новые производные бензимидазола и имидазопиридина и их применение в качестве лекарственных средств

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы (I)

в рацемической, энантиомерной форме или в любой комбинации этих форм,

где А представляет -СН ₂-, -С(О)-, -C(O)-C(R_a)(R _b)-;

X представляет -СН-;

R _a и R_b независимо представляют атом водорода или радикал (С_1-С ₆)алкил;

R₁ представляет атом водорода; радикал (С₁-С ₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (С ₂-С₆)алкенил или радикал формулы -(CH₂)_n-X ₁;

R₂ представляет радикал (С₁-С₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (С₂-С ₆)алкенил или радикал формулы -(CH₂ )_n-X₁;

каждый X₁ независимо представляет (С ₁-С₆)алкокси, (С₃ -С₇)циклоалкил, арил или гетероарил,

причем радикалы (С₃-С ₇)циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_n -V₁-Y₁ , галогена и арила;

V₁ представляет -О-, -S- или ковалентную связь;

Y₁ представляет радикал (С₁-С ₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; n представляет целое число от 0 до 6 и n - целое число от 0 до 2 (причем следует понимать, что если n равен 0, тогда X₁ не представляет собой радикал алкокси);

или R₁ и R₂ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетеробициклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: гидрокси, (С₁-С ₆)алкила, необязательно замещенного гидрокси, (С ₁-С₆)алкоксикарбонилом, гетероциклоалкилом и -C(O)NV₁ Y₁ , в котором V₁ и Y₁ независимо представляют атом водорода или (С ₁-С₆)алкил; или R ₁ и R₂ вместе образуют радикал формулы

R₃ представляет -Z ₃, -C(R_Z3)(R_Z3 )-Z₃, -C(R_Z3)(R _Z3)-(CH₂) _p-Z₃ или -C(O)Z ₃;

R_Z3 и R_Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (С₁-С₆ )алкил;

Z₃ представляет Z _3b, Z_3c, Z_3d или Z_3e;

Z_3b представляет (С₁-С₆ )алкокси, (С₁-С₆)алкилтио, (С₁-С₆)алкиламино или радикал ди((С₁-С₆ )алкил)амино;

Z_3c представляет арил или радикал гетероарил;

Z_3d представляет (С₁-С₆)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (С₁-С₆ )алкиламинокарбонил, ди((С₁-С ₆)алкил)аминокарбонил, (С₁-С ₆)алкил-C(O)-NH-, (С₃-С ₇)циклоалкил, гетероциклоалкил;

причем радикалы (С ₃-С₇)циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (С₁-С ₆)алкокси, (С₁-С₆ )алкилкарбонила, (С₁-С₆ )алкоксикарбонила и окси, радикалы арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, циано, нитро, азидо, окси, (С ₁-С₆)алкоксикарбонил-(С ₁-С₆)алкенила, (С ₁-С₆)алкиламинокарбонил-(С ₁-С₆)алкенила, -SO ₂-NR₃₁R₃₂, гетероциклоалкила, гетероарила или -(СН₂ )_р-V₃-Y ₃;

R₃₁ и R₃₂ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил;

V₃ представляет -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)-O-, -О-С(О)-, -SO₂ -, -SO₂NH-, -NR ₃-SO₂-, -NR ₃-, -NR ₃-C(O)-, -C(O)-NR ₃-, -NH-C(O)-NR ₃- или ковалентную связь;

Y ₃ представляет атом водорода; радикал (С ₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал арил или радикал арил-(С₁-С ₆)алкил;

Z_3e представляет радикал формулы

Z ₃ представляет радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро и -(CH₂) _p -V ₃-Y ₃;

V ₃ представляет -О-, -С(О)-, -С(O)-O-, -C(O)-NR ₃-,-NH-C(O)-NR ₃- или ковалентную связь;

Y ₃ представляет атом водорода или радикал (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R ₃ представляет атом водорода, (С ₁-С₆)алкил или радикал (С ₁-С₆)алкокси;

р представляет целое число от 1 до 4; р и р независимо представляют целое число от 0 до 4;

R ₄ представляет радикал формулы -(CH₂ )_s-R ₄;

R ₄ представляет радикал гуанидина; гетероциклоалкил содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (С₁-С ₆)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атома азота и необязательно замещенный (С ₁-С₆)алкилом; или радикалом формулы -NW₄W ₄;

W₄ представляет атом водорода или (С₁-С ₈)алкил;

W ₄ представляет радикал формулы -(CH ₂)_s -Z₄;

Z₄ представляет атом водорода, (С₁-С ₈)алкил, (С₃-С₇ )циклоалкил, гетероарил и арил;

s и s независимо представляют целое число от 0 до 6;

и i) если R₃ представляет -C(O)-Z ₃, и R₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s -NW₄W ₄, и W₄ и W ₄ независимо представляют атом водорода или радикал (С₁-С₆ )алкил, тогда -(CH₂)_s не представляет ни радикал этилен, ни радикал -(СН ₂)-СН((С₁-С₄ )алкил) и ii), если R₃ представляет -Z _3c и Z_3c представляет фенил или нафтил, тогда фенил и нафтил не замещены циано; и следует понимать, что если R₃ представляет -Z _3d, тогда Z_3d представляет только один (С₃-С₇)циклоалкил или гетероциклоалкил,

или их фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что А представляет -СН₂-,

или их фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что

R₁ и R₂ независимо представляют радикал (С₁-С ₈)алкил;

R₃ представляет -Z _3c, -C(R_Z3)(R _Z3)-Z_3c, -C(R _Z3)(R _Z3)-Z_3d, -C(R _Z3)(R _Z3)-(CH₂) _p-Z_3d;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂) _s-R ₄;

R ₄ представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (С₁-С₆ )алкилом; или радикал формулы -NW₄W ₄;

W₄ представляет атом водорода или (С₁-С ₈)алкил;

W ₄ представляет радикал формулы -(CH ₂)_s -Z₄;

Z ₄ представляет атом водорода;

s представляет целое число от 2 до 4; s представляет целое число от 0 до 4, или их фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединения по п.3, отличающиеся тем, что

гетероциклоалкил, представленный R ₄, представляет собой пиперидиновое кольцо;

R_Z3 и R _Z3 представляют атом водорода;

Z_3c представляет тиенил, фурил или фенил,

причем радикал фенил замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена и -(CH ₂)_p-V₃-Y ₃;

V₃ представляет -О-, -С(О)-, -С(O)-О, -C(O)-NR ₃- или ковалентную связь;

R ₃ представляет атом водорода или радикал (С₁-С₆)алкил;

Y₃ представляет атом водорода; радикал (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

Z_3d представляет (С ₁-С₆)алкоксикарбонил или гетероциклоалкил и предпочтительно гетероциклоалкил представляет собой имидазолидин,

или их фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что А представляет -С(О)-C(R _a)(R_b)-, в котором R _a и R_b представляют радикал метил,

или их фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединения по п.5, отличающиеся тем, что

R₁ и R₂ независимо представляют радикал (С ₁-С₈)алкил;

R ₃ представляет -Z_3c, -C(R _Z3)(R _Z3)-Z_3c, -C(R _Z3)(R _Z3)-Z_3d или -C(R_Z3)(R_Z3)-(CH ₂)_p-Z_3d;

R₄ представляет радикал формулы -(CH ₂)_s-R ₄;

R₄ представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (С ₁-С₆)алкилом; или радикал формулы -NW₄W ₄;

W₄ представляет атом водорода или (С₁-С ₈)алкил;

W ₄ представляет радикал формулы -(CH ₂)_s -Z₄;

Z ₄ представляет атом водорода, радикал фенил или гетероарил;

s представляет целое число от 2 до 4; s представляет целое число от 0 до 4,

или их фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединения по п.6, отличающиеся тем, что

R_Z3 и R _Z3 независимо представляют атом водорода;

Z_3c представляет радикал тиенил, необязательно замещенный (С₁-С₆ )алкоксикарбонилом; или фенил, замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро или -(CH₂)_p -V₃-Y₃ ;

V₃ представляет -О-, -С(О)-, -С(O)-О, -C(O)-NR ₃- или ковалентную связь;

Y ₃ представляет атом водорода; радикал (С ₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R ₃ представляет атом водорода;

Z_3d представляет радикал (С ₁-С₆)алкоксикарбонил;

гетероциклоалкил, представленный R ₄, представляет собой пиперидин;

гетероарил, представленный Z₄, представляет собой пиридин,

или их фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что А представляет -С(О)-, или их фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединения по п.8, отличающиеся тем, что R₃ представляет -C(O)-Z ₃; R₁ и R ₂ независимо представляют радикал (С₁ -С₈)алкил;

Z ₃ представляет радикал фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро и -(CH₂) _p -V ₃-Y ₃;

V₃ представляет -О-, -С(O)-O- или ковалентную связь;

Y ₃ представляет атом водорода или радикал (С₁-С₆)алкил;

р представляет целое число 0;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂) _s-R ₄ и R ₄ представляет радикал формулы -NW ₄W ₄;

W₄ представляет атом водорода или (С₁-С ₈)алкил;

W ₄ представляет радикал формулы -(CH ₂)_s -Z₄ и Z₄ представляет атом водорода;

s представляет целое число от 2 до 4; s представляет целое число от 0 до 4,

или их фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединения по п.8, отличающиеся тем, что

R₁ представляет атом водорода; радикал (С₁-С₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси; (С₂-С ₆)алкенил; или радикал формулы -(СН₂ )_n-Х₁;

R ₂ представляет радикал (С₁-С ₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси; (С ₂-С₆)алкенил; или радикал формулы -(СН₂)_n-Х ₁;

каждый X₁ независимо представляет (С₁-С₆)алкокси, (С ₃-С₇)циклоалкил, арил или гетероарил,

причем радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH ₂)_n -V₁-Y₁ , галогена;

V₁ представляет -О- или ковалентную связь;

Y₁ представляет радикал (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; или арил; или R₁ и R₂ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: гидрокси, (С₁-С₆ )алкила, необязательно замещенного гидрокси, (С ₁-С₆)алкоксикарбонилом, гетероциклоалкилом и -C(O)NV₁ Y₁ , в котором V₁ и Y₁ независимо представляют атом водорода или (С ₁-С₆)алкил,

или R ₁ и R₂ вместе образуют радикал формулы

R₃ представляет -Z ₃, -C(R_Z3)(R _Z3)-Z₃ или -C(R_Z3)(R _Z3)-(CH₂) _p-Z₃;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂) _s-R ₄;

