композиции на основе антибиотика хинолона пролонгированного действия и способ их получения

Формула изобретения

1. Оральная матричная композиция антибиотика, содержащая активное вещество на основе хинолона, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит смесь, по крайней мере, двух производных хинолона, представляющую собой смесь соли со свободным основанием или смесь солей, в виде однократной ежедневной терапевтической дозы, причем она выделяет 80% активного вещества как в 0,1 N соляной кислоте, так и в ацетатном буфере при рН 4,5 в тесте с использованием лопастного способа согласно USP XXIV при 50 оборотах в минуту при температуре 37°С в течение от 1 до 4 ч.

2. Оральная композиция, содержащая антибиотик на основе хинолона, отличающаяся тем, что она содержит смесь из

a) гелеобразующего полимера с вязкостью от 5 до 400 сП, измеренной в виде 2%-ного водного раствора при температуре 20°С, и

b) смеси, по крайней мере, двух производных хинолона, представляющую собой смесь соли со свободным основанием или смесь солей,

в виде однократной ежедневной терапевтической дозы.

3. Оральная композиция, содержащая антибиотик на основе хинолона, отличающаяся тем, что она содержит смесь из

а) набухающего в воде полимера и

с) смеси, по крайней мере, двух производных хинолона, представляющую собой смесь соли со свободным основанием или смесь солей,

в виде однократной ежедневной терапевтической дозы.

4. Композиция по пп.1-3, отличающаяся тем, что в качестве смеси двух производных хинолона она содержит смесь соли со свободным основанием.

5. Композиция по пп.1-3, отличающаяся тем, что в качестве смеси двух производных хинолона она содержит смесь двух солей.

6. Композиция по пп.1-5, отличающаяся тем, что производным хинолона является ципрофлоксацин.

7. Композиция по пп.1-6, отличающаяся тем, что двумя производными являются ципрофлоксацина-гидрохлорид и ципрофлоксацин-бетаин.

8. Композиция по пп.1-7, отличающаяся тем, что гелеобразующим полимером является гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью максимально 75 сП, измеренная в виде 2%-ного водного раствора при температуре 20°С.

9. Композиция по пп.1-8, отличающаяся тем, что гидроксипропилметилцеллюлоза имеет вязкость максимально 50 сП, измеренную в виде 2%-ного водного раствора при температуре 20°С.

10. Композиция по пп.1-9, отличающаяся тем, что на одну массовую часть гидроксипропилметилцеллюлозы она содержит 2-20 мас. ч. смеси активных веществ.

11. Композиция по пп.1-10, отличающаяся тем, что композиция является комбинационным препаратом, содержащим часть с интенсивным выделением (ИВ-часть) и часть с пролонгированным действием (ПД-часть).

12. Композиция по пп.11, отличающаяся тем, что ИВ-часть включает одну часть активного вещества, дезинтегрант, скользящее вещество и смазывающее вещество, а ПД-часть включает другую часть активного вещества, кислоту, гидроксипропилметилцеллюлозу, скользящее вещество, смазывающее вещество.

13. Способ получения композиции по п.12, в котором часть активного вещества смешивают с дезинтегрантом, гранулируют, и смешивают со скользящим веществом и смазывающим веществом (ИВ-часть), и

другую часть активного вещества смешивают с кислотой и гидроксипропилметилцеллюлозой, гранулируют и смешивают со скользящим веществом и смазывающим веществом (ПД-часть), при этом (ИВ)- и (ПД)-части таблетируют с получением комбинационных таблеток и полученные таблетки лакируют.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к твердым оральным матричным композициям на основе антибиотика хинолона с ингибированным выделением и способу их получения.

Активные вещества из класса хинолонов давно известны в качестве антибиотиков широкого спектра действия, и их многочисленные формы применения являются коммерчески доступными, например такие, как таблетки, инфузионные растворы, глазные капли и т.д.

