новые производные бензимидазола и фармацевтическая композиция на их основе для использования в лечении расстройств, опосредованных vr1

Формула изобретения

1. Соединение, имеющее формулу

где R¹ представляет собой Н, NO₂, галогено, NR⁶ R⁷, C_1-6алкил, C _1-6галогеноалкил, C_1-6галогеноалкилО или R⁶OC_0-6алкил;

m означает 0, 1, 2 или 3;

R² представляет собой NO₂, галогено, NR ⁶R⁷, C_1-6алкил, C_1-6галогеноалкил, C_1-6 галогеноалкилО, циано, R⁶OC _0-6алкил, R⁶CO, R ⁶OCO, R⁶CONR⁷ , R⁶R⁷NCO, R ⁸SO₂, R⁸SO ₂NM или гетероарилС_0-6алкил;

R³ и R⁹, каждый независимо, представляют собой Н или С_1-4алкил;

р означает 0, 1 или 2;

n означает 0, 2, 3 или 4;

R⁵ представляет собой C _1-10алкил, С_6-10арилС _0-6алкил, С_3-7циклоалкилС _0-6алкил или С_5-6гетероарилС _0-6алкил, где гетероарил содержит 1 гетероатом, выбранный из N, О или S, причем любой арил может быть конденсированным с арилом, гетероарилом, С_3-7циклоалкилом или С_3-7гетероциклоалкилом, содержащим вплоть до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и этот R ⁵ может быть замещен одним или более чем одним А;

А представляет собой Н, ОН, циано, R⁶CO, R⁶O(CO), галогено, C_1-6 алкил, C_1-6галогеноалкил, C _1-6галогеноалкилО, R⁶OC _0-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, R ⁸SO₂ или С₆ арилО;

R⁶ и R⁷ , каждый независимо, представляют собой Н или C _1-6алкил; и R⁸ представляет собой NR⁶R⁷ или С _1-4алкил;

или его соли, сольваты или сольватированные соли,

при условии, что это соединение не представляет собой метил-4-[[(7-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетил]амино]бензоат.

2. Соединение по п.1,

где R¹ представляет собой Н, галогено, NR⁶R ⁷, C_1-6алкил, C_1-6 галогеноалкил, С_1-6галогеноалкилО, R ⁶OC_0-6алкил;

m означает 0 или 1;

R² представляет собой NO ₂, галогено, NR⁶R ⁷, C_1-6алкил, C_1-6 галогеноалкил, циано, R⁶OCO, R ⁶CONR⁷, R⁸SO ₂, R⁸SO₂HN или гетероарилС_0-6алкил;

R ³ и R⁹, каждый независимо, представляют собой Н или C_1-4алкил;

р означает 0;

n означает 0;

R⁵ представляет собой С_1-10алкил, С_6-10 арилС_0-6алкил или С_5-6 гетероарилС_0-6алкил, причем любой арил может быть конденсированным с С_3-7циклоалкилом или С_3-7гетероциклоалкилом, и этот R ⁵ может быть замещенным одним или более чем одним А;

А представляет собой Н, циано, галогено, С _1-6алкил, C_1-6галогеноалкил, C _1-6галогеноалкилО, R⁶ОС _0-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, R ⁸SO₂ или С₆ арилО;

R⁶ и R⁷ , каждый независимо, представляют собой Н или C _1-6алкил; и R⁸ представляет собой NR⁶R⁷ или С _1-4алкил;

или его соли, сольваты или сольватированные соли.

3. Соединение по п.1, где R₂ представляет собой NO₂, галогено, NR ⁶R⁷, С_1-4алкил, С_1-4галогеноалкил, С_1-2 галогеноалкилО, циано, R⁶OC _0-4алкил, R⁶CO, R ⁶OCO, R⁶CONR⁷ , R⁶R⁷NCO, R ⁸SO₂, R⁸SO ₂HN и гетероарил, где R⁶ и R ⁷, каждый независимо, представляют собой Н или С _1-4алкил, и R⁸ представляет собой NR⁶R⁷ или C _1-3алкил.

4. Соединение по п.1, где R ₂ представляет собой нитро.

5. Соединение по п.1, где R₅ представляет собой фенил, который может быть замещенным одним или более чем одним А.

6. Соединение по п.5, где А выбран из группы, состоящей из галогено, алкокси, галогеноалкокси, галогеноалкила, алкила, алканола, циано, фенокси и алкилсульфонила.

7. Соединение по п.1, где А выбран из группы, состоящей из фторо, йодо, хлоро, бромо, метокси, этокси, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, тетрафторэтокси, метила, этила, пропила, бутила, гидроксиэтила и циано.