R ₄ представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота, и необязательно замещенный (С₁-С₆ )алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота, и необязательно замещенный (С ₁-С₆)алкилом; или радикал формулы -NW₄W ₄;

W₄ представляет атом водорода или (С₁-С ₈)алкил;

W ₄ представляет радикал формулы -(CH ₂)_s -Z₄;

Z ₄ представляет атом водорода, (С₃ -С₇)циклоалкил или арил;

s представляет целое число от 0 до 5; s представляет целое число от 0 до 4,

или их фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что они обладают, по меньшей мере, одной из следующих характеристик:

радикал (С₃-С₇ )циклоалкил, представленный Х₁, представляет собой циклопропил;

радикал арил, представленный Х ₁, представляет собой радикал фенил;

радикал гетероарил, представленный Х₁, представляет собой пиридин;

гетероциклоалкил, который образован R₁ и R₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, выбирают из: пирролидина, пиперидина, азепана, азациклооктана, морфолина, пиперазина и декагидроизохинолина;

радикал гетероциклоалкил, представленный R ₄, необязательно замещенный (С ₁-С₆)алкилом или бензилом, выбирают из: пирролидинила, пиперидинила, морфолинила или пиперазинила;

радикал гетероарил, представленный R ₄, представляет собой радикал имидазолил;

циклоалкил, представленный Z₄, выбирают из: циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила;

арил, представленный Z₄ , представляет собой фенил,

или их фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что R ₄ представляет радикал формулы -(CH₂ )_s-R ₄, в котором R ₄ представляет радикал пирролидинил или пиперидинил; или радикал формулы -NW₄ W ₄;

W₄ представляет атом водорода или (С₁-С ₈)алкил;

W ₄ представляет радикал формулы -(CH ₂)_s -Z₄, в котором Z ₄, представляет атом водорода;

s представляет целое число от 2 до 4; s представляет целое число от 0 до 4,

или их фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединения по любому из пп.10-12, отличающиеся тем, что R₁ и R ₂ независимо представляют радикал (С₁ -С₈)алкил,

или их фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что

R₃ представляет -Z ₃ и Z₃ представляет Z _3c, Z_3d или Z_3e ;

Z_3d представляет (С ₃-С₇)циклоалкил или гетероциклоалкил,

или их фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединения по п.14, отличающиеся тем, что

Z_3c представляет радикал гетероарил, выбранный из: тиенила, фурила, индолила, дигидроиндолила, пиридила, бензотиенила и бензофурила; или радикал арил, выбранный из: фенила, нафтила и флуоренила;

причем радикал гетероарил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (С₁-С₆)алкилкарбонила и (С₁-С₆)алкоксикарбонила;

радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, циано, нитро, азидо, (С₁-С₆ )алкоксикарбонил-(С₁-С₆ )алкенила, окси, -SO₂-NR ₃₁R₃₂, гетероциклоалкила, гетероарила или -(CH₂)_p -V₃-Y₃ ;

R₃₁ и R₃₂ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, кольцо пиперидина;

V₃ представляет -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)-O-, -SO₂-, -SO ₂NH-, -NR ₃, -NR ₃-C(O)-, -C(O)-NR ₃-, -NH-C(O)-NR ₃- или ковалентную связь;

Y ₃ представляет атом водорода; радикал (С ₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал фенил или радикал бензил;

R ₃ представляет атом водорода, радикал (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)алкокси; Z _3d представляет радикал циклопропил, циклогексил или пиперидинил, каждый из которых может быть замещен радикалом (С ₁-С₆)алкоксикарбонилом,

или их фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединения по п.14, отличающиеся тем, что

R₃ представляет -Z₃ и Z₃ представляет Z_3c, Z_3d или Z _3e;

Z_3c представляет радикал гетероарил, выбранный из: тиенила, индолила и бензотиенила; или радикал арил, выбранный из фенила и нафтила;

причем радикал гетероарил необязательно замещен одним или более радикалами окси;

радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро, гетероарила или -(CH₂)_p -V₃-Y₃ ;

V₃ представляет -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)-O, -SO₂-, -SO₂ NH-, -NR ₃-C(O)-, -C(O)-NR ₃, -NH-C(O)-NR ₃- или ковалентную связь;

Y ₃ представляет атом водорода; радикал (С ₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал фенил или радикал бензил;

R ₃ представляет атом водорода, радикал (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)алкокси;

Z_3d представляет радикал циклопропил или пиперидинил, каждый из которых необязательно замещен (С ₁-С₆)алкоксикарбонилом,

или их фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединения по п.16, отличающиеся тем, что Z₃ представляет Z _3c или Z_3e;

причем Z _3c представляет радикал фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: нитро и -(CH₂)_p -V₃-Y₃ ;

V₃ представляет -О-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O, -SO₂-, -SO₂ NH-, -NR ₃-C(O)-, -C(O)-NR ₃- или ковалентную связь;

Y ₃ представляет атом водорода; радикал (С ₁-С₆)алкил; фенил или бензил;

R ₃ представляет атом водорода;

Z_3e представляет

или их фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что R₃ представляет -C(R_Z3)(R _Z3)-Z₃ и Z ₃ представляет Z_3b, Z _3c, Z_3d или Z_3e ,

или их фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединения по п.18, отличающиеся тем, что

R₃ представляет -C(R_Z3)(R _Z3)-Z₃ и Z ₃ представляет Z_3b или Z _3c;

R_Z3 и R _Z3 представляют атом водорода,

или их фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединения по п.19, отличающиеся тем, что Z_3b представляет радикал (С₁-С₆)алкокси;

Z_3c представляет радикал гетероарил, выбранный из: тиенила, фурила, пиридила, бензотиенила и дигидробензофурила; или радикал арил, выбранный из фенила и нафтила,

причем радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена или -(CH ₂)_p -V₃-Y₃ ;

V₃ представляет -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)-O-, -SO₂-, -SO₂ NH-, -NR ₃C(O)-, -C(O)-NR ₃-,

Y₃ представляет атом водорода; радикал (С₁ -С₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R ₃ представляет атом водорода,

или их фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединения по п.19, отличающиеся тем, что

R₃ представляет -C(R_Z3)(R _Z3)-Z₃ и Z ₃ представляет Z_3b или Z _3c;

Z_3b представляет радикал (С₁-С₆)алкокси;

Z_3c представляет радикал гетероарил, выбранный из: тиенила, фурила, дигидробензофурила; или радикал фенил;

причем радикал фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: нитро или -(CH₂)_p -V₃-Y₃ ;

V₃ представляет -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)-O, -SO₂-, -SO₂ NH-, -C(O)-NR ₃-,

Y₃ представляет атом водорода или радикал (С₁ -С₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R ₃ представляет атом водорода,

или их фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединения по п.21, отличающиеся тем, что

Z₃ представляет Z_3c;

Z _3c представляет фурил или фенил,

причем радикал фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями формулы -(CH₂) _p -V₃-Y₃ ;

V₃ представляет -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)-O-, -SO₂-, -SO₂ NH-, -C(O)-NR ₃-,

Y₃ представляет атом водорода или радикал (С₁ -С₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R ₃ представляет атом водорода,

или их фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединения по п.18, отличающиеся тем, что

R₃ представляет -C(R_Z3)(R _Z3)-Z₃ и Z ₃ представляет Z_3d или Z _3e;

R_Z3 и R _Z3 представляют атом водорода или (С₁-С₆)алкил;

Z_3d представляет (С₁ -С₆)алкоксикарбонил, (С ₃-С₇)циклоалкил или гетероциклоалкил;

Z_3e представляет

или их фармацевтически приемлемая соль.

24. Соединения по п.23, отличающиеся тем, что

Z _3d представляет (С₁-С ₆)алкоксикарбонил, циклогексил или тетрагидрофуранил,

или их фармацевтически приемлемая соль.

25. Соединения по п.23, отличающиеся тем, что Z₃ представляет Z_3d или Z_3е;

Z_3d представляет радикал (С ₁-С₆)алкоксикарбонил;

Z _3e представляет

или их фармацевтически приемлемая соль.

26. Соединения по п.25, отличающиеся тем, что Z₃ представляет Z_3e

или их фармацевтически приемлемая соль.

27. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что R₃ представляет -C(R_Z3)(R _Z3)-(CH₂) _p-Z₃ и Z₃ представляет Z_3b, Z_3c или Z _3d,

или их фармацевтически приемлемая соль.

28. Соединения по п.27, отличающиеся тем, что R ₃ представляет -C(R_Z3)(R _Z3)-(CH₂) _p -Z₃ и Z₃ представляет Z_3b,

или их фармацевтически приемлемая соль.

29. Соединения по п.28, отличающиеся тем, что

R_Z3 и R _Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (С₁-С₆ )алкил;

Z_3b представляет (С ₁-С₆)алкокси, (С₁ -С₆)алкилтио или ди((С₁ -С₆)алкил)амино,

или их фармацевтически приемлемая соль.

30. Соединения по п.28, отличающиеся тем, что

R_Z3 и R _Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (С₁-С₆ )алкил;

Z_3b представляет (С ₁-С₆)алкокси или (С ₁-С₆)алкилтио,

или их фармацевтически приемлемая соль.

31. Соединения по п.27, отличающиеся тем, что R₃ представляет -C(R _Z3)(R _Z3)-(CH₂) _p-Z₃ и Z₃ представляет Z_3c или Z_3d,

или их фармацевтически приемлемая соль.

32. Соединения по п.31, отличающиеся тем, что

R_Z3 и R _Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (С₁-С₆ )алкил;

Z_3c представляет индолил или фенил;

причем фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена и -(CH₂)_p -V₃-Y₃ ;

V₃ представляет -SO ₂NH-,

Y₃ представляет атом водорода; или радикал (С₁-С ₆)алкил;

Z_3d представляет (С ₁-С₆)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (С₁-С₆)алкиламинокарбонил, (С₁-С₆)алкил-С(O)-NH- или гетероциклоалкил, необязательно замещенный окси, и предпочтительно пиперидинил, морфолинил, пирролидин или имидазолидинил,

или их фармацевтически приемлемая соль.

33. Соединения по п.31, отличающиеся тем, что

Z₃ представляет Z_3d;

R _Z3 и R _Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (С₁-С₆ )алкил;

Z_3d представляет (С ₁-С₆)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (С₁-С₆)алкиламинокарбонил, (С₁-С₆)алкил-С(O)-NH- или гетероциклоалкил и предпочтительно пирролидин или имидазолидин, необязательно замещенный окси,

или их фармацевтически приемлемая соль.

