

Композиция в форме капсулы может быть приготовлена с использованием обычных методик инкапсуляции. Например, порошки, гранулы или пилюли, содержащие активный ингредиент, могут быть приготовлены с использованием стандартных носителей, а затем ими может быть наполнена капсула, например твердая желатиновая капсула, капсула, изготовленная из ГПМС (НРМС, гидроксипропилметилцеллюлоза), мягкая желатиновая капсула и т.д.; в альтернативном варианте дисперсия или суспензия может быть приготовлена с использованием любого приемлемого фармацевтического носителя (носителей), например водных растворов растительного клея (камеди), различных видов целлюлозы, силикатов или масел, и затем мягкую желатиновую капсулу заполняют полученной дисперсией или суспензией.

Композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть изготовлены таким образом, чтобы защитить активный ингредиент от разрушения во время прохождения композиции через пищеварительный тракт, например, путем нанесения внешнего покрытия на препарат, находящийся в таблетке или капсуле.

Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии соединения или физиологически приемлемой соли в стерильном водном или неводном носителе или в масле, приемлемом для парентерального введения, например в полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. В альтернативном варианте раствор может быть лиофилизирован (подвергнут сублимационной сушке), а затем восстановлен посредством добавления подходящего растворителя непосредственно перед введением.

Композиции для назального или перорального введения могут быть легко приготовлены в форме аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные композиции обычно содержат раствор или тонкодисперсную суспензию активного вещества в физиологически приемлемом водном или неводном растворителе и обычно присутствуют в количестве одной или нескольких доз в стерильной форме в герметичном контейнере, который может иметь форму картриджа или запасного резервуара для распылительного устройства. В альтернативном варианте герметичный контейнер может представлять собой одноразовый дозатор, в частности назальный ингалятор с однократной дозой или аэрозольный дозатор, снабженный дозирующим клапаном и предназначенный для утилизации после использования содержимого контейнера. Если лекарственная форма образует аэрозольный дозатор, она содержит фармацевтически приемлемый газ-вытеснитель. Аэрозольные лекарственные формы могут быть также выполнены в виде насоса-распылителя.

Композиции, пригодные для трансбуккального или сублингвального введения, включают таблетки, лепешки и пастилки, в состав которых вводят активный ингредиент и носитель, такой как сахар и гуммиарабик, трагакант, или желатин и глицерин.

Композиции для ректального или вагинального введения обычно используют в форме свечей (содержащих обычную суппозиторную основу, такую как масло какао), пессариев, вагинальных таблеток, пен или клистиров.

Композиции, пригодные для трансдермального введения, включают мази, гели и пластыри, а также инъекции, в том числе порошковые инъекции.

Обычно композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, такую как таблетка, капсула или ампула.

В зависимости от способа введения композиции могут содержать от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 60 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 20 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,25 до 12 мас.% формы II гидрата рензаприда гидрохлорида.

Шестой аспект настоящего изобретения относится к форме II гидрата рензаприда гидрохлорида, определяемой четвертым аспектом настоящего изобретения, или фармацевтической композиции на ее основе, определяемой пятым аспектом настоящего изобретения, предназначенным для лечения и/или профилактики нарушения, относящегося к ухудшениям желудочно-кишечной моторики и/или абдоминальным болям.

В рамках настоящего изобретения термин "желудочно-кишечный тракт" включает пищевод, желудок, тонкую кишку и толстую кишку (в том числе ободочную кишку и прямую кишку). В общем случае форма II гидрата рензаприда гидрохлорида может быть использована для лечения нарушений, связанных с ухудшением желудочно-кишечной моторики. Указанные нарушения включают одно или несколько нарушений из группы, включающей синдром раздраженной толстой кишки, замедленное или задержанное опорожнение желудка, диспепсию, желудочно-пищеводный рефлюкс, язву желудка и двенадцатиперстной кишки, метеоризм, ослабленный стул, запор, диабетическую невропатию, функциональное абдоминальное вздутие, гастропарез или абдоминальную боль. Форма II гидрата рензаприда гидрохлорида также может быть использована для лечения симптомов, связанных с нарушениями, включающими абдоминальную боль и/или дискомфорт, абдоминальное вздутие, аномалию консистенции стула, аномалию частоты стула, ощущение неполного опорожнения, ощущение неотложности опорожнения и прохождения слизистой оболочки. Она также может быть использована для лечения рвоты и/или лечения нарушений центральной нервной системы, в частности психоза. Предпочтительно форму II гидрата рензаприда гидрохлорида применяют для лечения синдрома раздраженной толстой кишки, более предпочтительно для лечения запорно-предоминантного, диарейно-предоминантного или альтернирующего (со смешанными симптомами) синдрома раздраженной толстой кишки.