Для многих лекарственных средств, также для класса хинолонов, предпочтительными являются препаративные формы, которые после однократного ежедневного приема обеспечивают контролируемое, продолжительное и равномерное выделение активного вещества. Таким образом можно сохранить желаемую концентрацию активного вещества в плазме (далее: уровня в плазме) и терапевтическое действие в течение продолжительного периода времени без больших изменений. Препаративные формы, выделяющие таким образом активное вещество в течение продолжительного периода времени, называют композициями пролонгированного действия или с регулируемым выделением (ПД-часть).

Тем не менее, очень трудно получить оральные композиции хинолона, которые, несмотря на только однократный ежедневный прием, гарантируют достаточно высокое действие антибиотика; поэтому пациент должен ежедневно принимать, по крайней мере, две дозы. Однако желательно сократить частоту приема таких антибиотиков хинолона до однократной ежедневной дозы.

Различные способы получения композиций с контролируемым выделением активного вещества в принципе известны. Таким образом, часто стремятся к тому, чтобы композиция оставалась в желудке продолжительный период времени для обеспечения быстрого и полного всасывания активного вещества с пролонгированным действием в резорбционном окне (то есть в части желудочно-кишечного тракта, в котором происходит поглощение). Однако время пребывания композиции в желудке сильно зависит от вида и качества пищи, находящейся в нем (S.S.Davis in G.Hardy et al., Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, Ellis Holwood Ltd., Chichester, England, 1989). Для увеличения времени пребывания композиции в желудке испытывались

a) различные добавки, которые повышали плотность композиции (европейская заявка на патент ЕР-А 265061),

b) специальные добавки, такие как миристат аммония, которые, как известно, замедляют дальнейшее передвижение композиций в желудочно-кишечном тракте (R.Gr ning; G.Heug, Int. J. Pharm. 56, 111 (1989)),

c) разбухающие в желудке композиции (баллонные таблетки) (Agyilirah et al., Int. J. Pharm. 75, 241 (1991)),

d) композиции с широким распространением в пространстве (европейская заявка на патент ЕР-А 235 718), или

e) биоадгезивные композиции, которые должны прилипать предпочтительно к слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (R.Khosla, S.S.Davis, J. Pharm. Pharmacol. 39, 47 (1987)).

Для осуществления других способов достижения пролонгированного действия используют матрицу на основе гидрофильных полимеров и, при необходимости, фармацевтических вспомогательных веществ, в которые впрессовано активное вещество. В водной среде полимер набухает до образования геля, который затем или (вместе с трудно растворимым активным веществом) медленно разрушается, или через который диффундирует (хорошо растворимое) активное вещество. Такой полимер может быть гидрофильным, гидрофобным или смешанным гидрофильным/гидрофобным. Между тем, очень предпочтительны матричные таблетки, поскольку они сравнительно недороги и хорошо совместимы, и могут быть получены на доступных установках.

Следующий способ заключается в использовании буферных или рН-чувствительных покрытий, которые способствуют контролируемому выделению активного вещества в определенных частях желудочно-кишечного тракта.

Технически дорогостоящий способ состоит в использовании осмотической системы (OROS), которая функционирует по следующему принципу: через водопроницаемую мембрану вода медленно проникает в таблетку и приносит туда разбухающие в воде составляющие для предварительного набухания; давление, возникающее вследствие объемного увеличения, выгоняет активное вещество из таблетки через предусмотренное для этой цели отверстие.

Недостатками всех указанных способов являются, в частности, дорогостоящее и сложное получение, межиндивидуальная и внутрииндивидуальная нестабильность или зависимость желаемого действия от состояния организма.

При получении композиций с пролонгированным действием также необходимо соответственно следить за тем, где может произойти поглощение активного вещества: чем меньше резорбционное окно, тем труднее осуществить получение композиций с пролонгированным действием. Хинолоны, такие как ципрофлоксацин, например, преимущественно поглощаются в верхней части тонкой кишки (двенадцатиперстной кишки); поглощение в нижней части тонкой кишки и в толстой кишке характерно более низкое (S.Harder et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 30, 35-39, (1990)). Поэтому для максимальной биоготовности активное вещество должно быть выделено, прежде чем композиция покинет данное резорбционное окно. Кроме того, необходимо принимать во внимание сильное влияние значения рН окружающей среды на растворимость активных веществ хинолона: растворимость уменьшается при повышении рН.

