способ получения 1- и 1,1-дизамещенных-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1h-бетта-карболинов

Формула изобретения

Способ получения соединений общей формулы

где один из R1 и R2 означает атом водорода, а другой представляет собой алкил с числом атомов углерода от одного до двух либо арил, гетарил, либо R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный индол-3-он, путем циклизации альдегидов с замещенным триптамином в присутствии кислот, отличающийся тем, что в качестве замещенного триптамина используют бета-фенилтриптамин, в качестве альдегидов используют алифатические или ароматические альдегиды или необязательно замещенные изатины, в качестве кислот используют минеральные кислоты или катализаторы Льюиса.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью, аналогов природных алкалоидов гарманового ряда (елеагнина), в частности к способу получения 1-замещенных-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-бетта-карболинов. Гармановые алкалоиды - важные элементы лекарственных растений: Passiflora fluidum, Passiflora edulis, Passiflora incarnata, Bansteriopsis caapi и Perganum harmala, в традиционной медицине они применяются для лечения астмы, желтухи, радикулита и других человеческих болезней. Гармалин - известный ингибитор МАО, мощный серотониновый антагонист. Гармановые алкалоиды были обнаружены в растительной пище: сое, ржи, пшенице, рисе, ячмене, грибах, в напитках: хорошо приготовленном виноградном соке, вине, пиве, виски, бренди, обугленных насекомых, сигаретном дыме и дыме марихуаны. Имеются данные, что алкоголь повышает содержание гармана в мозге и моче. Был исследован метаболизм гармалина. на крысах было показано, что он легко проникает с кровью в мозг животного и действует непосредственно на центральную нервную систему. Основным продуктом метаболизма гармалина является дезметилированный -карболиновый алкалоид - гармалол. Также было показано цитотоксическое действие гармановых алкалоидов. Сообщается также о действии гармановых алкалоидов на сердечно-сосудистую систему, гипотензивном и цитотоксическом эффектах. [Д.А. Муравьева. Фармакогнозия, Москва: Медицина, 1981, 369 с.]

К группе гармановых алкалоидов относится также Елеагнин (1R)-1-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H- -карболин).

Наиболее близким является способ получения 3,5-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-бетта-карболина внутримолекулярной циклизацией индопана с ацетальдегидом в присутствии серной кислоты [Синтезы гетероциклических соединений. Выпуск 6, стр 46, Ереван, 1964].

Недостатком способа, принятого за прототип, является невозможность синтеза 1-замещенных-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-бетта-карболинов.

Задачей изобретения является обеспечение возможности синтеза 1-замещенных 4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бетта-карболинов.

Поставленная задача решается способом получения 1- и 1,1-замещенных-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-бетта-карболинов 3 путем циклизации алифатических или ароматических альдегидов или изатинов 2 в присутствии кислот или катализаторов Льюиса с бетта-фенилтриптамином 1:

где R1-Н, СН₃; R1=Ar, Het

Соединения 3, 4 представляли собой смесь двух диастереомеров с преобладанием R*R* диастереомера (a de 44%, b de 70%, с de 62%, d de63%, e de 62%, f de 56%, h de 66%, i de 88%, j de 72%, k de72%, l de 66%).

Пример по прототипу 1.

1-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-карболин.

Раствор 5 г триптамина в 100 мл воды и 16 мл 2 н. раствора серной кислоты добавляют к 100 мл 10%-ного раствора ацетальдегида. Смесь постепенно нагревают на масляной бане до 110°, а затем выдерживают при этой температуре в течение 20 мин. По охлаждении к смеси добавляют избыток раствора соды. Выпавший осадок растворяют в разбавленной соляной кислоте; раствор фильтруют и обрабатывают едким натром. В результате снова выделяется осадок, который экстрагируют эфиром. Затем растворитель испаряют и получают 5,0 г (86%) кристаллического карболина. После перекристаллизации вещества из 50%-ного этилового спирта его т.пл. 179-180°. (Органические реакции. Сборник 6. Москва: Иностранная литература, 1953, стр.199.)