Доза формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, эффективная для лечения вышеуказанных нарушений, зависит от природы и тяжести нарушения, а также от веса пациента, который нуждается в лечении. Однако стандартная доза для взрослого пациента весом 70 кг обычно составляет от 0,01 до 100 мг, например от 0,1 до 50 мг, предпочтительно от 0,5 до 16 мг соединения, предлагаемого в соответствии с настоящим изобретением, в сутки. Стандартные дозы можно вводить один или несколько раз в сутки, например 2, 3 или 4 раза в сутки, обычно 1-3 раза в сутки, более предпочтительно 1 или 2 раза в сутки. Следует понимать, что вышеуказанный дозовый диапазон представляет собой руководство для введения формы II гидрата рензаприда гидрохлорида взрослому пациенту. Количество вещества, вводимого, например, ребенку или младенцу, может быть определено практикующим медиком или специалистом, сведущим в данной области техники, и может быть меньше или равным количеству, вводимому взрослому пациенту. Предпочтительно стандартную дозу вводят в виде капсулы или таблетки.

Седьмой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения нарушения, относящегося к ухудшениям желудочно-кишечной моторики, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, описываемой четвертым аспектом настоящего изобретения, или фармацевтической композиции, описываемой пятым аспектом настоящего изобретения.

Все предпочтительные признаки каждого из аспектов настоящего изобретения применимы к остальным аспектам изобретения с соответствующими изменениями.

Изобретение может быть реализовано на практике различными способами; для иллюстрации настоящего изобретения будут описаны некоторые примеры его реализации со ссылками на сопроводительные чертежи.

На фиг.1 показан спектр 13С ЯМР формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, находящейся в твердом состоянии;

На фиг.2 показан спектр 13С ЯМР аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида, находящегося в твердом состоянии;

На фиг.3 показан сорбционный график DVS (Dynamic Vapour Sorption - график динамики сорбции из паровой фазы) формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.4 показан сорбционный график DVS Формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.5 показан сорбционный график DVS Формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.6 показана изотермическая диаграмма формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.7 показаны сорбционные графики DVS и изотермические диаграммы Формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.8 показан сорбционный график DVS Формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.9 показана изотермическая диаграмма Формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.10 показан сорбционный график DVS аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.11 показана изотермическая диаграмма аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.12 показан ИК-спектр формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.13 представлено увеличенное изображение участка ИК-спектра формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.14 показан ИК-спектр формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.15 представлено увеличенное изображение участка ИК-спектра формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.16 представлено увеличенное изображение участка ИК-спектра формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.17 представлен ИК-спектр формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.18 представлено увеличенное изображение участка ИК-спектра формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.19 представлен ИК-спектр формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.20 представлено увеличенное изображение участка ИК-спектра формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.21 представлена порошковая рентгенограмма формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.22 представлен термический анализ формы II гидрата рензаприда гидрохлорида.

Настоящее изобретение будет далее проиллюстрировано при помощи одного или нескольких приведенных ниже неограничительных примеров.

ПРИМЕРЫ

Изготовление формы II и аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида

Изготовление формы II гидрата рензаприда гидрохлорида

Рензаприд и гидрохлорид рензаприда могут быть получены в соответствии со способами, описанными в ЕР-А-0094742, ЕР-А-0239321 и GB 0321091.1

Предпочтительная методика приготовления соли

Свободное основание рензаприда (1 мас. часть) суспензировали в 8% водном этаноле (5 объемов; получен из 0,4 об. воды и 4,6 об. абсолютного этанола) и перемешивали при 20-25°С в течение 15-30 минут. Смесь нагревали с обратным холодильником до кипения и кипятили до полного растворения (ожидаемое время до 70 минут), затем охлаждали до 60-65°С; для отделения какого-либо порошкообразного материала пропускали через предварительно нагретые подающие линии и фильтр (1 мкм). Подающие линии и фильтр промывали горячим (60-65°) 8% водным этанолом (1 объем, полученный из 0,08 об. воды и 0,92 об. абсолютного этанола). Затем раствор свободного основания обрабатывали концентрированной соляной кислотой (1,05 мол. экв.), поддерживая внутреннюю температуру в диапазоне 60-70°С. Полученную смесь охладили до 20-25°С и выдерживали при этой температуре в течение 1-2 часов. Полученную взвесь затем охладили до 0,5°С и выдерживали при этой температуре в течение еще 1-2 часов. Отделяли образец взвеси, отфильтровывали и регистрировали ИК-спектр вещества, чтобы убедиться, что это форма II. Взвесь может быть выдержана еще в течение нескольких периодов, равных 1-2 часам, с тем, чтобы обеспечить до отделения, что материал представляет собой форму II.

Продукт выделяли фильтрованием, остаток на фильтре промывали вытеснением охлажденным (0-5°С) 8% водным этанолом (1 объем, полученный из 0,08 об. воды и 0,92 об. абсолютного этанола) и затем вытягивали (растворитель) на фильтре в течение 3-4 часов. Твердое вещество переносили на лотки и оставляли в замкнутом пространстве в присутствии очищенной воды до тех пор, пока содержание этанола не составило 1 мас.% или менее.