Поэтому задачей настоящего изобретения является получение простых композиций антибиотика хинолона с пролонгированным действием, которые при однократном ежедневном применении гарантируют достаточное терапевтическое действие.

Поэтому объектом данного изобретения является оральная матричная композиция антибиотика, содержащая активное вещество хинолон, отличающаяся тем, что она выделяет 80% активного вещества как в 0,1 N соляной кислоте, так и в ацетатном буфере при рН 4,5 (тест с использованием лопастного способа USP XXIV при 50 оборотах в минуту при температуре 37°С в течение от 1 до 4 часов). Для предотвращения всплывания таблеток при исследовании их помещают в клетку из проволоки, как, например, описано в японской фармакопее.

Понятие «активное вещество хинолон» в рамках настоящего изобретения обозначает класс веществ, используемых в качестве противоинфекционных веществ со скелетом хинолона, в частности хинолонкарбоновые кислоты. Предпочтительные активные вещества хинолона включают ципрофлоксацин, оламуфлоксацин, клинафлоксацин, тровафлоксацин, кадрофлоксацин, алатрофлоксацинмезилат, гатифлоксацин, руфлоксацин, спарфлоксацин, левофлоксацин, ирлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин, прулифлоксацин, пазуфлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, тосулфлоксацин, амифлоксацин, ломефлоксацин, R-ломефлоксацин и нитрозоксацин-А. Наиболее предпочтительным активным веществом хинолона является ципрофлоксацин и его гидраты.

Понятие «активное вещество хинолон» в рамках настоящего изобретения также включает производные хинолона, которые выделяют активное вещество только в организме (так называемые пролекарства), например сложные эфиры хинолонкарбоновой кислоты.

В соответствии с предпочтительной формой осуществления предложенная согласно настоящему изобретению композиция в качестве активного вещества содержит комбинацию, предпочтительно смесь, двух разных производных хинолона. Такой предложенной согласно настоящему изобретению формой осуществления является, например, композиция, содержащая смесь двух разных солей хинолона в качестве активного вещества.

Предпочтительная форма осуществления относится к композициям, которые в качестве активного вещества содержат смесь свободного основания хинолона и его соли. Наиболее предпочтительными являются смеси ципрофлоксацина-гидрохлорида и ципрофлоксацина-бетаина.

Ципрофлоксацина-гидрохлорид, например, хорошо растворим при низких значениях рН, но при значении рН кишечного тракта меньше или равно 6,5 растворимость значительно понижается. Однако обнаружено, что смеси ципрофлоксацина-гидрохлорида и свободного основания ципрофлоксацина (бетаина) выделяются из композиции в массовом отношении от 1:20 до 20:1, в частности 1:10 до 10:1, и достаточно независимы от рН (в области рН от 1 до 4,5). В результате использования смесей других производных, например солей, оснований или пролекарств активного вещества, также получают моментальную активность. Напротив, смеси стереоизомеров в рамках предложенного изобретения не попадают под понятие «комбинация двух разных производных хинолона», однако попадают смеси гидрата и ангидрата.