34. Способ получения соединения формулы (I) по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соединение общей формулы

в которой А, X, R₁ R ₂, R₄ имеют значения, указанные в п.1,

обрабатывают изотиоцианатом общей формулы

R ₃N=C=S,

в которой R₃ имеет значения, указанные в п.1,

в присутствии связующего агента или желтого оксида ртути (II) в присутствии серы в течение 3-48 ч в протонном или апротонном растворителе при температуре 50-80°С.

35. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении рецепторов МС4 и содержащая в качестве активных ингредиентов, по меньшей мере, одно соединение по любому из пп.1-33 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

36. Применение соединения по любому из пп.1-33 для получения лекарственного средства для лечения нарушений веса, проблем психического здоровья или нарушений половой активности.

37. Применение по п.36 для лечения нарушений веса таких, как анорексия и кахексия, и более конкретно, кахексия рака, кахексия СПИДа, старческая кахексия, сердечная кахексия, почечная кахексия, кахексия при ревматоидном артрите.

38. Применение по п.36 для лечения боли, и более конкретно, невропатической боли.

39. Применение по п.36 для лечения проблем психического здоровья таких, как состояние тревоги и депрессия.

40. Применение соединения общей формулы (I )

в рацемической или энантиомерной форме или в любой комбинации этих форм,

где А представляет -СН₂-, -С(О)-, -C(O)-C(R _a)(R_b)-;

X представляет -СН-;

R_a и R _b независимо представляют атом водорода или радикал (С ₁-С₆)алкил; R ₁ представляет атом водорода; радикал (С₁-С₈)алкил, независимо замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (С₂-С ₆)алкенил; или радикал формулы -(CH₂ )_n-X₁;

R ₂ представляет радикал (С ₁-С₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (С₂-С₆ )алкенил или радикал формулы -(CH₂) _n-X₁;

каждый X ₁ независимо представляет (С₁-С ₆)алкокси, (С₃-С₇ )циклоалкил, арил или гетероарил,

причем радикалы (С ₃-С₇)циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂) _n -V₁-Y₁ , галогена и арила;

V₁ представляет -О-, -S- или ковалентную связь;

Y₁ представляет радикал (С₁-С ₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

n представляет целое число от 0 до 6 и n - целое число от 0 до 2 (причем следует понимать, что если n равен 0, тогда X₁ не представляет собой радикал алкокси),

или R₁ и R₂ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетеробициклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: гидрокси, (С₁-С ₆)алкила, необязательно замещенного гидрокси, (С ₁-С₆)алкоксикарбонилом, гетероциклоалкилом и -C(O)NV₁ Y₁ , в котором V₁ и Y₁ независимо представляют атом водорода или (С ₁-С₆)алкил; или R ₁ и R₂ вместе образуют радикал формулы

R₃ представляет -Z₃, -C(R _Z3)(R _Z3)-Z₃, -C(R _Z3)(R _Z3)-(CH₂) _p-Z₃ или -C(O)-Z ₃; R_Z3 и R _Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (С₁-С₆ )алкил;

Z₃ представляет Z _3b, Z_3c, Z_3d , или Z_3e;

Z_3b представляет радикал (С₁-С ₆)алкокси, (С₁-С₆ )алкилтио, (С₁-С₆ )алкиламино или ди((С₁-С ₆)алкил)амино;

Z_3c представляет радикал арил или гетероарил;

Z_3d представляет (С₁-С₆ )алкоксикарбонил, аминокарбонил, (С₁-С ₆)алкиламинокарбонил, ди((С₁-С ₆)алкил)аминокарбонил, (С₁-С ₆)алкил-C(O)-NH-, (С₃-С ₇)циклоалкил, гетероциклоалкил;

причем радикалы (С ₃-С₇)циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: (С₁-С ₆)алкокси, (С₁-С₆ )алкилкарбонила, (С₁-С₆ )алкоксикарбонила и окси,

радикалы арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, циано, нитро, азидо, окси, (С ₁-С₆)алкоксикарбонил-(С ₁-С₆)алкенила, (С ₁-С₆)алкиламинокарбонил-(С ₁-С₆)алкенила, -SO ₂-NR₃₁R₃₂, гетероциклоалкила, гетероарила или -(CH₂ )_p -V₃-Y₃ ;

R₃₁ и R₃₂ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил;

V₃ представляет -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)-O-, -О-С(О)-, -SO₂ -, -SO₂NH-, -NR ₃-SO₂-, -NR ₃, -NR ₃-C(O)-, -C(O)-NR ₃-, -NH-C(O)-NR ₃- или ковалентную связь;

Y ₃ представляет атом водорода; радикал (С ₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал арил или радикал арил-(С₁-С ₆)алкил;

Z_3e представляет радикал формулы

Z ₃ представляет радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро и -(CH₂) _P -V ₃-Y ₃;

V₃ представляет -О-, -С(О)-, -С(O)-O-, -C(O)-NR ₃, -NH-C(O)-NR ₃ или ковалентную связь;

Y ₃ представляет атом водорода или радикал (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R ₃ представляет атом водорода, (С ₁-С₆)алкил или (С ₁-С₆)алкокси;

р представляет целое число от 1 до 4; р и р независимо представляют целое число от 0 до 4;

R ₄ представляет радикал формулы -(CH₂ )_S-R ₄;

R ₄ представляет радикал гуанидин; гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (С₁-С ₆)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атома азота и необязательно замещенный (С ₁-С₆)алкилом или радикалом формулы -NW₄W ₄;

W₄ представляет атом водорода или (С₁-С ₈)алкил;

W ₄ представляет радикал формулы -(CH ₂)_S -Z₄;

Z ₄ представляет атом водорода, (С₁ -С₈)алкил, (С₃-С ₇)циклоалкил, гетероарил и арил;

s и s независимо представляют целое число от 0 до 6,

или его фармацевтически приемлемой соли

для получения лекарственного средства для лечения нарушений веса, проблем психического здоровья, боли, или нарушений половой активности.

41. Применение по п.40, где

R₁ и R ₂ независимо представляют радикал (С₁ -С₈)алкил;

R₃ представляет Z_3c и Z_3c представляет фенил или нафтил, каждый замещенный, по меньшей мере, циано;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s-R ₄, в котором R ₄ представляет радикал пирролидинил или пиперидинил; или радикал формулы -NW₄ W ₄;

W₄ представляет атом водорода или (С₁-С ₈)алкил;

W ₄ представляет радикал формулы -(CH ₂)_s -Z₄, в котором Z₄ представляет атом водорода;

s представляет целое число от 2 до 4; s представляет целое число от 0 до 4,

или их фармацевтически приемлемой соли.

Описание изобретения к патенту

Предметом настоящей заявки являются новые производные бензимидазола и имидазопиридина. Эти продукты обладают хорошей аффинностью к некоторым подтипам меланокортиновых рецепторов, в частности к рецепторам MC4. Они особенно полезны для лечения патологических состояний и заболеваний, в которые вовлечены один или более меланокортиновых рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные продукты, и их применению для получения лекарственного средства.

Меланокортины представляют группу пептидов, которые происходят от одного и того же предшественника, проопиомеланокортина (ПОМК, POMC) и которые являются структурно близкими: адренокортикотропный гормон (АКТГ, ACTH), -меланоцит стимулирующий гормон ( -MSH), -MSH и -MSH (Eipper B.A. и Mains R.E., Endocr. Rev. 1980, 1, 1-27). Меланокортины выполняют многочисленные физиологические функции. Они стимулируют синтез стероидов корой надпочечников и синтез эумеланина меланоцитами. Они регулируют всасывание пищи, энергетический метаболизм, половую функцию, регенерацию нейронов, кровяное давление и частоту сердечных сокращений, а также восприятие боли, обучение, внимание и память. Меланокортины также обладают противовоспалительными и жаропонижающими свойствами и регулируют секрецию нескольких эндокринных или экзокринных желез, таких как сальные, слезные и молочные железы, простата и поджелудочная железа (Wikberg J.E. и др. Pharmacol. Res. 2000, 42, 393-420; Abdel-Malek Z.A., Cell. Mol. Life. Sci. 2001,58,434-441).

Действие меланокортинов опосредовано семейством мембранных рецепторов, характерных для семи трансмембранных доменов и связанных с G-белками. К настоящему времени клонировали и охарактеризовали пять подтипов рецепторов, названных от MC1 до MC5. Эти рецепторы отличаются их распределением в тканях и их аффинностью к различным меланокортинам, причем рецепторы MC2 распознают только АКТГ. Возбуждение меланокортиновых рецепторов активизирует аденилатциклазу с продуцированием циклической АМФ. Если специфические функциональные роли каждого из рецепторов полностью не объяснены, лечение патологических нарушений или заболеваний может быть связано с аффинностью к некоторым подтипам рецепторов. Так, активация рецепторов MC1 была связана с лечением воспалений, в то время как их блокирование было связано с лечением кожного рака. Лечение нарушений питания было связано с рецепторами MC3 и MC4, лечение ожирения агонистами и лечение кахексии и анорексии антагонистами. Другими показаниями, связанными с активацией рецепторов MC3 и MC4, являются проблемы с половой активностью, невропатическая боль, состояние тревоги, депрессия и лекарственная зависимость. Активация рецепторов MC5 была связана с лечением воспаления сальных желез и дерматозов.

Заявители обнаружили, что новые соединения общей формулы (I), описанные ниже, обладают хорошей аффинностью к меланокортиновым рецепторам. Они предпочтительно действуют на рецепторы MC4. Указанные соединения, агонисты или антагонисты меланокортиновых рецепторов можно использовать для лечения патологических состояний или заболеваний метаболизма, нервной системы или дерматологических заболеваний, в которые вовлечены один или более меланокортиновых рецепторов, такие как следующие примеры: воспалительные состояния, нарушения энергетического гомеостаза, нарушения всасывания пищи, нарушения веса (ожирение, кахексия, анорексия), нарушения половой активности (нарушения эрекции), боль и, в частности, невропатическая боль. Также можно отметить проблемы психического здоровья (состояние тревоги, депрессия), лекарственная зависимость, кожные заболевания (воспаление сальных желез, дерматозы, рак кожи, меланомы). Эти соединения также можно использовать для стимуляции регенерации нерва.