Методика перекристаллизации

Гидрохлорид рензаприда (1 мас. часть) обрабатывали 20% водным этанолом (3 объема; получен из 0,6 об. воды и 2,4 об. абсолютного этанола). Перемешиваемую смесь нагревали с обратным холодильником до кипения и кипятили до полного растворения (ожидаемое время до 70 минут), затем охлаждали до 60-65°С; для отделения порошкообразного материала пропускали через предварительно нагретые подающие линии и фильтр (1 мкм). Подающие линии и фильтр промывали горячим (60-65°) этанолом (4,5 об.), поддерживая при выполнении всех операций температуру в диапазоне 60-65°С.

Полученную смесь охлаждали до 20-25°С и выдерживали при этой температуре в течение 1-2 часов. Полученную взвесь затем охлаждали до 0-5°С и выдерживали при этой температуре в течение еще 1-2 часов. Отделяли образец взвеси, отфильтровывали и регистрировали ИК-спектр вещества, чтобы убедиться, что это форма II. Взвесь может быть выдержана в течение еще нескольких интервалов времени, равных 1-2 часам с тем, чтобы обеспечить еще до отделения, что материал представляет собой форму II.

Продукт выделяли фильтрованием, остаток на фильтре промывали вытеснением охлажденным (0-5°С) 8% водным этанолом (1 объем, полученный из 0,08 об. воды и 0,92 об. абсолютного этанола) и затем вытягивали (растворитель) на фильтре в течение 3-4 часов. Твердое вещество переносили на лотки и оставляли в замкнутом пространстве в присутствии очищенной воды до тех пор, пока содержание этанола не составило 1 мас.% или менее.

Методика получения взвеси

Гидрохлорид рензаприда (1 мас. часть) обрабатывали 8% водным раствором этанола (5 об.), суспензию перемешивали и охлаждали до 0-5°С; как только температура достигала этого диапазона, перемешивали при 0-5°С в течение 2-3 часов. Отделяли образец взвеси, отфильтровывали и регистрировали ИК-спектр твердого вещества, чтобы убедиться, что это форма II. Взвесь может быть выдержана еще в течение нескольких периодов, равных 1-2 часам, чтобы обеспечить еще до отделения, что материал представляет собой форму II.

Продукт выделяли фильтрованием, остаток на фильтре промывали вытеснением охлажденным (0-5°С) 8% водным этанолом (1 объем, полученный из 0,08 об. воды и 0,92 об. абсолютного этанола) и затем вытягивали (растворитель) на фильтре в течение 3-4 часов. Твердое вещество переносили на лотки и оставляли в замкнутом пространстве в присутствии очищенной воды до тех пор, пока содержание этанола не составило 1 мас.% или менее.

Приготовление аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида

Аморфный гидрат рензаприда гидрохлорида приготовляют в соответствии со способами, описанными в ЕР-А-0094742 и ЕР-А-0239321. С точки зрения настоящего изобретения термин «аморфный» относится к образцу гидрата рензаприда гидрохлорида, включающему как некристаллический, так и кристаллический материал, причем кристаллический материал может присутствовать в виде смеси одной или нескольких форм.

Сравнение формы II гидрата рензаприда гидрохлорида и аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида

13 С ЯМР в твердой фазе

Спектры 13С ЯМР в твердой фазе были получены для формы II гидрата рензаприда гидрохлорида и для аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида; спектры представлены на фиг.1 и 2 соответственно.

Спектры, полученные для образцов формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, отличались от спектров, полученных для аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида. Релаксационные свойства формы II гидрата рензаприда гидрохлорида (которые определяют условия обнаружения сигнала) также отличались от соответствующих свойств аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида. Поэтому условия экспериментов оптимизировали для каждого образца.

В следующей таблице 1 представлены сигналы, наблюдаемые для формы II гидрата рензаприда гидрохлорида. Кроме того, в ней дано предполагаемое отнесение пиков.

Таблица 1
Данные 13С ЯМР в твердом состоянии для формы II гидрата рензаприда гидрохлорида
Амплитуда сигнала (ppm)Предполагаемое отнесение атомов
19.233, 21.856, 28.413, 30.307а
46.141, 51.823, 53.329b
55.855с
99.373 d
109.184 е
130.992 f
149.352 g
158.483 h
164.700 i
Не отличается от линии фонаj

синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102

Данная молекула должна давать семь высокочастотных (90+ м.д. (миллионных долей, ppm) сигналов (пренебрегая тонкой структурой), но зарегистрированы были только шесть. Отсутствующий сигнал обусловлен атомом углерода, присоединенным к хлору. Взаимодействие этих ядер приводит к появлению уширенного сигнала (и, возможно, мультиплета), который, вероятно, отвечает за сигналы на линии развертки, находящиеся между 100 и 130 ppm. Аналогичное взаимодействие слегка уширивает сигналы атомов углерода, связанных с азотом (например, сигнал при ˜149 ppm, предположительно представляет собой сигнал ароматического фрагмента C-NH2 ).