Предпочтительная форма осуществления предложенных в соответствии с настоящим изобретением композиций относится к матричным таблеткам. Предпочтительно матричные таблетки содержат часть с пролонгированным действием (ПД-часть) и часть с интенсивным выделением (ИВ-часть). В качестве полимеров, обеспечивающих пролонгированное действие, для матрицы подходящими являются набухающие в воде полимеры, например полисахариды, такие как крахмалы и производные крахмалов (кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, карбоксиметиловые крахмалы, крахмалы с гликолятом натрия), простые эфиры целлюлозы, такие как алкилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлоза, карбоксиалкилцеллюлоза и соли их щелочных металлов (метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, структурированная карбоксиметилцеллюлоза), декстрины, декстран, пектины, полиоза, гуммиарабик, трагант, каррагинаны, галактоманнаны, такие как гуаровая смола, альгин, альгиновая кислота и альгинат, полипептиды и протеины, такие как желатин и казеин, кроме того, производные хитина, такие как хитозан, полностью синтетические полимеры, такие как сополимеры (мет)акриловой кислоты (сополимеры метилметакрилата, гидроксиметилметакрилата), поливиниловый спирт, неструктурированный поливинилпирролидон и сополимеры поливинилпирролидона, и смеси названных соединений. Так как набухающие в воде полимеры в присутствии воды образуют гель, их также можно обозначить как «гелеобразующие полимеры».

Часто в качестве композиций с пролонгированным действием используют высоковязкие полимеры. Однако в настоящем изобретении определено, что низковязкие полимеры оказывают положительное влияние на характеристики выделения композиций. В принципе для пролонгированного действия возможно использование всех гидрофильных полимеров с более низкой вязкостью. Понятие «низковязкие» в рамках настоящего изобретения обозначает (видимую) вязкость от 5 до 400 мПа·с (сП), предпочтительно максимально 75 спз, в частности максимально 50 сП, измеренную ротационным вискозиметром в виде 2%-ного водного раствора при температуре 20°С.

Наиболее предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). В частности предпочтительной является ГПМЦ спецификации 2910 согласно USP XXIV, то есть с содержанием метокси от 28 до 30% мас. и содержанием гидроксипропокси от 7 до 12% мас., например метолоза^® 60 SH (Shinetsu, Япония). Желаемую степень пролонгированного действия композиции можно устанавливать выбором вязкости и количества ГПМЦ.

Вязкость предпочтительной ГПМЦ составляет от 5 до 400 сП, предпочтительно максимально 75 сП, в частности максимально 50 сП (соответственно измеренная ротационным вискозиметром в виде 2%-ного водного раствора при температуре 20°С).

Содержание гидрофильного полимера, предпочтительно ГПМЦ, можно варьировать в широких пределах. Однако предпочтительно 1 массовую часть гидрофильного полимера используют на 2-20, предпочтительно 5-15, массовых частей активного вещества.

Для выделения активного вещества из дозированной формы также в тонкой кишке и сохранения значения рН внешнего слоя и окружающей среды композиции в кислых областях и вследствие возможного уменьшения риска осаждения активного вещества при более высоком значении рН жидкости кишечника возможно введение в композицию органической кислоты (в случае применения, предпочтительно в часть с пролонгированным действием); таким образом получают активное вещество в форме, более подходящей для резорбции. Предпочтительная для этой цели кислота содержит 2-10 атомов углерода и 1-4 карбоксильные группы, например такая, как уксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота и лимонная кислота.

Кроме активного вещества, гидрофильного полимера, обеспечивающего пролонгированное действие, и, при необходимости, органической кислоты, предложенные в соответствии с настоящим изобретением композиции могут также содержать дезинтегрант, например структурированный поливинилпирролидон, такой как ^®Коллидон CL, скользящее вещество, например коллоидный оксид кремния, такой как ^®Аэрозил, гидрированные растительные масла, стеариновую кислоту, тальк или их смеси, смазывающее вещество, например стеарат магния, а также, при необходимости, другие вспомогательные вещества. Как смазывающее вещество, так и скользящее вещество может быть введено в гранулят предпочтительно перед фазой таблетирования.

Затем может быть проведено лакирование таблеток, чтобы, при необходимости, замаскировать горький вкус активного вещества, защитить активное вещество от воздействия света и/или придать таблеткам эстетичный вид. Лакирование проводят, например, напылением водной суспензии из пленкообразователя, например ГПМЦ, пластификатора, например полиэтиленгликоля, и светопропускающих и светоабсорбирующих пигментов, например диоксида титана. Для высыхания воды во время лакирования возможна подача горячего воздуха на слой таблетки.