Следовательно, предмет настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (I)

в рацемической или энантиомерной форме или в любой комбинации этих форм, и в котором:

A представляет -CH₂-, -C(O)-, -C(O)-C(R _а)(R_b)-;

X представляет -CH- или -N-;

R_а и R_b независимо представляют атом водорода или радикал (C ₁-C₆)алкил;

R ₁ представляет атом водорода; радикал (C ₁-C₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (C₂-C₆ )алкенил; или радикал формулы -(CH₂) _n-X₁;

R₂ представляет радикал (C₁-C ₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (C ₂-C₆)алкенил; или радикал формулы -(CH₂)_n-X ₁;

каждый X₁ независимо представляет (C₁-C₆)алкокси, (C ₃-C₇)циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил,

причем радикалы (C ₃-C₇)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH ₂)_n'-V₁ -Y₁, галогена, нитро, циано и арила;

V₁ представляет -O-, -S- или ковалентную связь;

Y₁ представляет радикал (C ₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

n представляет целое число от 0 до 6 и n' - целое число от 0 до 2 (причем следует понимать, что, если n равен 0, тогда X₁ не представляет собой радикал алкокси);

или R₁ и R ₂ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетеробициклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: гидрокси, (C₁-C₆ )алкила, необязательно замещенного гидрокси, (C₁-C₆)алкоксикарбонилом, гетероциклоалкилом и -C(O)NV₁'Y ₁', в котором V₁' и Y ₁' независимо представляют атом водорода или (C ₁-C₆)алкил; или R ₁ и R₂ вместе образуют радикал формулы:

R₃ представляет -Z ₃, -C(R_Z3)(R' _Z3)-Z₃, -C(R_Z3 )(R'_Z3)-(CH₂) _p-Z₃ или -C(O)-Z' ₃;

R_Z3 и R' _Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (C ₁-C₆)алкил;

Z ₃ представляет Z_3a , Z_3b, Z_3c, Z _3d, или Z_3e ;

Z_3a представляет радикал (C ₁-C₆)алкил;

Z _3b представляет радикал (C₁-C ₆)алкокси, (C₁-C₆ )алкилтио, (C₁-C₆ )алкиламино или ди((C₁-C ₆)алкил)амино;

Z_3c представляет арил или гетероарил;

Z_3d представляет (C₁-C₆)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (C₁-C₆ )алкиламинокарбонил, ди((C₁-C ₆)алкил)аминокарбонил, (C₁-C ₆)алкил-C(O)-NH-, (C₃-C ₇)циклоалкил, гетероциклоалкил;

причем радикалы (C ₃-C₇)циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро, (C ₁-C₆)алкокси, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов, (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов, (C₁-C₆ )алкилкарбонила, (C₁ -C ₆)алкоксикарбонилом, аминокарбонила, (C ₁-C₆)алкиламинокарбонила, ди((C ₁-C₆)алкил)аминокарбонила и окси,

радикалы арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, циано, нитро, азидо, окси, (C₁ -C₆)алкоксикарбонил-(C₁ -C₆)алкенила, (C₁ -C₆)алкиламинокарбонил-(C ₁-C₆)алкенила, -SO ₂-NR₃₁R₃₂, гетероциклоалкила, гетероарила или -(CH₂ )_p'-V₃-Y ₃;

R₃₁ и R₃₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;

V₃ представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -SO₂ -, -SO₂NH-, -NR'₃ -SO₂-, -NR'₃-, -NR'₃-C(O)-, -C(O)-NR' ₃-, -NH-C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

Y₃ представляет атом водорода; радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро, (C₁-C ₆)алкила и (C₁-C₆ )алкокси; или радикал арил-(C₁-C ₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₆)алкокси;

Z_3e представляет радикал формулы

Z'₃ представляет радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро и -(CH ₂)_p"-V'₃ -Y'₃;

V'₃ представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR' ₃-, -NH-C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

Y'₃ представляет атом водорода или радикал (C₁-C ₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R' ₃ представляет атом водорода, (C₁ -C₆)алкил или (C₁ -C₆)алкокси;

p представляет целое число от 1 до 4; p' и p" независимо представляют целое число от 0 до 4;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s -R'₄;

R'₄ представляет радикал гуанидин; гетероциклоалкил содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C ₁-C₆)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C₁-C₆ )алкилом; или радикал формулы -NW₄W' ₄;

W₄ представляет атом водорода или (C₁-C₈)алкил;

W'₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s'-Z ₄;

Z₄ представляет атом водорода, (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из (C₁-C₆ )алкокси, (C₁-C₆)алкилтио и гидрокси; (C₂-C₆ )алкенил; (C₃-C₇)циклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными (C₁-C₆)алкилами; циклогексен; гетероарил и арил;

причем радикалы арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из: формулы -(CH ₂)_s"-V₄ -Y₄, гидрокси, галоген, нитро и циано;

V₄ представляет -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV₄'- или ковалентную связь;

Y₄ представляет атом водорода или радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

V₄' представляет атом водорода или (C₁-C₆ )алкил;

s" представляет целое число от 0 до 4;

или Z₄ представляет радикал формулы

s и s' независимо представляют целое число от 0 до 6;

и i) если R₃ представляет -C(O)-Z'₃ и R₄ представляет радикал формулы -(CH₂) _s-NW₄W'₄ , и W₄ и W' ₄ независимо представляют атом водорода или радикал (C ₁-C₆)алкил, тогда -(CH ₂)_s не представляет ни радикал этилен, ни радикал -(CH₂)-CH((C ₁-C₄)алкил) и ii), если R ₃ представляет -Z_3c, и Z _3c представляет фенил или нафтил, тогда фенил и нафтил не замещены циано; и следует понимать, что, если R ₃ представляет -Z_3d, тогда Z _3d представляет только один (C₃-C ₇)циклоалкил или гетероциклоалкил; или его фармацевтически приемлемую соль.

В определениях, данных выше, выражение галоген представляет радикал фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно хлора, фтора или брома. Выражение алкил (если не определено иначе), предпочтительно представляет линейный или разветвленный радикал алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как радикалы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил или амил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилпропил, гексил, изогексил или 1,2,2-триметилпропил. Термин (C₁-C₈)алкил определяет линейный или разветвленный радикал алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, такой как радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода как определено выше, но также гептил, октил, 1,1,2,2-тетраметилпропил, 1,1,3,3-тетраметилбутил. Термин гидроксиалкил определяет радикалы, в которых радикал алкил представляет собой радикал в соответствии с определением, данным выше, такой как, например, гидроксиметил, гидроксиэтил. Под выражением, алкил, замещенный гидрокси, следует понимать любую линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую радикал гидрокси, расположенный вдоль цепи; таким образом, для цепи, содержащей 3 атома углерода и один радикал гидрокси, в качестве примеров можно привести HO-(CH ₂)₃-, CH₃-CH(ОН)-CH ₂- и CH₃-CH ₂-CH(ОН)-.

Под алкенилом, если не определено иначе, подразумевается линейный или разветвленный радикал алкил, содержаший от 1 до 6 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну ненасыщенную связь (двойную связь), такой как, например, винил, аллил, пропенил, бутенил или пентенил.

Термин алкокси определяет радикалы, в которых радикал алкил представляет собой радикал в соответствии с определением, данным выше, такой как, например, радикалы метокси, этокси, пропилокси или изопропилокси, но также линейный, вторичный или третичный бутокси, пентилокси. Термин алкоксикарбонил предпочтительно определяет радикалы, в которых радикал алкокси представляет собой радикал в соответствии с определением, данным выше, такой как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил. Термин алкилтио определяет радикалы, в которых радикал алкил представляет собой радикал в соответствии с определением, данным выше, такой как, например метилтио, этилтио. Термин гуанидин представляет радикал -NHC(=NH)NH₂.

Термин (C₃-C₇)циклоалкил определяет насыщенную углеродную моноциклическую систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, и предпочтительно кольца циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила. Выражение гетероциклоалкил определяет конденсированную моноциклическую или бициклическую насыщенную систему, содержащую от 2 до 9 атомов углерода и, по меньшей мере, один гетероатом. Этот радикал может содержать несколько одинаковых или различных гетероатомов. Предпочтительно гетероатомы выбирают из кислорода, серы или азота. В качестве примера гетероциклоалкила можно назвать кольца, содержащие, по меньшей мере, один атом азота, такие как пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, изотиазолидин, тиазолидин, изоксазолидин, оксазолидин, пиперидин, пиперазин, азепан (азациклогептан), азациклооктан, диазепан, морфолин, декагидроизохинолин (или декагидрохинолин), но также и кольца, не содержащие атом азота такие как тетрагидрофуран или тетрагидротиофен. В качестве примера циклоалкила или гетероциклоалкила, замещенного окси, можно отметить, например, пирролидинон и имидазолидинон.

Термин гетеробициклоалкил определяет неконденсированную насыщенную углеводородную бициклическую систему, содержащую от 5 до 8 атомов углерода и, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. В качестве примера гетеробициклоалкила можно отметить азабициклогептан и азабициклооктан, такие как 7-азабицикло[2,2,1]гептан, 2-азабицикло[2,2,2]октан или 6-азабицикло[3,2,1]октан.

Выражение арил представляет ароматический радикал, образованный кольцом или конденсированными кольцами, такой как, например фенил, нафтил, флуоренил или антрил. Выражение гетероарил определяет ароматический радикал, образованный кольцом или конденсированными кольцами, по меньшей мере, с одним кольцом, содержащий один или более одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из серы, азота или кислорода. В качестве примера радикала гетероарила можно отметить радикалы, содержащие, по меньшей мере, один атом азота, такие как пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, индолил, дигидроиндолил, бензоксадиазоил, карбазолил, феноксазинил, но также и радикалы, не содержащие атом азота, такие как тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, дибензофурил, дигидробензофурил, дибензотиенил, тиоксантенил или пиранил. Термин аралкил(арилалкил) предпочтительно определяет радикалы, в которых радикалы арил и алкил представляют собой радикалы в соответствии с определением, данным выше, такие как, например, бензил или фенэтил. В качестве примера арила или гетероарила, замещенного окси, можно отметить, например, флуоренон, акридон, ксантенон, бензотиенилдион, антрахинон, тиоксантен, бензокумарин.

Также в настоящей заявке, радикал (CH₂)_i (причем целое число i может представлять n, n', p, p', p", s, s' и s", как определено выше), представляет линейную или разветвленную углеводородную цепь с i атомами углерода. Таким образом, радикал -(CH₂) ₃- может представлять -CH₂-CH ₂-CH₂-, но также -CH(CH ₃)-CH₂-, -CH₂ -CH(CH₃)- или-C(CH₃ )₂-.