Предположительное отнесение остальных сигналов выглядит следующим образом: три -СН2-s+СН - в группе, находящейся между 15 и 30 ppm, три -CH2 -N'S+>CH-N - в группе, находящейся между 43 и 53 ppm, ОМе - при 55-58 ppm, амидный углерод - при 164-168 ppm, ароматическая группа С-O - при 156-159 ppm, ароматические С-С - при ˜ 131 ppm и СН в орто-положении к ОМе - вероятно, представляет собой линию при 99 ppm, а вторая группа СН - при 109-112 ppm. Оставшиеся неотнесенные сигналы низкой интенсивности представляют собой боковые полосы сигналов вращения, которые можно не рассматривать.

Сравнение ЯМР-спектров, полученных для твердой фазы, для формы II гидрата рензаприда гидрохлорида и аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида

В расположении сигналов, наблюдаемых в области от 60 до 15 ppm в спектрах, полученных для формы II гидрата рензаприда гидрохлорида и для аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида, имеются различия. Кроме того, в спектре, полученном для аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида, имеется расщепленный сигнал при 131,8 ppm, обусловленный ОМе. Указанный сигнал при 131,8 ppm, по-видимому, является неразрешенной парой сигналов. Кроме того, отсутствие разрешения низкочастотных сигналов в спектре аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида, по-видимому, вызвано присутствием дополнительных линий.

Динамика сорбции из паровой фазы

Методика

Каждый образец помещали в подставку для образца и загружали в систему для DVS. Считывали исходную массу. Затем, для высушивания образца, его выдерживали в атмосфере с относительной влажностью (RH) 0% и считывали показания сухой массы. Затем образец подвергали циклическому воздействию адсорбции/десорбции, повышая влажность RH от 0 до 90% с интервалом 10% RH. Данные по изменению массы подгоняли под экспоненциальную зависимость, которую использовали для автоматического определения конечной точки каждой стадии, которая затем инициировала следующее повышение/понижение относительной влажности.

Для кривых DVS ступенчатые линии представляют уровень относительной влажности (RH) в камере. Изогнутые линии представляют собой изменение массы образца. Контроль RH осуществляли автоматически; значения RH изменяли, как только скорость изменения массы образца снижалась до небольших значений.

Форма II гидрата рензаприда гидрохлорида

График изотермы сорбции для формы II показывает быстрое первоначальное поглощение влаги (приблизительно до 9 мас.%) при 10% RH, после чего происходит лишь очень незначительное изменение массы образца, что указывает на то, что форма II является очень стабильным материалом, свойства которого не изменяются при действии влаги.

Графики DVS и изотермы, полученные для формы II, показаны на фиг.3-9.

Поведение образцов формы II гидрата рензаприда гидрохлорида указывает на то, что форма II представляет собой очень стабильный материал, свойства которого не изменяются при действии влаги.

Данные DVS не дают оснований предполагать, что существует некое равновесие между формой II гидрата рензаприда гидрохлорида и другими его формами. При сравнении данных трех циклов между собой наблюдали лишь очень незначительное изменение массы (т.е. они очень похожи, как видно из графиков изотерм).

Кроме того, наблюдали лишь очень незначительное изменение массы при достижении в камере относительной влажности RH, равной 90%; при этом образец поглотил приблизительно 9,5 мас.%, влаги, что указывает на стойкость материала по отношению к влаге, которая оставалась постоянной на протяжении трех циклов. Увеличение массы, наблюдаемое для формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, согласуется с образованием дигидрата. При влажности RH, превышающей 10%, для всех проанализированных материалов наблюдали очень устойчивый профиль по отношению к воздействию влаги. При влажности RH, превышающей 10%, масса дигидрата изменяется очень незначительно.

Аморфный гидрат рензаприда гидрохлорида

График DVS и изотермическая диаграмма, полученные для аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида, показаны на фиг.10 и 11.

Из графика DVS, полученного для аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида (фиг.10), видно, что в условиях 10% RH (Relative Humidity, относительной влажности) окружающей среды, поглощение влаги составляет приблизительно 6 мас.%, после чего происходит более постепенное поглощение вплоть до 50% RH. После этого, по мере увеличения RH, происходит более низкое поглощение влаги. По мере понижения с 90% до 10% RH происходит постепенное снижение массы.

Профили адсорбции/десорбции для второго и третьего цикла идентичны, при этом цикл десорбции идентичен первому циклу. Поглощение при RH, составляющей от 105 до 40%, превышает поглощение, наблюдаемое в первом цикле, при этом вновь наибольшая потеря массы происходит при переходе от 10 к 0% RH.

На изотермической диаграмме (фиг.11) ясно видна разница между первым и последующим циклами адсорбции. Циклы десорбции идентичны для всех трех циклов.

Данные, представленные на фиг.10 и 11, показывают, что имеется явное различие в свойствах образцов до и после первого цикла адсорбции. Также наблюдается значительное отличие первого цикла адсорбции и десорбции. Отсутствие воспроизводимости этого цикла обусловлено по всей видимости изменениями формы материала, а не гистерезисом, связанным с другими физическим свойствами. Полное поглощение влаги при изменении RH от 0 до 90% приблизительно составляет 12 мас.%, что выше, чем стехиометрическое количество, требуемое для образования дигидрата.