Пример 2 по прототипу

Смесь 8,7 г (0,05 моль) -метилтриптамина, 375 мл 5% водного раствора ацетальдегида и 32 мл 2 н. серной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения смесь подщелачивают 10% водным раствором карбоната калия (35 - 40 мл). Выделившиеся кристаллы отсасывают, растворяют в 50 мл 10%-ной соляной кислоты, прибавляют 1 г животного угля и фильтруют. Светло-желтого цвета фильтрат подщелачивают 10% водным раствором карбоната калия. Щелочной раствор с выделившимися кристаллами трижды обрабатывают эфиром (по 80 мл). Эфирный раствор сушат едким кали и после удаления большой части эфира (до 20 мл оставшегося объема) выделившийся диметилтетрагидроноргарман отфильтровывают и высушивают в эксикаторе над едким кали (примечание). Получают 8,2-9,0 г, или 82,5-90,6% теоретического количества белого кристаллического вещества с т.пл. 180-182°С. [Синтезы гетероциклических соединений, Выпуск 6, стр 46, Ереван, 1964.] Соотношение диастереомеров (de) было установлено на основании сравнения интегральных интенсивностей метиленовых протонов полученных соединений в спектрах ЯМР ¹Н. Строение полученных соединений было исследовано при помощи одно- и двумерной спектроскопии ЯМР. В одномерных спектрах ЯМР ¹Н и ¹³С наблюдались два набора сигналов с разной интенсивностью, соответствующие двум диастереомерам. Сигналы были отнесены путем анализа двумерных спектров COSY, TOCSY, HSQC и НМВС. Пространственное строение каждого диастереомера было выявлено при помощи двумерной спектроскопии Н-Н NOE (NOESY), которая позволила выявить близко расположенные протоны. Хим. сдвиги соединений 3 и 4, ЯМР ¹ Н и ¹³С приведены в таблицах 1-4

Способ получения 3 и 4.

Пример 3.

Общая методика получения соединений 3 и 4:

К смеси 1 г (0,005 моль) -фенилтриптамина в 40 мл воды и 0,72 гр (0,0043 моль) альдегида или изатина добавляют 1 г конц. H₂SO ₄. Кипятят 60 часов, осадок сульфатов 3 и 4 отфильтровывают. Кристаллизуют из водного спирта. Основание получают взмучиванием сульфатов с избытком водного поташа.

Пример 4.

По приведенной методике получены:

На основе ацетальдегида и 1-сульфаты 1-метил-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро- -карболина (3а и 4а)

Выход 50%, т.пл. 218°С (сульфата), m/z (I_OTH, %): 262 (М ⁺, 10).

Пример 5.

На основе бензальдегида и 1-сульфаты 1,4-дифенил-2,3,4,9-тетрагидро- -карболина (3b и 4b)

Выход 60%, т.пл. 228°С (сульфата), m/z (I_OTH, %): 324 (М ⁺, 14).

Пример 6.

На основе p-Cl-бензальдегида и 1-сульфаты 4-фенил-1-(4-хлорфенил)-2,3,4,9-тетрагидро- -карболина (3с и 4с)

Выход 63%, т.пл. 255°С (сульфата) m/z (I_OTH, %); 358 (М ⁺, 14).

Пример 7.

На основе р-СН ₃О-бензальдегида и 1-сульфаты 1-(4-метоксифенил)-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро- -карболина (3d и 4d)

Выход 55%, т.пл. 225°С (сульфата) m/z (I_OTH, %): 354 (М ⁺, 20).

Пример 8.

На основе р-NO ₂-бензальдегида и 1-сульфаты 1-(4-нитрофенил)-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро- -карболина (3е и 4е)

Выход 80%, т.пл. >260°С (сульфата) m/z (I_OTH, %): 369 (М ⁺, 30).

Пример 9.

На основе m-NO ₂-бензальдегида и 1-сульфаты 1-(3-нитрофенил)-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро- -карболина (3f и 4f)

Выход 76%, т.пл. >260°С (сульфата) m/z (I_OTH, %): 369 (М ⁺, 27).

Пример 10.

На основе этил 4-формил-1/7-пиразол-3(5)-карбоксилата и 1-сульфаты этил 4-(4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H- -карболин-1-ил)-1H-пиразол-3(5)-карбоксилата (3h и 4h)

Выход 87%, т.пл. 255°С (сульфата), m/z (I _OTH, %): 386 (М⁺, 10).

Пример 11.