Также в соответствии с настоящей заявкой, если радикал определяется формулой -B-D-E, в котором D представляет, например, -C(O)-NH-, это означает что атом углерода групы -C(O)-NH- связан с B, и атом азота - с E.

Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, и отличающимся тем, что X представляет -CH-; или их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, и A представляет -CH ₂, и более конкретно

R₁ и R₂ независимо представляют радикал (C₁-C₈)алкил;

R₃ представляет -Z_3c , -C(R_Z3)(R'_Z3 )-Z_3c, -C(R_Z3)(R' _Z3)-Z_3d, -C(R_Z3 )(R'_Z3)-(CH₂) _p-Z_3d;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂) _s-R'₄;

R' ₄ представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C ₁-C₆)алкилом; или радикал формулы -NW₄W'₄;

W₄ представляет атом водорода или (C ₁-C₈)алкил;

W' ₄ представляет радикал формулы -(CH₂ )_s'-Z₄;

Z₄ представляет атом водорода;

s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4; и предпочтительно

гетероциклоалкил, представленный R'₄, представляет собой пиперидиновое кольцо;

R_Z3 и R' _Z3 представляют атом водорода;

Z_3c представляет тиенил, фурил или фенил,

причем радикал фенил замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена и -(CH₂) _p'-V₃-Y₃ ;

V₃ представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

R'₃ представляет атом водорода или радикал (C₁-C₆)алкил;

Y₃ представляет атом водорода; радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

Z_3d представляет (C ₁-C₆)алкоксикарбонил или гетероциклоалкил, и предпочтительно гетероциклоалкил представляет собой имидазолидин; или их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, и A представляет -C(O)-C(R_а)(R_b)-, в котором R_а и R_b представляют радикал метил; и более конкретно

R ₁ и R₂ независимо представляют радикал (C₁-C₈)алкил;

R₃ представляет -Z_3c , -C(R_Z3)(R'_Z3 )-Z_3c, -C(R_Z3)(R' _Z3)-Z_3d или -C(R_Z3 )(R'_Z3)-(CH₂) _p-Z_3d;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂) _s-R'₄;

R' ₄ представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C ₁-C₆)алкилом; или радикал формулы -NW₄W'₄;

W₄ представляет атом водорода или (C ₁-C₈)алкил;

W' ₄ представляет радикал формулы -(CH₂ )_s'-Z₄;

Z₄ представляет атом водорода, радикал фенил или гетероарил;

s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4; и предпочтительно

R_Z3 и R' _Z3 независимо представляют атом водорода;

Z _3c представляет радикал тиенил, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкоксикарбонилом; или фенил, замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро или -(CH ₂)_p'-V₃ -Y₃;

V₃ представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

Y₃ представляет атом водорода; радикал (C₁-C ₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R' ₃ представляет атом водорода;

Z_3d представляет радикал (C₁-C ₆)алкоксикарбонил;

гетероциклоалкил, представленный R'₄, представляет собой пиперидин;

гетероарил, представленный Z₄, представляет собой пиридин; или их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, и A представляет -C(O)-,

и более конкретно R ₃ представляет -C(O)-Z'₃;

R₁ и R₂ независимо представляют радикал (C₁-C ₈)алкил;

Z'₃ представляет фенил-радикал, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро и -(CH₂)_р"-V' ₃-Y'₃;

V' ₃ представляет -O-, -C(O)-O- или ковалентную связь;

Y'₃ представляет атом водорода или радикал (C₁-C₆)алкил;

p" представляет целое число 0;

R ₄ представляет радикал формулы -(CH₂ )_s-R'₄, и R' ₄ представляет радикал формулы -NW₄ W'₄;

W₄ представляет атом водорода или (C₁-C ₈)алкил;

W'₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s' -Z₄, и Z₄ представляет атом водорода;

s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, и A представляет -C(O)-, и

R ₁ представляет атом водорода, радикал (C ₁-C₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (C₂-C₆)алкенил или радикал формулы -(CH₂) _n-X₁;

R₂ представляет радикал (C₁-C ₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (C ₂-C₆)алкенил или радикал формулы -(CH₂)_n-X ₁;

каждый X₁ независимо представляет (C₁-C₆)алкокси, (C ₃-C₇)циклоалкил, арил или гетероарил,

причем радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из -(CH ₂)_n'-V₁ -Y₁, галогена;

V₁ представляет -O- или ковалентную связь;

Y ₁ представляет радикал (C₁-C ₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; или арил;

или R ₁ и R₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из гидрокси, (C₁-C₆ )алкила, необязательно замещенного гидрокси, (C ₁-C₆)алкоксикарбонила, гетероциклоалкила и -C(O)NV₁'Y₁ ', в котором V₁' и Y ₁' независимо представляют атом водорода или (C ₁-C₆)алкил,

или R ₁ и R₂ вместе образуют радикал формулы:

R₃ представляет -Z ₃, -C(R_Z3)(R' _Z3)-Z₃ или -C(R_Z3 )(R'_Z3)-(CH₂) _p-Z₃;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂) _s-R'₄;

R' ₄ представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C ₁-C₆)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C₁-C₆ )алкилом; или радикал формулы-NW₄W' ₄;

W₄ представляет атом водорода или (C₁-C₈)алкил;

W'₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s'-Z ₄;

Z₄ представляет атом водорода, (C₃-C₇)циклоалкил или арил;

s представляет целое число от 0 до 5; s' представляет целое число от 0 до 4;

и более конкретно отличающихся тем, что они обладают, по меньшей мере, одной из следующих характеристик:

- радикал (C₃-C₇ )циклоалкил, представленный X₁, представляет собой циклопропил;

- радикал арил, представленный X ₁, представляет собой радикал фенил;

- радикал гетероарил, представленный X₁, представляет собой пиридин;

- гетероциклоалкил, который образован R₁ и R₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, выбирают из пирролидина, пиперидина, азепана, азациклооктана, морфолина, пиперазина и декагидроизохинолина;

- радикал гетероциклоалкил, представленный R' ₄, необязательно замещенным (C₁-C ₆)алкилом или бензилом, выбирают из пирролидинила, пиперидинила, морфолинила или пиперазинила;

- радикал гетероарил, представленный R'₄, представляет собой радикал имидазолил;

- циклоалкил, представленный Z₄, выбирают из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила;

- арил, представленный Z₄ , представляет собой фенил; или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что R ₄ представляет радикал формулы -(CH₂ )_s-R'₄, в котором R'₄ представляет пирролидинил или пиперидинил; или радикал формулы -NW₄W' ₄;

W₄ представляет атом водорода или (C₁-C₈)алкил;

W'₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s'-Z ₄, в котором Z₄ представляет атом водорода;

s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4; или их фармацевтически приемлемой соли.

Также очень предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что, R₁ и R₂ независимо представляют радикал (C₁-C ₈)алкил; или их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R₃ представляет -Z₃, и Z₃ представляет Z_3с , Z_3d или Z_3e;

Z_3d представляет (C₃ -C₇)циклоалкил или гетероциклоалкил; и более конкретно

Z_3с представляет гетероарил, выбранный из тиенила, фурила, индолила, дигидроиндолила, пиридила, бензотиенила и бензофурила; или радикал арил, выбранный из фенила, нафтила и флуоренила;

причем радикал гетероарил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из (C₁-C ₆)алкилкарбонила и (C₁-C ₆)алкоксикарбонила;

радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро, азидо, (C₁-C ₆)алкоксикарбонил-(C₁-C ₆)алкенила, окси, -SO₂-NR ₃₁R₃₂, гетероциклоалкила, гетероарила или -(CH₂)_p'-V ₃-Y₃;

R₃₁ и R₃₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пиперидина;

V ₃ представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO ₂-, -SO₂NH-, -NR' ₃-, -NR'₃-C(O)-, -C(O)-NR' ₃-, -NH-C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

Y₃ представляет атом водорода; радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал фенил; или радикал бензил;

R'₃ представляет атом водорода, (C₁-C₆)алкил или (C₁-C₆)алкокси;

Z_3d представляет циклопропил, циклогексил или пиперидинил, каждый из которых может быть замещен радикалом (C₁-C₆)алкоксикарбонилом; или их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R₃ представляет -Z ₃, и Z₃ представляет Z _3c, Z_3d или Z_3e ;

Z_3d представляет (C ₃-C₇)циклоалкил или гетероциклоалкил;

и более конкретно

Z_3c представляет гетероарил, выбранный из тиенила, индолила и бензотиенила; или радикал арил, выбранный из числа фенила и нафтила;

причем радикал гетероарил необязательно замещен одним или более радикалами окси;

радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро, гетероарила или -(CH₂) _p'-V₃-Y₃ ;

V₃ представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂-, -SO₂ NH-, -NR'₃-C(O)-, -C(O)-NR' ₃-, -NH-C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

Y₃ представляет атом водорода; радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал фенил; или радикал бензил;

R'₃ представляет атом водорода, (C ₁-C₆)алкил или (C ₁-C₆)алкокси;

Z _3d представляет циклопропил или пиперидинил, каждый из которых необязательно замещен (C₁-C ₆)алкоксикарбонилом;

и предпочтительно

Z ₃ представляет Z_3c или Z _3e;

Z_3c представляет фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из нитро и -(CH₂ )_p'-V₃-Y ₃;

V₃ представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂-, -SO ₂NH-, -NR'₃-C(O)-, -C(O)-NR' ₃- или ковалентную связь;

Y₃ представляет атом водорода; радикал (C₁ -C₆)алкил; радикал фенил; или радикал бензил;

R'₃ представляет атом водорода;

Z_3e представляет

или их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, R₃ представляет -C(R_Z3)(R'_Z3)-Z ₃, и Z₃ представляет Z _3b, Z_3с, Z_3d или Z_3e; или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R ₃ представляет -C(R_Z3)(R' _Z3)-Z₃, и Z₃ представляет Z_3b или Z _3с;

R_Z3 и R' _Z3 представляют атом водорода;

и более конкретно

Z_3b представляет радикал (C ₁-C₆)алкокси;

Z _3c представляет радикал гетероарил, выбранный из тиенила, фурила, пиридила, бензотиенила и дигидробензофурила; или радикал арил, выбранный из фенила и нафтила,

причем радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена или -(CH ₂)_p'-V₃ -Y₃;

V₃ представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂-, -SO ₂NH-, -NR'₃-C(O)-, -C(O)-NR' ₃-,

Y₃ представляет атом водорода; радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R'₃ представляет атом водорода;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R₃ представляет -C(R_Z3)(R' _Z3)-Z₃, и Z₃ представляет Z_3b или Z _3c;