После завершения первого цикла, профиль адсорбции/десорбции становится воспроизводимым, что указывает на то, что материал становится устойчивым при взаимодействии с влагой.

Таким образом, видно, что поведение аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида отличается от поведения дигидрата.

Собственная скорость растворения

Методика

Образцы приготавливали в виде дисков. Каждый диск был приготовлен прессованием образца в течение 5 минут под давлением 2 тонны. Каждый диск был помещен в систему для статического растворения, в которой одна из сторон диска подвергалась действию растворяющей среды. Из каждой партии материалов готовили шесть дисков для дублированного определения собственной скорости растворения (IDR) при рН 2,2, 4,0 и 7,0. Растворяемые образцы (0,8 мл) извлекали с интервалами в 5 минут в течение 60 минут и анализировали.

Для нахождения количества растворенного вещества на единицу площади количество высвобожденного медикамента (мг) делили на площадь поверхности диска (0,5 см2). Среднее из дублируемых определений наносили на график в виде функции времени (минуты). IDR (мг·см-2·мин -1) задана градиентом (определен методом линейной регрессии) линейного участка профиля высвобождения. Если переход в раствор считали независимым от рН, то определяли независимую от рН скорость IDR. Независимую от рН скорость IDR рассчитывали усреднением данных для каждой временной точки при всех исследованных значениях рН, а затем вычисляли линейную регрессию по меньшей мере на 5 первых экспериментальных точках. Все значения IDR указаны с ошибкой, охватывающей верхний и нижний пределы 95% доверительного интервала линейной регрессии.

Для линейного регрессионного анализа данных IDR использовали все экспериментальные точки, поскольку профили высвобождения были линейными.

Таблица 2: IDR для Формы II и аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида (мг/мин/см 2)

ОбразецрН 2.2 рН 4.0рН 7.0 Независимо
Форма II 5.5±0.25.7±0.2 5.9±0.35.7±0.3
Аморфный6.6±0.2 6.7±0.16.9±0.1 6.8±0.3

Характеристики собственной скорости растворения материала формы II отличны от аналогичных характеристик аморфного материала.

Определение характеристик формы II гидрата рензаприда гидрохлорида

Анализ содержания влаги в форме II гидрата рензаприда гидрохлорида

Содержание воды в 11 различных образцах формы II гидрата рензаприда гидрохлорида определяли при помощи анализа Карла Фишера, в результате чего с хорошей воспроизводимостью было обнаружено, что оно составляет приблизительно 9,0 мас.%, воды, что соответствует присутствию в кристаллической структуре двух молекул воды. Было обнаружено, что указанная воспроизводимость содержания воды в форме II гидрата рензаприда гидрохлорида не зависит ни от способа приготовления формы II, ни от объемов синтеза. Настоящим изобретением предоставлена возможность воспроизводимого контроля количества воды, присутствующего в форме II гидрата рензаприда гидрохлорида, что чрезвычайно удобно для контроля количества одобренного фармацевтического ингредиента во время хранения, обработки, изготовления композиций и изготовления продукта.

Содержание влаги (по Карлу Фишеру)

Форма II9,0 мас.% ±0,31 (SD; n=11)

Инфракрасный (ИК) анализ

ИК-спектры были зарегистрированы для ряда образцов формы II, изготовленных в соответствии со способом, предлагаемым настоящим изобретением. На фиг.12-20 изображены ИК-спектры формы II гидрата рензаприда гидрохлорида. В нижеследующей таблице 3 указаны наблюдаемые пики.

Таблица 3: Репрезентативные данные ИКС для образцов формы II гидрата рензаприда гидрохлорида

Форма II* 
3434,0 (br, m)  
3358,5 (s, st)  
2951,2 (br, w)  
2591,5 (s, w)  
2585,4 (br, m)  
2511,7 (br, m)  
1592,9 (s, st)  
1540,8 (s, st)  
1463,9 (s, st)  
1454,9 (s, st)  
1419,6 (s, w)  
1316,4 (s, m)  
1249,8 (s, m)  
1209,9 (s, st)  
1143,8 (s, w)  
1130,0 (s, w)  
1086,1 (s, m)  
992,5 (s, m)  
950,6 (s, w)  
891,4 (s, w)  
834,1 (s, m)  
771,2 (s, w)  
671,8 (s, m)  
650,5 (s, w)  
*Значения даны в длинах волн (см-1). Описания пиков: s = резкий, br = уширенный; относительные интенсивности обозначены следующим образом: st = сильный, m = средний, w = слабый.  

Все исследованные образцы формы II гидрата рензаприда гидрохлорида показывают характеристический пик при 835±1,5 см-1. Этот пик может быть использован для установления присутствия формы II гидрата рензаприда гидрохлорида. Следует понимать, что точное положение этого пика изменяется в зависимости от способа приготовления образца, применяемого прибора и т.д., поэтому в таблице 4 указаны значения для этого характеристического пика, наблюдаемые для различных образцов формы II гидрата рензаприда гидрохлорида.