На основе 1H-индол-2,3-диона и 1-сульфаты 4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[ -карболин-1,3'-индол]-2'(1'H)-она (3i и 4i).

Выход 46%, Т.пл. >300°С. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_OTH (%)): 365 (M⁺ ,10).

Пример 12.

На основе 5-бром-1H-индол-2,3-диона и 1-сульфаты 5'-бром-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[ -карболин-1,3'-индол]-2'(1'H)-она 3j и 4j.

Выход 60%, Т. пл. 263°С(с разл.). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_OTH (%)): 444 (М ⁺, 15).

5,7-Дибром-1H-индол-2,3-дион.

К смеси 30 г изатина, 80 мл концентрированной серной кислоты добавляют 40 г брома при температуре ниже 0°С и интенсивном перемешивании, выдерживают при 1 час при этой температуре. Оставляют на ночь, дав температуре подняться до комнатной. К полученной смеси добавляют 300 мл ледяной уксусной кислоты и 40 г брома. Кипятят до исчезновения брома. Выливают на лед и затем фильтруют. Суспендируют с водным раствором поташа и промывают водой до нейтральной реакции фильтрата. Получают 59 гр. Выход 95%. Т. пл. - 253°С.

Пример 13.

На основе 5,7-дибром-1H-индол-2,3-диона и 1-сульфаты 5',7'-дибром-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[ -карболин-1,3'-индол](1'H)-она (3k и 4k).

Выход 76%, Т. пл. >300°С. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_OTH (%)): 523 (М⁺ , 15).

Пример 14.

На основе 5-нитро-1H-индол-2,3-диона и 1-сульфаты 5'-нитро-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[ -карболин-1,3'-индол]-2'(1'H)-она (3l и 4l).

Выход 39%, Т. пл. 246°С. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_OTH (%)): 410 (М⁺ , 15).

Таблица 1.
Химические сдвиги ЯМР 1Н, м.д. соединений 3а-f и 4a-f.
Соединение	3а (1R*, 4R*)	4а (1S*, 4R*)	3b (1R*, 4R*)	4b (1S*, 4R*)	3с (1R*, 4R*)	4с (1S*, 4R*)	3d (1R*, 4R*)	4d (1S*, 4R*)	3е (1R*, 4R*)	4е (1S*, 4R*)	3f (1R*, 4R*)	4f (1S*, 4R*)
Протоны
1-Н	4.91	4.75	5.89	5.76	5.75	5.58	5.76	5.60	5.89	5.70	5.92	5.75
2-Н	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
3-Н	3.79	3.56	3.67	3.41	3.59	3.37	3.60	3.39	3.60	3.40	3.65	3.40
	3.20	3.22	3.38	2.85	3.16	2.82	3.19	2.89	3.17	2.81	3.20	2.82
4-Н	4.55	4.41	4.60	4.46	4.51	4.36	4.61	4.42	4.51	4.37	4.56	4.39
7-Н	6.53	6.58	6.58	6.69	6.59	6.69	6.59	6.72	6.64	а	6.61	а
8-Н	6.76	6.78	6.74	6.80	6.74	6.79	6.74	6.80	6.78	а	6.76	а
9-Н	7.04	7.08	6.99	7.03	6.98	7.01	6.97	7.00	6.99	а	6.99	а
10-Н	7.40	7.40	7.27	7.32	7.25	7.30	7.31	7.36	7.26	а	7.25	а
11-Н	11.33	11.29	10.76	11.02	10.71	10.94	10.67	10.94	10.74	10.99	10.77	11.02
14-Н	7.28	7.31	7.29	7.35	7.30	7.32	7.30	7.30	7.31	а	7.29	а
15-Н	7.35	7.35	7.35	а	7.32	7.32	7.30	7.30	7.33	а	7.33	а
16-Н	7.35	7.35	7.31	а	7.32	7.32	7.26	7.26	7.37	а	7.29	а
17-Н	1.61	1.64	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
18-Н	-	-	7.43	7.44	7.45	7.45	7.38	7.30	7.68	8.06	8.30	а
19-Н	-	-	7.49	а	7.56	7.51	7.00	7.02	8.30	8.39	-	-
20-Н	-	-	7.44	а	-	-	-	-	-	-	8.31	а
21-Н	-	-	-	-	-	-	3.78	3.76	-	-	-	-
а - сигнал не отнесен