R_Z3 и R' _Z3 представляют атом водорода;

и более конкретно

Z_3b представляет радикал (C ₁-C₆)алкокси;

Z _3с представляет радикал гетероарил, выбранный из тиенила, фурила, дигидробензофурила; или радикал фенил;

причем радикал фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из нитро или -(CH₂ )_p'-V₃-Y ₃;

V₃ представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂-, -SO ₂NH-, -C(O)-NR'₃-,

Y ₃ представляет атом водорода; или радикал (C ₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R'₃ представляет атом водорода; и предпочтительно

Z₃ представляет Z_3с;

Z_3с представляет фурил или фенил,

причем радикал фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями формулы -(CH₂)_p'-V ₃-Y₃;

V₃ представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO ₂-, -SO₂NH-, -C(O)-NR' ₃-,

Y₃ представляет атом водорода; или радикал (C₁-C₆ )алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R' ₃ представляет атом водорода;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R₃ представляет -C(R_Z3 )(R'_Z3)-Z₃, и Z₃ представляет Z_3d или Z_3e;

R_Z3 и R'_Z3 представляют атом водорода или (C₁-C₆)алкил;

Z_3d представляет (C₁ -C₆)алкоксикарбонил, (C ₃-C₇)циклоалкил или гетероциклоалкил;

Z_3e представляет

и более конкретно

Z_3d представляет (C₁-C₆ )алкоксикарбонил, циклогексил или тетрагидрофуранил; или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R₃ представляет -C(R_Z3 )(R'_Z3)-Z₃, и Z₃ представляет Z_3d или Z_3e;

Z_3d представляет радикал (C₁-C ₆)алкоксикарбонил;

Z_3e представляет

и предпочтительно Z₃ представляет Z_3e

или их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, R₃ представляет -C(R_Z3)(R'_Z3)-(CH ₂)_p-Z₃, и Z ₃ представляет Z_3b, Z _3с или Z_3d; или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R ₃ представляет -C(R_Z3)(R' _Z3)-(CH₂)_p-Z ₃, и Z₃ представляет Z _3b; и более конкретно

R_Z3 и R'_Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (C₁-C₆ )алкил;

Z_3b представляет (C ₁-C₆)алкокси, (C₁ -C₆)алкилтио или радикал ди((C ₁-C₆)алкил)амино; или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R₃ представляет -C(R_Z3 )(R'_Z3)-(CH₂) _p-Z₃, и Z₃ представляет Z_3b;

и более конкретно

R_Z3 и R'_Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (C ₁-C₆)алкил;

Z _3b представляет (C₁-C ₆)алкокси или радикал (C₁-C ₆)алкилтио; или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R₃ представляет -C(R_Z3)(R' _Z3)-(CH₂)_p-Z ₃, и Z₃ представляет Z _3c или Z_3d; и более конкретно

R_Z3 и R'_Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (C ₁-C₆)алкил;

Z _3c представляет индолил или фенил;

причем радикал фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена и -(CH₂ )_p'-V₃-Y ₃;

V₃ представляет -SO ₂NH-,

Y₃ представляет атом водорода; или радикал (C₁-C ₆)алкил;

Z_3d представляет (C ₁-C₆)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (C₁-C₆)алкиламинокарбонил, (C₁-C₆)алкил-C(O)-NH-, или радикал гетероциклоалкил, необязательно замещенный окси, и предпочтительно пиперидинил, морфолинил, пирролидин или имидазолидинил; или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R₃ представляет -C(R _Z3)(R'_Z3)-(CH ₂)_p-Z₃, и Z ₃ представляет Z_3c или Z _3d;

и более конкретно

Z₃ представляет Z_3d;

R _Z3 и R'_Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (C₁-C ₆)алкил;

Z_3d представляет (C ₁-C₆)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (C₁-C₆)алкиламинокарбонил, (C_1-C₆)алкил-C(O)-NH- или гетероциклоалкил, и предпочтительно пирролидин или имидазолидин, необязательно замещенный окси; или их фармацевтически приемлемой соли.

В настоящей заявке символ -> * соответствует точке присоединения радикала. Когда место присоединения на радикале не конкретизировано, это означает, что присоединение осуществляется на одном из мест, доступных на этом радикале для такого присоединения.

Определив переменные группы A, X, R₁ , R₂, R₃ и R ₄, соединения в соответствии с настоящим изобретением можно получить в жидкой фазе согласно различным процедурам от A до G, описанным ниже.

A. Получение согласно реакционной схеме A:

Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, в котором A представляет -C(O)-, можно получить согласно следующей схеме A:

Как описано на схеме A, метилированное производное (1) (при X=С - коммерчески доступное соединение; при X=N - соединение, полученное согласно процедуре Baumgarten и др., J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 3828-3831, из 6-метил-3-нитропиридин-2-амина), может быть окислено до карбоновой кислоты (2) с помощью водного раствора перманганата калия при температуре 100°C в течение 3-6 часов (согласно процедуре Schmelkes и др., J. Am. Chem. Soc, 1944, 1631), или водным раствором дихромата натрия в присутствии серной кислоты при температуре 20-90°C в течение 1-3 часов (согласно процедуре Howes и др., European J. Med. Chem, 1999, 34, 225-234). Карбоновую кислоту (2) можно сочетать с первичным или вторичным амином в присутствии связующего агента такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) или карбонилдиимидазол (CDI) с 1-гидроксибензотриазолом (HOBt) или без него в инертном органическом растворителе, таком, как хлористый метилен, тетрагидрофуран или диметилформамид при температуре окружающей среды в течение 3-24 часов с тем, чтобы получить соответствующий амид (3). Обработка фторированного или хлорированного производного (3) первичным амином в присутствии неорганического основания, такого как карбонат цезия или карбонат калия в инертном органическом растворителе таком, как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре 20-100°C в течение 2-48 часов приводит к производному (4). Функцию нитрогруппы соединения (4) восстанавливают путем обработки дигидратом хлорида олова в инертном растворителе, таком, как этилацетат или диметилформамид при температуре 60-80°C в течение 3 - 15 часов, или путем каталитической гидрогенизации в присутствии 10% палладия на угле в инертном растворителе, таком, как метанол, этанол, этилацетат или смеси этих растворителей, при температуре 18-25°C, в течение 2-8 часов с тем, чтобы получить дианилин (5). Затем производное (5) подвергают воздействию изотиоцианата в присутствии связующего агента, присоединенного или не присоединенного к смоле, такого как диизопропилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид, или N-метилциклогексилкарбодиимид-N-метилполистирольная смола в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, хлористый метилен, или хлороформ при температуре 20-70°C в течение 2-72 часов, для получения производного (6). В качестве альтернативы, производное (5) можно обработать изотиоцианатом в инертном растворителе таком, как тетрагидрофуран, хлористый метилен, хлороформ или этанол при температуре 20-80°C в течение 1-16 часов, затем получающуюся тиомочевину можно обработать йодистым метилом или желтым оксидом ртути (II) в присутствии каталитического количества серы в полярном растворителе, таком, как метанол или этанол, в течение 2-24 часов при температуре 20-80°C с тем, чтобы получить (6). Соединение (6) можно выделить либо посредством флеш-хроматографии на силикагеле, либо посредством добавления в реакционную смесь нуклеофильного реагента, присоединенного к полимеру, такому, как, например, аминометилполистирольная смола, и/или электрофильного реагента, присоединенного к полимеру такому, как, например, метилизотиоцианатполистирольная смола, с последующей фильтрацией и испарением фильтрата.

Пример А1: дигидрохлорид метил-4-[(1-(3-аминопропил)-6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил)амино]бензоата

Стадия 1: 3-фтор-4-нитробензойная кислота

Смесь 3-фтор-4-нитротолуола (10 г, 1 экв.) и перманганата калия (25,5 г, 2,5 экв.) в воде (1 л) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь фильтруют на целите, и водную фазу дважды промывают диэтиловым эфиром (2 x 300 мл). Водную фазу подкисляют, при 0°C, раствором концентрированной соляной кислоты, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C до объема приблизительно 300 мл. Образованный осадок фильтруют, затем промывают петролейным эфиром и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде белого твердого вещества (6,9 г; 58% выход).

ЯМР (¹Н, 400 МГц, ДМСО-d₆): 7,93 (м, 2H), 8,25 (м, 1H), 13,95 (м, 1H).

Стадия 2: 3-фтор-N,N,-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамид

Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) (4,4 г, 1,1 экв.) в растворе хлороформа (25 мл) и 1-гидроксибензотриазол (HOBt) (3,05 г, 1,1 экв.) в растворе THF (40 мл) последовательно добавляют к 3-фтор-4-нитробензойной кислоте (3,8 г, 1 экв.) в растворе безводного THF (30 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре приблизительно 20°C, затем добавляют диизоамиламин (3,6 г, 1,1 экв.) в растворе THF (30 мл). После перемешивания в течение 16 часов при температуре приблизительно 20°C, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Остаток поглощают дихлорметаном (200 мл) и водой (70 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na₂ SO₄, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка соединения посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 9:1), дает ожидаемое соединение в виде желтого масла (4,3 г; 65% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 324,4; m/z = 325,2 (MH+)

ЯМР ( ¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆): 0,69 (м, 6H), 0,93 (м, 6H), 1,35-1,60 (м, 6H), 3,09 (м, 2H), 3,41 (м, 2H), 7,38 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 8,21 (т, 1H).

Стадия 3: трет-бутил-3-[(5-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-2-нитрофенил)амино]пропилкарбамат

Смесь 3-фтор-N,N,-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамида (1,6 г, 1 экв.), N-Boc-1,3-диаминопропана (0,9 г, 1,2 экв.) и карбоната калия (1,35 г, 2 экв.) в ацетонитриле (80 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Остаток поглощают дихлорметаном (100 мл) и водой (40 мл). После декантации и экстракций, объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na ₂SO₄, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 8:2-6:4) дает ожидаемое соединение в виде желтого масла (2,2 г; 96% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 478,6; m/z = 479,2 (MH+)

ЯМР ( ¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆): 0,68 (м, 6H), 0,92 (м, 6H), 1,36 (с, 9H), 1,31-1,69 (м, 8H), 3,0 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 3,38 (м, 4H), 6,53 (д, 1H), 6,88 (м, 2H), 8,10 (д, 1H), 8,26 (м, 1H).