Диапазон для контрольного пика в ИК-спектре формы II гидрата рензаприда гидрохлорида был вычислен, исходя из значений, перечисленных ниже

Таблица 4
Значения, наблюдаемые для характеристического пика, находящегося при 835±1,5 см-1
Образец формы IIКонтрольный пик (см -1)
1 834,11
2834,11
3835,06
4834,31
5834,31
6834,91
7 834,01, 835,29 и 834,12 при повторе измерений
8834,31
9835,28
10835,28
11835,28
12836,28

Присутствие характеристического пика при 835±1,5 см-1 в ИК-спектре формы II гидрата рензаприда гидрохлорида позволяет с уверенностью считать, что получена именно форма II гидрата рензаприда гидрохлорида.

Рентгеноструктурный анализ в порошках формы II гидрата рензаприда гидрохлорида (XRPD)

Форму II гидрата рензаприда гидрохлорида анализировали при помощи рентгеноструктурного анализа в порошках.

Рентгенограмма, полученная при проведении рентгеноструктурного анализа в порошках (XRPD) формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, показана на фиг.21. Присутствие определенных пиков в XRPD указывает на кристаллическое строение формы II гидрата рензаприда гидрохлорида.

Стабильность формы II гидрата рензаприда гидрохлорида

Образцы формы II гидрата рензаприда гидрохлорида хранили в следующих условиях: 25°С/60% относительной влажности.

Таблица 5
Стабильность формы II гидрата рензаприда гидрохлорида
 t=0 месяцев t=6 месяцевt=12 месяцев t=18 месяцевt=24 месяца
Тест на стабильность       
1. ОписаниеБелое однородное веществоБелое однородное вещество Белое однородное веществоБелое однородное веществоБелое однородное вещество
2. Содержание воды (по Карлу Фишеру) 8,9 мас.%8,6 мас.% 8,8 мас.%8,8 мас.% 8,8 мас.%

Форма II гидрата рензаприда гидрохлорида проявляет хорошую стойкость по отношению к влаге при хранении.

Распределение размера частиц

Распределение размера частиц (PDS) рензаприда измеряли в соответствии со способом, подробно описанным ниже.

Параметры материала рензаприд: R.I.=1,5. Поглощение=0,1
 Модель: универсальная (высокая) - повышенная
  чувствительность
Параметры измеренийВремя измерения 4 секунды
  Фоновое время 8 секунд
 Пределы затемнения: 3<3атемнение<20 (включен фильтр)
Параметры отбора 
образцовScirocco 2000
  скорость вибрационной загрузки 40%
 Давление воздуха 3,5 бар
  Одно измерение для каждой загрузки выполняли три раза
Таблица 6
Распределение размера частиц формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, изготовляемого партиями по 5 кг
  d (0,1)/ синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 мd(0,5)/ синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 Md(0,9)/синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида   гидрохлорида, патент № 2337102 MРазброс*
Форма II11,5 47,1109,02,1
* Разброс = (d(0,9)-d(0,1))/d(0,5)

Форма II имеет узкое распределение размера частиц с разбросом, равным 2,1.

Фотомикроскопия

Небольшое количество образца диспергировали в силиконовом масле (на предметном стекле микроскопа) и поверх него поместили покровное стекло. Изображения образцов фиксировали (минимальное увеличение - двукратное) при помощи калиброванного программного обеспечения, пригодного для получения изображения.

Форма II гидрата рензаприда гидрохлорида состоит из кубических/ромбоэдрических кристаллов правильной формы, которые являются предпочтительными для приготовления твердых лекарственных форм.

Термохимический анализ

Кривая, полученная при проведении TGA (ТГА) (термогравиметрический анализ) формы II, показана на фиг.22.

Кривая TGA для формы II гидрата рензаприда гидрохлорида содержит эндотермическую линию (эндотерму) при 150-180°С. По-видимому, указанная эндотермическая линия связана с фазовым изменением дегидратированного материала, происходящего после потери воды во время проведения анализа.

На термогравиметрической кривой имеется большой эндотермический пик (с Тmax приблизительно при 100°С), обусловленный потерей двух молей воды. За эндотермическим пиком следуют два экзотермических пика при Тmax 170 и 240°С. Таким образом, материал формы II теряет воду, превращаясь в дегидратированную форму, которая затем при температуре, приблизительно равной 150-170°С, подвергается фазовому превращению и которая затем при 240°С плавится и, наконец, разлагается при повышенной температуре.

Исследование растворимости

Исследование растворимости формы II гидрата рензаприда гидрохлорида в различных смесях вода/растворитель выполняли в соответствии со следующей стандартной процедурой.

Приблизительно 50-100 мг формы II гидрата рензаприда гидрохлорида помещали в стеклянный флакон емкостью 10 см3 и прибавляли 5 см 3 соответствующего растворителя. Суспензии перемешивали в течение 24 часов при 20°С. Спустя указанное время суспензии отфильтровывали и анализировали прозрачные растворы при помощи жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC).