Таблица 2.
Химические сдвиги ЯМР 13С, м.д. соединений 3а-f и 4а-f.
Соединение	3а (1R*, 4R*)	4а (1S*, 4R*)	3b (1R*, 4R*)	4b (1S*, 4R*)	3с (1R*, 4R*)	4с (1S*, 4R*)	3d (1R*, 4R*)	4d (1S*, 4R*)	3е (1R*, 4R*)	4е (1S*, 4R*)	3f (1R*, 4R*)	4f (1S*, 4R*)
Атомы углерода
C (1)	49.0	47.3	56.9	54.6	55.9	54.0	56.5	54.6	56.0	а	56.0	А
С(3)	48.5	44.9	49.7	46.2	50.6	47.3	50.3	47.1	49.9	а	50.1	А
С (4)	37.4	36.8	38.4	38.2	39.6	39.6	38.8	38.9	38.7	а	39.2	А
С(5)	108.2	107.3	110.4	110.3	110.6	109.2	110.5	110.4	110.6	а	110.7	а
С (6)	125.0	125.0	125.2	а	125.7	126.2	125.6	125.8	125.3	а	125.4	а
С(7)	118.8	118.8	118.9	118.8	118.7	118.5	118.9	118.7	118.8	а	118.8	а
С (8)	118.8	118.8	118.7	118.7	118.3	118.4	118.7	118.8	118.6	а	118.6	а
С(9)	121.4	121.5	121.3	121.3	120.8	120.8	121.3	121.4	121.2	а	121.2	а
C (10)	111.4	111.4	111.6	111.6	111.3	111.5	111.6	111.5	111.4	а	111.4	а
С(11)	136.4	136.3	136.6	136.5	136.3	136.4	136.7	136.6	136.5	а	136.5	а
С (12)	132.0	132.5	131.7	а	134.1	133.7	133.0	133.4	132.0	а	132.1	а
С(13)	140.3	140.3	141.4	а	142.8	141.5	142.0	142.7	141.9	а	141.9	а
С (14)	128.2	128.2	128.4	128.4	128.2	128.2	128.4	128.4	128.3	а	128.3	а
С(15)	128.3	128.3	128.4	а	128.2	128.2	128.4	128.4	128.3	а	128.3	а
С (16)	127.3	127.2	127.1	а	126.5	126.7	127.0	126.8	126.8	а	126.8	а
С(17)	16.7	17.9	А	а	139.1	а	129.7	129.7	145.6	а	139.9	А
С(18)	-	-	129.6	а	131.1	129.3	130.7	130.5	130.7	а	123.9	А
С (19)	-	-	129.3	а	128.3	128.3	114.2	114.1	123.6	а	147.8	А
С(20)	-	-	129.3	а	а	а	159.8	159.5	147.7	а	123.6	А
С(21)	-	-	-	-	-	-	55.4	55.8	-	-	-	-
а - сигнал не отнесен

Таблица 3.
Химические сдвиги ЯМР 1Н, м.д. соединений 3h-l и 4h-l
Соединение	3h (1R*, 4R*)	4h (1S*, 4R*)	3i (1R*, 4R*)	4i (1S*, 4R*)	3j (1R*, 4R*)	4j (1S*, 4R*)	3k (1R*, 4R*)	4k (1S*, 4R*)	3l (1R*, 4R*)	4l (1S*, 4R*)
Протоны
1	5.78	5.70	-	-	-	-	-	-	-	-
3	3.41 2.80	3.22 2.78	3.79 4.13	3.44 3.98	3.97 3.88	3.16 3.63	3.37 3.63	3.03 4.02	3.41 3.71	3.06 4.03
4	4.24	4.19	4.80	4.68	4.57	4.40	4.37	4.29	4.45	4.34
7	6.70	6.61	6.58	6.70	6.59	6.83	6.62	6.93	6.60	6.95
8	6.75	6.79	6.77	6.82	6.76	6.83	6.73	6.82	6.75	6.85
9	6.94	7.01	7.03	7.08	7.01	7.04	6.97	7.03	6.98	7.03
10	7.28	7.35	7.25	7.28	7.23	7.23	7.20	7.21	7.18	7.20
11	10.51	10.78	10.97	11.08	10.88	10.91	10,76	10.81	10.76	10.81
14	7.28	7.28	7.41	7.40	7.38	7.38	7.33	7.33	7.35	7.35
15	7.28	7.28	7.40	7.40	7.38	7.38	7.32	7.32	7.35	7.35
16	7.21	7.20	7.33	7.34	7.31	7.31	7.25	7.25	7.28	7.26
17	7.51	7.47	11.31	11.28	11.14	11.02	11.08	10.99	11.41	11.25
19	-	-	7.45	7.43	7.47	7.36	7.33	7.28	8.06	7.91
20	-	-	7.13	7.15	-	-	-	-	-	-
21	4.34	4.28	7.52	7.46	7.62	7.54	7.75	7.73	8.33	8.29
22	1.30	1.32	7.16	7.20	7.04	6.98	-	-	7.21	7.18