Стадия 4 : трет-бутил-3-[(2-амино-5-{[бис(3-метилбутил)амино] карбонил}фенил)амино]пропилкарбамат

Трет-бутил-3-[(5-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-2-нитрофенил)амино]пропилкарбамат (1,65 г) в растворе в смеси этилацетата/этанола 2:1 (130 мл), и 10% палладий на угле (165 мг) вводят в автоклав. После перемешивания в течение 3 часов в атмосфере водорода (3 бар) при температуре приблизительно 20°C, катализатор удаляют путем фильтрации на целите, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде масла (1,35 г; 89% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 448,6; m/z = 449,2 (MH+)

ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆): 0,81 (м, 12H), 1,37 (с, 9H), 1,32-1,53 (м, 6H), 1,70 (м, 2H), 3,0 (м, 4H), 3,26 (м, 4H), 4,47 (м, 1H), 4,79 (с, 2H), 6,35-6,51 (м, 3H), 6,85 (м, 1H).

Стадия 5: метил-4-[(6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1-{3-[трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-1H-бензимидазол-2-ил)-амино]бензоат

4-метоксикарбонилфенил изотиоцианат (327 мг, 1,5 экв.) и N-метилциклогексилкарбодиимид-N-метилполистирольную смолу (полученную от Novabiochem; нагрузка 1,9 ммоль/г; 1,75 г, 3 экв.), последовательно добавляют в раствор трет-бутил-3-[(2-амино-5-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}фенил)амино]пропилкарбамата (500 мг, 1 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 17 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют аминометилполистирольную смолу (полученную от Novabiochem, 2 экв.). После перемешивания в течение 4 часов при температуре окружающей среды, смесь фильтруют на фритте, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 1:1) дает ожидаемое соединение в виде белого твердого вещества (409 мг; 60% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 607,8; m/z = 608,1 (MH+)

ЯМР ( ¹H, 400 МГц, ДМСО-d ₆): 0,65-0,90 (м, 12H), 1,36 (с, 9H), 1,31-1,44 (м, 6H), 1,81 (м, 2H), 3,0 (м, 2H), 3,26-3,39 (м, 4H), 3,82 (с, 3H), 4,29 (м, 2H), 6,95 (м, 1H), 7,04 (д, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,94 (AB, 2H), 8,02 (AB, 2H), 9,34 (с, 1H).

Стадия 6: дигидрохлорид метил-4-[(1-(3-аминопропил)-6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1H-бензимидазол-2-ил)амино]бензоата

Раствор хлористого водорода в диоксане (4н., 2 мл) добавляют к раствору метил-4-[(6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-1H-бензимидазол-2-ил)-амино]бензоата (180 мг) в этилацетате (2 мл). После перемешивания в течение 1 часа при температуре приблизительно 20°C смесь концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Полученное твердое вещество промывают этиловым эфиром и сушат (165 мг; 96% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 507,7; m/z = 508,3 (MH+)

ЯМР ( ¹H, 400 МГц, ДМСО-d ₆): 0,63-0,98 (м, 12H), 1,45 (м, 6H), 2,08 (м, 2H), 2,98 (м, 2H), 3,12-3,45 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 4,59 (м, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,90 (м, 2H), 8,01-8,07 (м, 5H), 11,08 (м, 1H).

Пример A2: дигидрохлорид 2-[(4-ацетилфенил)амино]-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида

Стадия 1: N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитро-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)амино]бензамид

Смесь 3-фтор-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамида (430 мг, 1 экв, полученного в соответствии с Примером А1), 3-пиперидинопропиламина (212 мг, 1,1 экв.) и карбоната калия (365 мг, 2 экв.) в ацетонитриле (10 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Остаток поглощают дихлорметаном (50 мл) и водой (20 мл). После декантации и экстракций, объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na₂SO ₄, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат 100%), дает ожидаемое соединение в виде желтого масла (460 мг; 78% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 446,6; m/z = 447,3 (MH+)

ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆): 0,68 (д, 6H), 0,92 (д, 6H), 1,31-1,69 (м, 12H), 1,74 (м, 2H), 2,32 (м, 6H), 3,10 (м, 2H), 3,38 (м, 4H), 6,53 (д, 1H), 6,91 (м, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,44 (т, 1H).

Стадия 2: дигидрохлорид 2-[(4-ацетилфенил)амино]-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида

N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитро-3-[(3-пиперидин-1-илпропил)-амино]бензамид (44 мг) в растворе смеси этилацетата/этанола 2:1 (1,5 мл), и 10% палладий на угле (5 мг) вносят в пробирку для гемолиза, помещенную в автоклав. После перемешивания в течение 3 часов в атмосфере водорода (3 бар) при температуре приблизительно 20°C катализатор удаляют путем фильтрации на целите и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C. 4-ацетилфенилизотиоцианат (27 мг, 1,5 экв.) и N-метилциклогексилкарбодиимид-N-метилполистирольную смолу (полученную от Novabiochem; нагрузка 1,9 ммоль/г; 158 мг, 3 экв.), последовательно добавляют к анилину, полученному, таким образом, в растворе тетрагидрофурана (2 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют аминометилполистирольную смолу (полученную от Novabiochem, 2 экв.). После перемешивания в течение 4 часов при температуре окружающей среды смесь фильтруют на фритте и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: 100% дихлорметан к дихлорметану/метанолу 9:1) дает ожидаемое соединение в форме основания. Соответствующую соль-гидрохлорид получают путем добавления 1н. раствора хлористого водорода в простом эфире. Полученный осадок фильтруют и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое дигидрохлоридное соединение.

МС/LC: рассчитанная ММ = 559,8; m/z = 560,3 (MH+)

ЯМР (¹Н, 400 МГц, ДМСО-d₆ ): 0,68 (м, 6H), 0,94 (м, 6H), 1,31-1,56 (м, 6H), 1,57-1,90 (м, 6H), 2,28 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,86 (м, 2H), 3,21 (м, 4H), 3,40 (м, 4H), 4,62 (т, 2H), 7,24 (AB, 1H), 7,47 (AB, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,81 (м, 2H), 8,07 (м, 2H), 10,40 (с, 1H), 11,64 (м, 1H).

Пример A3: дигидрохлорид 2-(циклогексиламино)-1-[3-(диметиламино)пропил]-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида

Стадия 1: 3-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамид

Смесь 3-фтор-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамида (2,5 г, 1 экв, полученного в соответствии с Примером А1), 3-диэтиламинопропиламина (877 мг, 1,1 экв.) и карбоната калия (2,13 г, 2 экв.) в ацетонитриле (80 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Остаток поглощают дихлорметаном (130 мл) и водой (50 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na₂SO ₄, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 9:1) дает ожидаемое соединение в виде желтого масла (2,1 г; 68% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 406,6; m/z = 407,3 (MH+)

ЯМР (¹ H, 400 МГц, ДМСО-d₆ ): 0,68 (д, 6H), 0,92 (д, 6H), 1,31-1,51 (м, 5H), 1,59 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 2,14 (с, 6H), 2,31 (т, 2H), 3,11 (м, 2H), 3,39 (м, 4H), 6,53 (д, 1H), 6,90 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,57 (т, 1H).

Стадия 2: дигидрохлорид 2-(циклогексиламино)-1-[3-(диметиламино)пропил]-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида

3-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамид (81 мг) в растворе смеси этилацетата/этанола 2:1 (4 мл), и 10% палладий на угле (8 мг) вносят в пробирку для гемолиза, помещенную в автоклав. После перемешивания в течение 3 часов в атмосфере водорода (3 бар) при температуре приблизительно 20°C катализатор удаляют путем фильтрации на целите и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Циклогексилизотиоцианат (58 мг, 2 экв.) последовательно добавляют к анилину, полученному, таким образом, в растворе тетрагидрофурана (2 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении. Желтый оксид ртути (II) (87 мг, 2 экв.) и серу (1,4 мг) последовательно добавляют к тиомочевине, образующейся, таким образом, в растворе этанола (3 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 17 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют на микроволоконной бумаге. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: 100%-ый дихлорметан к дихлорметану/метанолу 9:1) дает ожидаемое соединение в виде основания. Соответствующую гидрохлоридную соль получают путем добавления 1н. раствора хлористого водорода в простом эфире. Полученный осадок фильтруют и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое дигидрохлоридное соединение (87 мг, 78% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 483,7; m/z = 484,4 (MH+)

ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆ ): 0,58-1,03 (м, 12H), 1,18 (м, 1H), 1,30-1,71 (м, 11H), 1,80 (м, 2H), 2,01 (м, 4H), 2,73 (с, 6H), 3,14 (м, 4H), 3,25 (м, 2H), 3,71 (м, 1H), 4,32 (м, 2H), 7,16 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,54 (м, 1H), 8,42 (м, 1H), 10,40 (м, 1H), 13,41 (м, 1H).

Получение коммерчески не доступных изотиоцианатов:

Первичный амин можно преобразовать в изотиоцианат путем обработки тиофосгеном в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре 0-20°C в течение 0,3-2 часов, или, в качестве альтернативы, путем обработки дисульфидом углерода и циклогексилкарбодиимидом, присоединенным или не присоединенным к смоле, в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре 0-70°C в течение 0,3-15 часов.

N-(4-изотиоцианатфенил)ацетамид

Тиофосген (0,56 мл, 1,1 экв.) по каплям добавляют в раствор N-(4-аминофенил)ацетамида (1 г, 1 экв.) и триэтиламина (2,8 мл, 3 экв.) в тетрагидрофуране (130 мл), охлажденный до 0°C. Смесь перемешивают в течение 30 минут при 0°C, затем удаляют холодную ванну и продолжают перемешивание в течение еще 30 минут. В смесь добавляют воду (70 мл) и диэтиловый эфир (150 мл). После декантации и экстракций органические фазы объединяют, промывают соленой водой, сушат над Na₂SO ₄, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметана/петролейного эфира (0,95 г; 75% выход).

ЯМР (¹ H, 400 МГц, ДМСО-d₆): 2,04 (с, 3H), 7,35 (AB, 2H), 7,63 (AB, 2H), 10,14 (с, 1H).