8. Соединения, выбранные из группы, состоящей из

N-(3-фтор-4-метокси-фенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-(3-хлор-4-йодфенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-[3-(дифторметокси)фенил]-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-ацетамида,

N-(3,5-дифторфенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4-(трифторметокси)фенил]-ацетамида,

2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-ацетамида,

N-(4-трет-бутилфенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-ацетамида,

2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида,

N-(3-хлорфенил)-2-(7-нитро-1H-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-гексил-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-(3,4-дифторфенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-(4-цианофенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-ацетамида,

N-(2-бромбензил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(трифторметил)бензил]ацетамида,

N-(4-метилпиридин-2-ил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-(3-цианофенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-(3,5-диметоксифенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-(3-метоксифенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-(3-этоксифенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-(3,4-диметоксифенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамида,

2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(трифторметокси)фенил]-ацетамида,

2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(3-феноксифенил)ацетамида,

N-(4-бутилфенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-(2-фтор-4-йодфенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[2-(трифторметокси)фенил]-ацетамида,

N-(4-метоксифенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(2-феноксифенил)ацетамида,

N-(4-бром-2-фторфенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-[3-(метилсульфонил)фенил]-2-(7-нитро-1H-бензимидазол-1-ил)-ацетамида,

N-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-ацетамида,

2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4-(трифторметил)бензил]ацетамида,

N-(4-трет-бутилбензил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-ацетамида,

2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[4-(трифторметокси)бензил]-ацетамида,

N-(4-изопропилфенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-(3,4-диметилфенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-1,3-бензодиоксол-5-ил-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-[3-бром-4-(трифторметокси)фенил]-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-ацетамида,

N-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-(3,5-диметоксифенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)пропанамида,

N-(3-этоксифенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)пропанамида,

2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]-пропанамида,

N-(3,5-диметилфенил)-2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида,

2-(7-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(3,5-диметоксифенил)ацетамида,

2-(7-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(3-метоксифенил)ацетамида,

2-(7-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида,

2-(7-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(3,5-диметоксифенил)ацетамида,

2-(7-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида,

2-(7-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4-метилфенил)ацетамида,

2-(7-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-1N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-ацетамида,

2-(7-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-1N-(4-метилфенил)ацетамида,

N-(3,5-диметоксифенил)-2-(7-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

2-(7-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида,

N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-2-(7-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-ацетамида,

метил-1-{2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил}-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата,

метил-1-[2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)-2-оксоэтил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата,

метил-1-{2-[(4-трет-бутилбензил)амино]-2-оксоэтил}-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата,

метил-1-(2-{[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]амино}-2-оксоэтил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата,

метил-1-{2-[(3,5-диметоксифенил)амино]-2-оксоэтил}-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата,

N-(3,5-диметоксифенил)-2-{7-[(диметиламино)сульфонил]-1Н-бензимидазол-1-ил}ацетамида,

2-{7-[(диметиламино)сульфонил]-1Н-бензимидазол-1-ил}-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида,

N-(3,5-диметоксифенил)-2-[7-(пропилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-ацетамида,

2-[7-(пропилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-[3-(трифторметил)-фенил]ацетамида,

N-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]-2-[7-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]ацетамида,

N-(3,5-диметоксифенил)-2-[7-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-ацетамида,

N-(3,4-диметилфенил)-2-[7-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-ацетамида,

N-(4-трет-бутилбензил)-2-[7-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-ацетамида,

N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-2-[7-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-ацетамида,

2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(3,5-диметоксифенил)ацетамида,

2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(3-метоксифенил)ацетамида,

2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида,

2-(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-ацетамида,

N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-2-(7-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-ацетамида,

N-(3,5-диметоксифенил)-2-(7-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

N-(4-трет-бутилбензил)-2-(7-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамида,

2-(7-амино-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида,

2-[7-(ацетиламино)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-[3-(трифторметил)фенил]-ацетамида,

2-{7-[(метилсульфонил)амино]-1Н-бензимидазол-1-ил}-N-[3{трифторметил)фенил]ацетамида,

2-[7-(диметиламино)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида,

2-[7-(изопропиламино)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида,

N-(3,5-диметоксифенил)-2-[7-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-бензимидазол-1-ил]ацетамида и

2-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида,

или их соли, сольваты или сольватированные соли.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью по отношению к ваниллоидному рецептору 1 (VR1), содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями, эксципиентами и/или инертными носителями.

10. Фармацевтическая композиция по п.9 для использования в лечении расстройств, опосредованных VR1 (ваниллоидный рецептор 1), и для лечения острых и хронических болевых расстройств, острой и хронической невропатической боли, острой и хронической воспалительной боли и респираторных заболеваний.

11. Соединение по любому из пп.1-8 для применения в качестве ингибитора ваниллоидного рецептора 1 (VR1).

12. Применение соединений формулы I по любому из пп.1-8 в изготовлении лекарства для лечения расстройств, опосредованных VR1.