Таблица 4.
Химические сдвиги ЯМР 13С, м.д. соединений 3h-l и 4h-l.
Соединение	3h (1R*, 4R*)	4h (1S*, 4R*)	3i (1R*, 4R*)	4i (1S*, 4R*)	3j (1R*, 4R*)	4i (1S*, 4R*)	3k (1R*, 4R*)	4k (1S*, 4R*)	3l (1R*, 4R*)	4l (1S*, 4R*)
Атомы углерода
C(1)	47.8	46.1	59.7	60.3	60.2	61.3	61.9	62.2	60.4	60.9
C(3)	49.7	45.0	45.2	46.8	46.2	47.3	47.8	47.4	47.5	47.5
С(4)	38.7	38.6	37.1	37.2	38.3	38.3	39.8	38.5	39.4	38.1
С(5)	108.9	108.5	112.0	111.9*	112.5	112.0	113.9	113.8	113.3	112.4
С(6)	125.3	125.2	125.0	125.1*	125.2	125.5	125.6	125.5	125.5	125.8
С(7)	118.4	118.6	119.2	119.1	119.1	118.8	119.0	118.6	119.0	118.6
С(8)	118.0	118.3	119.0	119.0	118.9	118.8	118.5	118.5	118.5	118.5
С(9)	120.2	120.6	122.2	122.2	121.9	121.7	121.4	121.5	121.4	121.4
C(10)	111.2	111.4	111.7	111.7	111.6	111.5	111.4	111.4	111.3	111.3
С(10а)	136.9	136.5	136.8	136.8	136.6	136.6	136.4	136.4	136.4	136.4
С(12)	131.7	131.6	127.5	127.6*	128.6	128.6	131.0	131.3	132.2	130.6
С(13)	144.4	140.9	140.7	140.3	141.9	141.7	143.1	144.3	142.8	144.2
C(14)	128.2	128.2	128.7	128.6	128.6	128.6	128.3	128.2	128.2	128.1
С(15)	128.1	128.2	128.5	128.5	128.4	128.4	128.2	128.2	128.2	128.2
С(16)	126.1	126.3	127.5	127.2	127.1	126.5	126.8	126.5	126.5	126.1
С(17)	133.5	133.4	-	-	-	-	-	-	-	-
С(18)	130.4	130.4	172.6	170.9*	174.3	173.1*	177.1	175.0	177.3	178.4
С(18a)	-	-	124.9	126.6*	130.2	132.4*	134.8	135.9*	131.4	133.1
С(19)	111.3	111.1	126.2	125.7	128.3	128.3	126.2	126.1	120.6	119.8
С (20)	161.8	161.8	122.8	122.7	114.0	114.0	114.0	113.9	142.3	142.2
С(21)	60.2	60.2	131.7	131.2	133.6	132.7	134.1	133.9	126.9	126.5
С(22)	14.1	14.1	111.2	111.6	112.7	112.5	103.4	103.5	110.4	110.3
С(23)	-	-	143.1	142.7	142.3	142.0	141.8	141.8	149.3	149.3

Как видно из приведенных примеров, разработанный способ позволяет получать бетта-карболины самого разнообразного строения, содержащие алкильные, арильные и гетарильные заместители в 1 положении бетта-карболинового цикла при занятом 4 положением.

Характерной особенностью данного класса соединений является: усиление действия снотворных, проявление гипотензивного, антисеротонинового и сосудорасширяющего действия.