Результаты указаны ниже.

Таблица 7
Исследование растворимости формы II гидрата рензаприда гидрохлорида
Смеси вода/растворитель Растворимость (мг/мл)
1% воды в этаноле 9,0
5% воды в этаноле 17,5
10% воды в этаноле21,2
1% воды в изопропаноле (ИПС)1,1
5% воды в изопропаноле 2,8
10% воды в изопропаноле 4,6
1% воды в ацетоне 0
5% воды в ацетоне 0,9
10% воды в ацетоне 6,7
1% воды в тетрагидрофуране (ТГФ) 0
5% воды в тетрагидрофуране 0,4
10% воды в тетрагидрофуране 8,9

Извлечение этанола суспензированием в растворителе

Остаточный растворитель может быть извлечен из формы II суспензированием в растворителе. Для исследования воздействия растворителя на содержание этанола готовили несколько суспензий в следующих растворителях: влажном содержащем воду ацетоне, ТГФ (тетрагидрофуране), ТБЭЭ (трет-бутил-метиловом эфире) и толуоле. Применяли следующую стандартную процедуру.

100 мг формы II перемешивали при комнатной температуре в 1 см3 (10 об.) растворителя в течение 24 часов. Спустя указанное время твердое вещество отфильтровывали и анализировали на содержание растворителя и физическую форму.

Результаты указаны в таблицах 8 и 9.

Таблица 8
Извлечение этанола суспендированием в растворителе
РастворительСодержание растворителяСодержание этанола
5% воды в ТГФНе обнаружено Не обнаружено
Влажный ТБЭЭСледы (0,1 мас.%) Не обнаружено
Влажный толуол Не обнаруженоНе обнаружено

Из результатов видно, что извлечение этанола путем суспендирования в таких растворителях, как ацетон, тетрагидрофуран (ТГФ), толуол и ТБЭЭ, может быть произведено до такой степени, что его остаточная концентрация не определяется ЯМР анализом (что по оценкам составляет <0,1% определения). Форму материала, выделенного из суспензий, определяли при помощи ИК-спектроскопии, в результате чего было обнаружено, что во всех случаях материал представляет собой форму II.

Таблица 9
Форма, выделенная после суспензирования в растворителе
РастворительВыделенная форма
5% воды в ацетоне Форма II
5% воды в ТГФ Форма II
Влажный ТБЭЭ Форма II
Влажный толуол Форма II

Исследования процессов кристаллизации и сушки формы II

Для извлечения остаточного этанола материал сушили в вакууме при температуре до 80°С. Затем «не содержащее этанола» твердое вещество подвергали повторной гидратации для получения готового материала.

Для исследования воздействия сушки на различные формы гидрата рензаприда гидрохлорида образцы массой 1 г готовили кристаллизацией из этанола, содержащего 1% воды, этанола, содержащего 5% воды, ИПС, содержащего 1% воды и ИПС, содержащего 5% воды. Следует понимать, что описанная ниже методика перекристаллизации позволяет превращать гидрат рензаприда гидрохлорида в форму II гидрата рензаприда гидрохлорида. Применяли следующую методику.

1 г гидрата рензаприда гидрохлорида растворяли в минимальном количестве кипящего растворителя, а затем оставляли охлаждаться в течение приблизительно 1 часа при комнатной температуре, а затем выдерживали при температуре, равной 5°С, еще в течение 18 часов. Твердое вещество отделяли фильтрованием и анализировали при помощи ЯМР, ИК и методики КФ (KF) (Карла Фишера). Полученные результаты указаны в нижеследующих таблицах 10 и 11.

Таблица 10
Анализ исходных образцов
Растворитель Содержание водыИзвлечение * (мг)Содержание растворителя # мас.%Вода (КФ)# мас.%Форма (по данным ИК) #
Этанол 1%5995,37 1,73±0,29Иная
 5%714 0,169,21±0,42 Форма II
ИПС 1%5659,07 0,99±0,05Иная
 5%698 0,658,96±0,34 Форма II
* Масса неочищенного - не внесены коррекции по растворителю или воде.
# после сушки в вакууме (17 мбар) при 30°С в течение 4 часов.

Таблица 11
После дальнейшей сушки
Растворитель Содержание водыСодержание растворителя* мас.% Вода (КФ)* мас.%
Этанол1%0,16 а1,08±0,5
 5%0,02 0,99±0,4
ИПС1%1,20 0,61±0,02
  5%0,150,57±0,1
а Очевидно, что растворитель представлял собой ИПС, предположительно из-за сушки образцов в печи с материалом, полученным в ИПС.
# После сушки в вакууме (17 мбар) при 30°С в течение 4 часов + 15 часов при 60°С.

Первоначальный анализ образцов показал, что форму II (содержащую приблизительно 9% воды) получают кристаллизации либо из этанола, содержащего 5% воды, либо из ИПС, содержащего 5% воды.

