способ получения высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина

Формула изобретения

1. Способ получения 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина формулы (I)

характеризующийся тем, что проводят реакцию между 2,3-дихлорбензоилцианидом и димезилатной солью аминогуанидина в соотношении 1-2 мольных эквивалента на моль 2,3-дихлорбензоилцианида в присутствии 3-6 мольных эквивалентов метансульфокислоты с последующим добавлением в реакционную смесь 2-5 мольных эквивалентов оксида магния и выделением целевого продукта, причем процесс осуществляют при температуре 50-80°С, а целевой продукт подвергают перекристаллизации из ацетона.

2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что используют 1,3 мольных эквивалента димезилата аминогуанидина.

3. Способ по п.1, характеризующийся тем, что используют 4,2 мольных эквивалента метансульфокислоты.

4. Способ по п.1, характеризующийся тем, что используют 3,75 мольных эквивалента оксида магния.

5. Димезилат аминогуанидина формулы (III)

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому способу получения высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина формулы (I).

Уровень техники

Хорошо известно, что 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин, также известный как ламотригин, является активным компонентом некоторых фармацевтических композиций, используемых для лечения различных заболеваний центральной нервной системы (например, эпилепсии).

Синтез замещенного 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина известен из уровня техники. В следующих публикациях описан общий синтез замещенных производных - Agr. Res. Serv. 3 188 (1966) and J. Med. Chem. 8 859 (1972), в соответствии с которыми бензоилцианид реагирует с аминогуанидином в кислой среде, и полученный таким образом аддукт циклизуют в основных условиях. В соответствии со способом, описанным в ЕР 21121, аналогично способу, раскрытому выше, 2,3-дихлорбензоилцианид реагирует с гидрокарбонатной солью аминогуанидина в диметилсульфоксиде в качестве растворителя, в присутствии 8 N азотной кислоты в течение 7 дней. Полученный аддукт циклизуют с помощью метанольного раствора гидроксида калия с выходом конечного продукта 15% в расчете на исходный продукт. Близкий по существу способ описан в ЕР 142306. Недостатками указанных способов являются чрезвычайно агрессивная среда реакции, длительное время реакции, а также очень низкий выход.

ЕР 247842 раскрывает способ, в котором в реакции конденсации вместо 8 N азотной кислоты используют 8 М раствор серной кислоты и проводят реакцию в течение 48 ч. Реакцию циклизации проводят в н-пропаноле при температуре кипения. Выход составляет 41%. Недостатки этого способа заключаются в низком выходе и агрессивной среде реакции.

Близкий по существу способ описан в US 6111101, в котором конденсацию проводят в смеси разбавленной серной кислоты и ацетонитрила в течение 60 ч, затем циклизацию проводят с 1% водным раствором гидроксида калия. Выход составляет 44%. Сырой продукт очищают перекристаллизацией из метанола с помощью осветлителя. Недостатки способа заключаются в агрессивной среде, низком выходе и очень длительном времени реакции.

Модификация указанного способа описана в ЕР 963980, в котором реакцию циклизации проводят в н-пропаноле при температуре кипения. Выход составляет 60%. Продукт очищают перекристаллизацией из н-пропанола. Недостатками этого способа являются также длительное время реакции и агрессивная среда реакции.

В соответствии с WO 96/20934 промежуточный продукт, который получают с большими трудностями, превращают в ламотригин циклизацией в фотохимическом реакторе с выходом 80%. Недостаток способа заключается в том, что он не может быть использован в промышленном масштабе.

WO 96/20935 описывает синтез из шести стадий, который является сложным в проведении и тяжело реализуемым в промышленном масштабе, при этом выход конечного продукта является очень низким. Недостатки способа заключаются в сложном синтезе, использовании опасных реагентов и низком выходе.

Раскрытие изобретения

Из вышеуказанных фактов видно, что в соответствии с известными способами ламотригин и промежуточный аддукт могут быть синтезированы только с низким выходом с использованием агрессивных реагентов и длительного времени реакции. Задачей изобретения являлась разработка промышленно применимого способа, в котором используют простые промышленные операции и в котором высокочистый ламотригин может быть синтезирован с хорошим выходом, экономично, за короткое время реакции, без использования опасных реагентов.

Неожиданно было обнаружено, что, с одной стороны, превращение 2,3-дихлорбензоилцианида формулы (II) в аддукт формулы (IV) может быть проведено в течение часа с использованием метансульфокислоты в качестве кислой среды, при практически количественном выходе аддукта формулы (IV), поэтому использование большого количества минеральной кислоты не является необходимым, с другой стороны, реакция может быть проведена с почти количественным выходом путем применения новой димезилатной соли аминогуанидина формулы (III). Кроме того, было обнаружено, что выход может быть увеличен за счет использования оксида магния в качестве основания в реакции циклизации без увеличения времени реакции, а также, что образования побочных продуктов можно избежать. В известных способах применяли либо сильное основание, поэтому продукт всегда содержал гидролизованный побочный продукт (например, продукт, синтезированный в соответствии со способом ЕР 963980), либо основание вообще не использовали, поэтому реакция циклизации не была полной. Использование оксида магния устранило все эти недостатки.