Композиции пролонгированного действия могут быть получены с использованием описанных компонентов. Для получения быстрого движения и высокого уровня активного вещества в плазме кроме части с пролонгированным действием (ПД-часть) также возможно использование части с интенсивным выделением (ИВ-часть). Под композициями с интенсивным выделением (ИВ-часть) в рамках настоящего изобретения понимают такие композиции, которые насколько возможно быстро выделяют активное вещество, предпочтительно в течение от 3 минут до менее чем 60 минут, согласно лопастному способу USP XXIV. Интенсивность выделения можно регулировать изменением препаративной формы, например, изменением содержания дезинтегранта или параметрами получения в пределах определенных границ. Части с интенсивным выделением предложенных в соответствии с настоящим изобретением композиций должны содержать не обязательно два разных производных хинолона.

Таким образом, возможно получение комбинационных препаратов, которые в однокомпонентной дозированной форме содержат композиции с разными профилями выделения, то есть возможно применение композиций с разными профилями выделения для того, чтобы по времени точно регулировать их уровень в плазме. Под «комбинационными препаратами» в рамках настоящего изобретения понимают не только однокомпонентные дозированные формы (так называемые смешанные комбинации) и комбинационные объединения, которые отдельно друг от друга содержат по одной композиции с разными профилями выделения (комплекты частей), а также одновременно или по времени добавляемые части (ПД) или (ИВ), поскольку их применяют для лечения и профилактики тех же болезней.

Итак, объектом настоящего изобретения также является комбинационная композиция, включающая часть с интенсивным выделением и часть с пролонгированным действием, например, в форме двухслойных таблеток.

Часть с интенсивным выделением может содержать активное вещество хинолон (например, ципрофлоксацина-гидрохлорид и ципрофлоксацин-бетаин), дезинтегрант (например, структурированный поливинилпирролидон, такой как коллидон ^® CL), скользящее вещество (коллоидный оксид кремния, например аэрозил^®) и смазывающее вещество (например, стеарат магния), а также, при необходимости, органическую кислоту или другие вспомогательные вещества. Часть с пролонгированным действием может содержать активное вещество (ципрофлоксацина-гидрохлорид и ципрофлоксацин-бетаин), полимер, обеспечивающий пролонгированное действие (например, ГПМЦ низкой вязкости), органическую кислоту (например, янтарную кислоту), скользящее вещество (например, коллоидный оксид кремния) и смазывающее вещество (например, стеарат магния), и, при необходимости, другие вспомогательные вещества. Исходные материалы для части с интенсивным выделением и пролонгированным действием могут быть введены перед таблетированием (например, способами влажной или сухой грануляции). Гранулят может быть смешан со скользящим и смазывающим веществом, и такой способный к сжатию (готовый к сжатию) гранулят может быть обоими слоями (например, при использовании доступных машин для двухслойного таблетирования) таблетирован с получением двухслойных таблеток. Часть скользящего вещества также может быть гранулирована.

Так как добавление органической кислоты повышает выделение активного вещества, в частности ципрофлоксацина-гидрохлорида и ципрофлоксацина-бетаина, также возможно примешивание органической кислоты к (ИВ)-части.

Предложенные в соответствии с настоящим изобретением композиции пролонгированного действия содержат предпочтительно 500-1000 мг активного вещества, рассчитанного в качестве бетаина, на однокомпонентную дозированную форму. Под «однокомпонентными дозированными формами» понимают такие композиции, которые применяют в виде единичных доз, например таблеток, драже или капсул.

Для получения предложенных в соответствии с настоящим изобретением композиций пролонгированного действия с (ИВ) и (ПД)-частями возможно использование, например, следующего способа: для получения (ИВ)-части активное вещество (предпочтительно в виде смеси двух производных) смешивают с дезинтегрантом, в частности коллидоном CL и гранулируют, затем смешивают со скользящим веществом, в частности аэрозилом, и смазывающим веществом, в частности стеаратом магния, чтобы получить вначале способный к сжатию (готовый к сжатию) гранулят с интенсивным выделением активного вещества.