Выделенный материал изначально содержал относительно низкие концентрации остаточного растворителя, 0,16% этанола и 0,65% ИПС соответственно. Эти концентрации растворителя гораздо меньше, чем концентрации, обнаруженные в материале, выделенном либо из этанола, содержащего 1% воды, либо из ИПС, содержащего 1% воды, и ИПС, содержащего 1% воды, которые составляли 5,4 и 9,1% соответственно. Это свидетельствует о том, что материал дигидрата формы II не имеет тенденции к удержанию растворителя, и, следовательно, легче подвергается сушке, чем материал, полученный из растворителей, содержащих низкие концентрации воды (<4%).

Дальнейшая сушка образцов показывает, что после нагревания при 60°С в вакууме (17 мбар) из всех образцов удаляются и растворитель, и вода.

Краткое описание характеристик полученных образцов формы II

Полученные характеристики формы II гидрата рензаприда гидрохлорида указывают на то, что эта форма представляет собой материал с кристаллической структурой, позволяющий получать рентгенограмму с четким рисунком и четкий ИК-спектр, а также имеет четко определенное содержание воды. Содержание воды не изменяется при изменении относительной влажности окружающей среды в широком диапазоне, что подтверждено DVS определениями. Это позволяет хранить материал в течение длительного периода времени. Форма II имеет достаточно узкий диапазон распределения размера частиц с удовлетворительно смесевой гомогенностью. Микроскопические исследования показали, что разные партии продукта содержат кристаллы правильной формы, которые идеально подходят для изготовления твердых лекарственных форм. Поведение формы II при диспергировании и приготовлении вполне предсказуемо. ИК-спектр формы II содержит характеристический пик при 835±1,5 см-1 (резкий), который может быть использован для определения присутствия указанной формы.

Класс C07D471/08 мостиковые системы

диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов -  патент 2517693 (27.05.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
химические соединения 637: пиридопиримидиндионы в качестве ингибиторов pde4 -  патент 2479584 (20.04.2013)
1,5-бис[(трет-бутиламино)метил]-n,n'-ди-трет-бутилбиспидин-9-она и способ его получения -  патент 2472793 (20.01.2013)
[(1н-индол-5-ил)-гетероарилокси]-1-(азабицикло[3.3.1]нонаны, как холинергические лиганды n-achr, предназначенные для лечения психотических и нейродегенеративных нарушений -  патент 2471797 (10.01.2013)
содержащие азот гетероциклические соединения, их получение и применение их в качестве антибактериальных лекарственных средств -  патент 2465276 (27.10.2012)
отверждение жидкости -  патент 2447114 (10.04.2012)
ингибиторы бета-лактамаз -  патент 2445314 (20.03.2012)
(1-азабицикло[3,3,1]нон-4-ил)-[5-(1н-индол-5-ил)-гетероарил]-амины, как холинергические лиганды nachr, предназначенные для лечения психотических и нейродегенеративных нарушений -  патент 2440350 (20.01.2012)

Класс A61K31/439  кольцо, являющееся частью мостиковой кольцевой системы, например хинуклидин

хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
церебропротекторное средство -  патент 2517282 (27.05.2014)
гемостимулирующее средство -  патент 2514648 (27.04.2014)
средство для лечения аритмии сердца -  патент 2513580 (20.04.2014)
способ дифференциальной диагностики генеза гиперактивности мочевого пузыря у мужчин -  патент 2508908 (10.03.2014)
стабильный комбинированный раствор фенотерола гидробромида и ипратропия бромида -  патент 2493827 (27.09.2013)
способ выбора препарата для лечения гиперактивности мочевого пузыря у мужчин -  патент 2493776 (27.09.2013)
(2s,3r)-n-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид, новые солевые формы и способы их применения -  патент 2476220 (27.02.2013)
[(1н-индол-5-ил)-гетероарилокси]-1-(азабицикло[3.3.1]нонаны, как холинергические лиганды n-achr, предназначенные для лечения психотических и нейродегенеративных нарушений -  патент 2471797 (10.01.2013)
комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты -  патент 2465902 (10.11.2012)

Класс A61P1/00 Лекарственные средства для лечения расстройства пищеварительного тракта или пищеварительной системы

гепатопротекторное средство из морских водорослей -  патент 2528898 (20.09.2014)
способ получения препарата для профилактики инфекций пищеварительного тракта у сельскохозяйственной птицы и препарат, полученный способом -  патент 2528747 (20.09.2014)
применение пептида актг (4-7)-пгп гепатопротекторного воздействия -  патент 2528741 (20.09.2014)
способ лечения больных с синдромом диспепсии в сочетании с избыточной массой тела -  патент 2528641 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
способ ведения беременности у женщин с избыточной массой тела -  патент 2527910 (10.09.2014)
способ лечения жирового гепатоза кошек -  патент 2527700 (10.09.2014)
зубная паста, содержащая буферную смесь -  патент 2527691 (10.09.2014)

Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы

внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
нейропротекторное фармакологическое средство -  патент 2528914 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способ увеличения скорости психомоторных реакций анксиолитиком афобазол -  патент 2528110 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)
Наверх