Во время разработки стадии перекристаллизации было обнаружено, что, используя ацетон в качестве растворителя, продукт может быть получен с более чем 99,9% чистотой и с 70% выходом.

Таким образом, объектом изобретения является новый способ синтеза высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина формулы (I) с использованием 2,3-дихлорбензоилцианида в качестве исходного вещества, которое подвергают взаимодействию с новой димезилатной солью аминогуанидина формулы (III) в присутствии метансульфокислоты с последующим преобразованием полученного аддукта формулы (IV) без выделения с помощью оксида магния в ламотригин. В этом случае полученный сырой ламотригин перекристаллизовывают из ацетона с использованием активированного угля в качестве осветлителя.

Способ настоящего изобретения имеет несколько преимуществ в сравнении с известными способами. Главным преимуществом способа настоящего изобретения является получение высокочистого конечного продукта с почти количественным выходом. Следующими преимуществами настоящего способа являются исключение агрессивных, опасных реагентов и короткое время реакции по сравнению с известными способами. Важным преимуществом настоящего способа является к тому же то, что он не требует сложного промышленного оборудования из дорогого структурного материала.

В соответствии с настоящим изобретением реакцию образования аддукта проводят при температуре 30-100°С, в присутствии 3-6 мольных эквивалентов метансульфокислоты, с использованием 1-2 мольных эквивалентов аминогуанидиновой соли (оба в расчете на исходный 2,3-дихлорбензоилцианид). Реакцию циклизации проводят без выделения аддукта при температуре 50-80°С в присутствии 2-5 мольных эквивалентов оксида магния. Сырой продукт может быть перекристаллизован из подходящего органического растворителя с использованием активированного угля в качестве осветлителя.

В соответствии с настоящим изобретением реакцию образования аддукта могут предпочтительно проводить при температуре 70°С, в присутствии 4,2 мольных эквивалентов метансульфокислоты с использованием 1,3 мольных эквивалентов димезилатной соли аминогуанидина и ацетонитрила в качестве сорастворителя, и времени реакции один час. Продукт, без выделения, подвергают взаимодействию с водной суспензией 3,75 мольных эквивалентов оксида магния, предпочтительно при температуре 70°С в течение 4 часов. Соль магния в горячем виде отфильтровывают и фильтрат концентрируют путем дистилляции. Выделенный продукт отфильтровывают. Выход сырого ламотригина составляет 90-95%, в расчете на 2,3-дихлорбензоилцианид.

В этом случае полученный продукт перекристаллизовывают из ацетона с использованием активированного угля в качестве осветлителя с получением высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина с суммарным количеством примесей, составляющим менее чем 0,1%.

Изобретение иллюстрируют следующими неограничивающими примерами.

ПРИМЕР 1

Димезилат аминогуанидина

13,61 г (0,1 моль) гидрокарбоната аминогуанидина суспендируют в 36 мл метанола при 20-22°С в круглодонной колбе объемом 250 мл, оснащенной магнитной мешалкой, термометром, дефлегматором и капельной воронкой. Добавляют по каплям 21,14 г (0,22 моль) метансульфокислоты к суспензии в течение 1,5 ч, давая температуре реакции подняться до 40-45°С. После добавления полученный раствор перемешивают при 65-70°С 15 мин, затем охлаждают до (-3)-(-5)°С и перемешивают при этой температуре 1 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают с 6,8 мл метанола при (-3)-(-5)°С.

Полученный кристаллический продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 45-50°С и 6-10 кПа с получением 23,46 г (88,10%) названного соединения в виде белых кристаллов. Температура плавления: 147,5°С.

ПРИМЕР 2

3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин

Суспензию 24.0 г метансульфокислоты и 21.0 г (0.079 моль) демизалата аминогуанидина нагревают до 65-70°С в круглодонной колбе объемом 500 мл, оснащенной мешалкой, термометром и капельной воронкой. Смесь становится гомогенной через 15 мин, затем по каплям добавляют раствор 12,0 г (0,06 моль) 2,3-дихлорбензоилцианида в 10 мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивают при 65-70°С 1 ч. Смесь 9 г (0,223 моль) оксида магния и 60 мл воды перемешивают 5 мин и полученную суспензию добавляют к реакционной смеси в течение 10 мин.

Температуру реакционной смеси поднимают до 70°С и выдерживают при этой температуре 3 ч. Реакционную смесь в горячем виде фильтруют, добавляют 90 мл воды к фильтрату и концентрируют. Добавляют 60 мл воды к осадку, суспензию перемешивают при 0-5°С, затем отфильтровывают. Продукт промывают водой и сушат при 60-70°С до выхода 14,3 г (93,1%) сырого названного соединения. Температура плавления: 212-216°С.

ПРИМЕР 3

Кристаллизация 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина

10 г 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина растворяют в 400 мл ацетона при температуре кипения, затем добавляют 0,5 г активированного угля и смесь нагревают в колбе с обратным холодильником 5 мин. Осветлитель отфильтровывают и фильтрат охлаждают до 0-5°С. Осажденные кристаллы отфильтровывают и сушат при 90°С в вакууме до выхода 7,0 г (70%) продукта. Температура плавления: 215-219°С.