13. Применение по п.12 для лечения острых и хронических болевых расстройств.

14. Применение по п.12 для лечения острой и хронической невропатической боли.

15. Применение по п.12 для лечения острой и хронической воспалительной боли.

16. Применение по п.12 для лечения артрита, фибромиалгии, поясничной боли, послеоперационной боли, висцеральных болей, таких как хроническая боль в области таза, цистита, синдрома раздраженного кишечника (IBS), панкреатита, ишемии, ишиаса, диабетической невропатии, рассеянного склероза, интерстициального цистита и боли, связанной с интерстициальным циститом, невропатии при ВИЧ, астмы, кашля и воспалительного кишечного заболевания (IBD), заболевания гастро-эзофагеальный рефлюкс (GERD), псориаза, рака, рвоты, недержания мочи и гиперактивного мочевого пузыря.

17. Применение по п.12 для лечения респираторных заболеваний.

18. Способ лечения расстройств, опосредованных VR1, и лечения острых и хронических болевых расстройств, острой и хронической невропатической боли, острой и хронической воспалительной боли и респираторных заболеваний, включающий введение млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединений формулы I по любому из пп.1-8.

19. Соединения, выбранные из группы, состоящей из

(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетонитрила,

(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)уксусной кислоты,

2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)пропаннитрила,

2-(7-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)пропановой кислоты,

2-[(2-бром-6-нитрофенил)амино]этанола,

2-[(2-амино-6-бромфенил)амино]этанола,

2-(7-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)этанола,

(7-бром-1Н-бензимидазол-1-ил)уксусной кислоты,

8-хлор-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбальдегида,

2-[(2-амино-6-хлорфенил)амино]этанола,

2-(7-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)этанола,

(7-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)уксусной кислоты,

(2-метил-6-нитрофенил)формамида,

этил-N-формил-N-(2-метил-6-нитрофенил)глицината,

этил-N-(2-амино-6-метилфенил)-N-формилглицината,

(7-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)уксусной кислоты,

2-[(2-гидроксиэтил)амино]-3-нитробензойной кислоты,

метил-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-3-нитробензоата,

метил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, метилового эфира

3-карбоксиметил-3Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты,

2-хлор-N,N-диметил-3-нитробензолсульфонамида,

2-[(2-гидроксиэтил)амино]-N,N-диметил-3-нитробензолсульфонамида,

3-амино-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-N,N-диметилбензолсульфонамида,

1-(2-гидроксиэтил)-N,N-диметил-1Н-бензимидазол-7-сульфонамида,

(7-диметилсульфамоил-бензимидазол-1-ил)уксусной кислоты,

2-хлор-1-нитро-3-(пропилсульфонил)бензола,

2-{[2-нитро-6-(пропилсульфонил)фенил]амино}этанола,

2-{[2-амино-6-(пропилсульфонил)фенил]амино}этанола,

[7-(пропилсульфонил)-1H-бензимидазол-1-ил]уксусной кислоты,

[7-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]уксусной кислоты,

2-(7-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил)-этанола,

2-{[2-нитро-6-(трифторметил)фенил]амино}этанола,

2-{[2-амино-6-(трифторметил)фенил]амино}этанола,

2-[7-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]этанола,

[7-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]уксусной кислоты,

2-[(2-гидроксиэтил)амино]-3-нитробензонитрила,

1-(2-гидроксиэтил)-1Н-бензимидазол-7-карбонитрила,

(7-циано-1Н-бензимидазол-1-ил)уксусной кислоты,

2-[(2-фтор-6-нитрофенил)амино]этанола,

2-(7-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)этанола и

(7-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)уксусной кислоты.

20. Применение соединений по п.19 в качестве промежуточных соединений для получения соединения формулы I.

21. Соединения, выбранные из группы, состоящей из

2-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]пропанамида,

2-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)ацетамида,

2-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(3-фтор-4-метилфенил)ацетамида,

2-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(3,4-дифторфенил)ацетамида,

2-(4-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида,

2-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(диметиламино)фенил]ацетамида,

2-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4-трет-бутилфенил)ацетамида,

2-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(трифторметил)бензил]ацетамида,

2-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4-хлорбензил)ацетамида,

2-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(3,5-диметоксифенил)ацетамида,

3-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4-трет-бутилфенил)пропанамида,

4-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(4-трет-бутилфенил)бутанамида,

2-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)ацетамида,

2-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида,

2-(4-амино-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида,

2-(4-нитро-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида и

2-(1Н-бензимидазол-1-ил)-N-гептилацетамида,

или их соли, сольваты или сольватированные соли.

22. Соединения, выбранные из группы, состоящей из

2-(1Н-индол-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида,

2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида и

2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида,

или их соли, сольваты или сольватированные соли.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.