Для части с пролонгированным действием активное вещество (в виде смеси двух производных) смешивают с кислотой, например янтарной кислотой, и гелеобразующим полимером, в частности ГПМЦ, и гранулируют. Данный РВ-гранулят смешивают со скользящим веществом, в частности аэрозилом^®, и смазывающим веществом, в частности стеаратом магния, для получения способного к сжатию (готового к сжатию) гранулята. Затем проводят таблетирование данного (готового к сжатию) гранулята и ИВ-гранулята на машине для двухслойного таблетирования с получением двухслойных таблеток. Затем полученные таблетки могут быть лакированы.

Следующие примеры осуществления более подробно поясняют объект данного изобретения относительно двухслойных таблеток, однако никоим образом не ограничивают его объем.

Примеры

Пример 1

Количество в мг	Используемые вещества
366,70	Ципрофлоксацина-гидрохлорид
41,70	Ципрофлоксацин-бетаин
46,700	Коллидон CL**
4,30	Аэрозил 200***
4,70	Стеарат магния
464,10	Масса (ПД)-части
302,70	Ципрофлоксацина-гидрохлорид
464,30	Ципрофлоксацин-бетаин
125,40	Янтарная кислота
103,10	Гидроксипропилметилцеллюлоза 50 сП*
5,20	Аэрозил 200***
9,30	Стеарат магния
1010,00	Масса (ИВ)-части
18,00	Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 сП*
6,00	Диоксид титана
6,00	Полиэтиленгликоль 400****
30,00	Масса лака
23×9,5 мм	Продолговатые таблетки
* вязкость, соответственно измеренная в виде 2%-ного водного раствора при температуре 20°С ** структурированный поливинилпирролидон *** коллоидный диоксид кремния, удельная поверхность 200 м2/г **** числовые данные относительно средней молекулярной массы

Пример 2

Количество в мг	Используемые вещества
183,40	Ципрофлоксацина-гидрохлорид
20,90	Ципрофлоксацин-бетаин
22,30	Коллидон CL
2,30	Стеарат магния
1,10	Аэрозил 200
230,00	Масса (ИВ)-части
151,40	Ципрофлоксацина-гидрохлорид
232,10	Ципрофлоксацин-бетаин
64,00	Янтарная кислота
52,30	Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 сП
7,60	Стеарат магния
2,60	Аэрозил 200
510,00	Масса (ПД)-части
12,00	Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 сП
4,00	Полиэтиленгликоль 400
4,00	Диоксид титана
20,00	Масса лака
19×8 мм	Продолговатые таблетки

Пример 3

Количество в мг	Используемые вещества
183,40	Ципрофлоксацина-гидрохлорид
20,90	Ципрофлоксацин-бетаин
22,30	Коллидон CL
2,30	Стеарат магния
1,10	Аэрозил 200
230,00	Масса (ИВ)-части
151,40	Ципрофлоксацина-гидрохлорид
232,10	Ципрофлоксацин-бетаин
65,10	Янтарная кислота
73,00	Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 сП
10,70	Стеарат магния
2,70	Аэрозил 200
535,00	Масса (ПД)-части
12,00	Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 сП
4,00	Полиэтиленгликоль 3350
4,00	Диоксид титана
20,00	Масса лака
19×8 мм	Продолговатые таблетки

Пример 4

Количество в мг	Используемые вещества
183,40	Ципрофлоксацина-гидрохлорид
20,90	Ципрофлоксацин-бетаин
22,30	Коллидон CL
2,30	Стеарат магния
1,10	Аэрозил 200
230,00	Масса (ИВ)-части
151,40	Ципрофлоксацина-гидрохлорид
232,10	Ципрофлоксацин-бетаин
64,00	Янтарная кислота
72,00	Гидроксипропилметилцеллюлоза 50 сП
7,90	Стеарат магния
2,60	Аэрозил 200
530,00	Масса (ПД)-части
12,00	Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 сП
4,00	Полиэтиленгликоль 400
4,00	Диоксид титана
20,00	Масса лака
19×8 мм	Продолговатые таблетки

Пример 5

Количество в мг	Используемые вещества
262,00	Ципрофлоксацина-гидрохлорид
29,80	Ципрофлоксацин-бетаин
8,90	Янтарная кислота
42,20	Коллидон CL
1,80	Аэрозил 200
5,30	Стеарат магния
350,00	Масса (ИВ)-части
116,40	Ципрофлоксацина-гидрохлорид
178,50	Ципрофлоксацин-бетаин
134,00	Янтарная кислота
87,80	Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 сП
2,70	Аэрозил 200
10,60	Стеарат магния
530,00	Масса (ПД)-части
12,00	Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 сП
4,00	Полиэтиленгликоль 400
4,00	Диоксид титана
20,00	Масса лака
19×8 мм	Продолговатые таблетки

Пример 6

Количество в мг	Используемые вещества
183,40	Ципрофлоксацина-гидрохлорид
20,90	Ципрофлоксацин-бетаин
6,20	Янтарная кислота
24,70	Коллидон CL
1,20	Аэрозил 200
3,60	Стеарат магния
240,00	Масса (ИВ)-части
151,40	Ципрофлоксацина-гидрохлорид
232,10	Ципрофлоксацин-бетаин
174,00	Янтарная кислота
95,70	Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 сП
3,40	Аэрозил 200
13,40	Стеарат магния
670,00	Масса (ПД)-части
12,00	Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 сП
4,00	Полиэтиленгликоль 400
4,00	Диоксид титана
20,00	Масса лака
19×8 мм	Продолговатые таблетки

Пример 7

Количество в мг	Используемые вещества
366,70	Ципрофлоксацина-гидрохлорид
41,70	Ципрофлоксацин-бетаин
46,60	Коллидон CL
4,70	Стеарат магния
2,30	Аэрозил 200
462,00	Масса (ИВ)-части
302,70	Ципрофлоксацина-гидрохлорид
464,30	Ципрофлоксацин-бетаин
125,30	Янтарная кислота
103,00	Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 сП
20,50	Стеарат магния
5,20	Аэрозил 200
1021,00	Масса (ПД)-части
18,00	Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 сП
6,00	Полиэтиленгликоль 400
6,00	Диоксид титана
30,00	Масса лака
23×9,5 мм	Продолговатые таблетки

Контрольный пример А

Количество в мг	Используемые вещества
357,00	Ципрофлоксацин-бетаин
58,00	Коллидон CL
6,00	Стеарат магния
4,00	Аэрозил 200
425,00	Масса (ИВ)-части
833,00	Ципрофлоксацин-бетаин
108,00	Янтарная кислота
108,00	Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 сП
16,00	Стеарат магния
10,00	Аэрозил 200
1075,00	Масса (ПД)-части
18,00	Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 сП
6,00	Полиэтиленгликоль 400
6,00	Диоксид титана
30,00	Масса лака
23×9,5 мм	Продолговатые таблетки

Контрольный пример В

Количество в мг	Используемые вещества
357,00	Ципрофлоксацин-бетаин
58,00	Коллидон CL
6,00	Стеарат магния
4,00	Аэрозил 200
425,00	Масса (ИВ)-части
833,00	Ципрофлоксацин-бетаин
108,00	Янтарная кислота
108,00	Гидроксипропилметилцеллюлоза 3 сП
16,00	Стеарат магния
10,00	Аэрозил 200
1075,00	Масса (ПД)-части
18,00	Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 сП
6,00	Полиэтиленгликоль 400
6,00	Диоксид титана
30,00	Масса лака
23×9,5 мм	Продолговатые таблетки

Предложенные в соответствии с настоящим изобретением композиции из примеров 1-7 демонстрируют в 0,1 N растворе HCl или ацетатном буфере при рН 4,5 в доступной аппаратуре для выделения (тест с использованием лопастного способа согласно USP) независимое от рН выделение, в то время как композиции из контрольных примеров А и В демонстрируют сильную зависимость от рН.