Следующие изотиоцианаты получали в соответствии с той же процедурой, которая описана для N-(4-изотиоцианатфенил)ацетамида:

Получение N-(4-изотиоцианатфенил)-N'-1-метоксимочевины

Карбонилдиимидазол (1,62 г, 2 экв.) добавляют в раствор, трет-бутил-4-аминофенилкарбамата (1,04 г) в безводном дихлорметане (100 мл), охлажденный до 0°C. Смесь доводят до температуры 20°C и перемешивают при данной температуре в течение 15 часов. Триэтиламин (7 мл, 10 экв.), и затем гидрохлорид О-метилгидроксиламина (4,2 г, 10 экв.) последовательно добавляют в реакционную среду, охлажденную до 0°C. После перемешивания в течение 3 часов при температуре приблизительно 20°C в смесь добавляют воду, насыщенную гидрокарбонатом натрия и хлороформом. После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na₂SO ₄, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C с тем, чтобы получить трет-бутил-4-{[(метоксиамино)карбонил]амино}фенилкарбамат (1,33 г). Через суспензию этого производного в этилацетате пропускают поток газообразного хлористого водорода до тех пор, пока реакция не завершается. Образованный осадок фильтруют, затем промывают диэтиловым эфиром и сушат с тем, чтобы получить гидрохлорид N-(4-аминофенил)-N'-метоксимочевины (1 г).

Тиофосген (0,38 мл, 1,1 экв.) по каплям добавляют в раствор гидрохлорида N-(4-аминофенил)-N'-метоксимочевины (1 г) и триэтиламина (3,2 мл, 5 экв.) в тетрагидрофуране (90 мл), охлажденный до 0°C. Смесь перемешивают в течение 15 минут при 0°C, затем добавляют воду и диэтиловый эфир. После декантации и экстракций органические фазы объединяют, промывают соленой водой, сушат над Na₂SO ₄, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 7:3-3:7) дает ожидаемое соединение (630 мг; 62% выход).

ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆): 3,61 (с, 3H), 7,34 (AB, 2H), 7,67 (AB, 2H), 9,11 (с, 1H), 9,65 (с, 1H).

Получение коммерчески не доступных ацилизотиоцианатов:

Ацилизотиоцианаты можно получить исходя из хлорангидридов соответствующих кислот путем обработки тиоцианатом калия в апротонном растворителе, таком, как ацетонитрил, при температуре 0-60°C в течение 0,2-5 часов.

Метил-4-изотиоцианаткарбонилбензоат:

Тиоцианат калия (1,08 г) добавляют в раствор метил-4-хлоркарбонилбензоата (2 г) в ацетонитриле (30 мл). После перемешивания в течение 1 часа при приблизительно 20°C смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Полученное твердое вещество очищают посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 1:1) с тем, чтобы получить ожидаемое соединение (2,1 г; 95% выход).

ЯМР ( ¹H, 400 МГц, ДМСО-d ₆): 3,88 (с, 3H), 8,0 (м, 4H).

Следующие изотиоцианаты получали в соответствии с той же процедурой, которая описана для метил-4-изотиоцианаткарбонилбензоата:

В соответствии со схемой реакции A и способом, аналогичным процедуре, описанной для синтеза дигидрохлорида метил-4-[(1-(3-аминопропил)-6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1H-бензимидазол-2-ил)амино]бензоата, дигидрохлорида 2-[(4-ацетилфенил)амино]-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-пиперидин-1-илпропил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида или дигидрохлорида 2-(циклогексиламино)-1-[3-(диметиламино)пропил]-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида, получили следующие соединения:

в которых R₁R ₂N представляет один из радикалов, приведенных ниже:

и R₃ представляет один из радикалов, приведенных ниже:

и R₄ представляет один из радикалов, приведенных ниже:

B. Получение согласно схеме реакции B:

Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, в которых A представляет -C(O)-, также можно получить согласно следующей схеме B:

Как описано на схеме B, карбоновую кислоту (2) можно преобразовать в метиловый эфир (7) либо посредством обработки раствором триметилсилилдиазометана при температуре 0-20°C, либо посредством образования карбоксилатной соли с применением неорганического основания, такого как дигидрат гидроксида лития или карбонат цезия, при температуре окружающей среды в течение 30 минут - 2 часов, в инертном органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, с поледующим добавлением диметилсульфата при температуре окружающей среды при перемешивании при кипении в течение 5-15 часов. Фторированное или хлорированное производное (7) можно обработать первичным амином в присутствии неорганического основания, такого как карбонат цезия или калия в инертном органическом растворителе, таком, как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре 20-100°C в течение 2-48 часов с тем, чтобы получить производное (8). Функцию нитрогруппы соединения (8) можно восстановить путем обработки дигидратом хлорида олова в инертном растворителе, таком, как этилацетат или диметилформамид, при температуре 60-80°C в течение 3-15 часов, или путем каталитической гидрогенизации в присутствии 10% палладия на угле в инертном растворителе, таком, как метанол, этанол, этилацетат или смеси этих растворителей, при температуре 18-25°C, в течение 2-8 часов с тем, чтобы получить дианилин (9). Затем производное (9) обрабатывают изотиоцианатом в присутствии связующего агента такого как диизопропилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид, в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, хлористый метилен или хлороформ, при температуре 20-70°C в течение 2-72 часов с тем, чтобы получить производное (10). В качестве альтернативы, производное (9) можно обработать изотиоцианатом в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, хлористый метилен, хлороформ или этанол, при температуре 20-80°C в течение 1-16 часов, затем получающуюся тиомочевину можно обработать метилйодидом или желтым оксидом ртути (II) в присутствии каталитического количества серы в полярном растворителе, таком, как метанол или этанол, в течение 2-24 часов при температуре 20-80°C, с тем, чтобы получить (10). Метиловый эфир (10) можно подвергнуть реакции омыления в присутствии неорганического основания, такого как дигидрат гидроксида лития в смеси полярных растворителей, таких как вода и тетрагидрофуран, при температуре 20-70°C в течение 3-17 часов. Получающуюся карбоновую кислоту (11) можно сочетать с первичным или вторичным амином в присутствии связующего агента, такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) или карбонилдиимидазол (CDI), с 1-гидроксибензотриазолом (HOBt) или без него, в инертном органическом растворителе, таком, как хлористый метилен, тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре окружающей среды в течение 3-24 часов, с тем, чтобы получить соответствующий амид (6), который можно выделить либо посредством флеш-хроматографии на силикагеле, либо посредством добавления в реакционную смесь нуклеофильного реагента, присоединенного к полимеру, такому, как, например, аминометилполистирольная смола, и электрофильного реагента, присоединенного к полимеру, такому, как, например, метилизотиоцианатполистирольная смола, с последующей фильтрацией и выпарением фильтрата.

Пример B1 : дигидрохлорид 1-(3-аминопропил)-6-(пиперидин-1-илкарбонил)-N-(3,4,5-триметоксифенил)-1H-бензимидазол-2-амина

Стадия 1: метил-3-фтор-4-нитробензоат

Раствор триметилсилилдиазометана (2M в гексане, 50 мл, 4 экв.) медленно добавляют в раствор 3-фтор-4-нитробензойной кислоты (4,7 г, 1 экв.) в метаноле (70 мл) до тех пор, пока не прекращается выделение газа. Избыток триметилсилилдиазометана удаляют посредством добавления уксусной кислоты по каплям до тех пор, пока раствор не обесцвечивается. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении при температуре приблизительно 40°C. К остатку добавляют воду (200 мл) и дихлорметан (300 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na₂SO₄ , затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Полученное твердое вещество промывают петролейным эфиром и сушат (4,4 г; 87% выход).

ЯМР (¹H, 400 МГц, CDCl₃): 4,0 (с, 3H), 7,97 (м, 2H), 8,11 (д, 1H).

Стадия 2: метил-3-({3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-амино)-4-нитробензоат

Смесь метил-3-фтор-4-нитробензоата (5,8 г, 1 экв.), N-Boc-1,3-диаминопропана (5,75 г, 1,1 экв.) и карбоната калия (8,04 г, 2 экв.) в ацетонитриле (200 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Остаток поглощают дихлорметаном (200 мл) и водой (100 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na₂SO ₄, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Полученное твердое вещество промывают петролейным эфиром и сушат (10,2 г; 99% выход).

ЯМР (¹H, 400 МГц, CDCl₃): 1,45 (с, 9H), 1,95 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,95 (с, 3H), 4,67 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,55 (с, 1H), 8,04 (м, 1H), 8,22 (м, 1H).

Стадия 3: метил-4-амино-3-({3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-пропил}амино)бензоат

Метил-3-({3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}амино)-4-нитробензоат (10,2 г) в растворе смеси этилацетата/метанола 3:1 (300 мл), и 10% палладий на угле (1,02 г) вводят в автоклав. После перемешивания в течение 4 часов в атмосфере водорода (3 бар) при температуре приблизительно 20°C, катализатор удаляют путем фильтрации на целите, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде масла (7,75 г; 83% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 323,4; m/z = 324,2 (MH+)

ЯМР (¹H, 400 МГц, CDCl ₃): 1,45 (с, 9H), 1,85 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,86 (м, 5H), 4,68 (м, 1H), 6,68 (д, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,45 (д, 1H).

Стадия 4: метил-1-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоксилат

3,4,5-триметоксифенилизотиоцианат (6,6 г, 1,2 экв.) и диизопропилкарбодиимид (9,1 г, 3 экв.) последовательно добавляют в раствор метил-4-амино-3-({3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-пропил}амино)бензоата (7,75 г, 1 экв.) в тетрагидрофуране (130 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении при 40°C. К полученному остатку добавляют воду (100 мл) и дихлорметан (200 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na₂SO₄, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 8:2-3:7), дает ожидаемое соединение в виде твердого вещества, которое промывают эфиром (4,4 г; 36% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 514,5; m/z = 515,3 (MH+)

ЯМР (¹H, 400 МГц, CDCl₃ ): 1,54 (с, 9H), 2,11 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 3,83 (м, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,93 (с, 6H), 4,22 (м, 2H), 5,03 (м, 1H), 7,23 (с, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 9,12 (м, 1H).

Стадия 5: 1-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоновая кислота

Гидроксид лития (2,18 г, 6 экв.) добавляют в раствор метил-1-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоксилата (4,4 г, 1 экв.) в смеси тетрагидрофурана (40 мл) и воды (30 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении при 40°C. К остатку добавляют дихлорметан (150 мл) и воду (100 мл). Смесь подкисляют путем добавления уксусной кислоты до pH 5. После декантации и экстракций объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром (3,95 г; 93%).

МС/LC: рассчитанная ММ = 500,5; m/z = 501,3 (MH+)

ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆): 1,37 (с, 9H), 1,83 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,80 (с, 6H), 4,27 (м, 2H), 7,0 (м, 1H), 7,31 (с, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,87 (с, 1H), 8,97 (с, 1H).

Стадия 6: дигидрохлорид 1-(3-аминопропил)-6-(пиперидин-1-илкарбонил)-N-(3,4,5-триметоксифенил)-1H-бензимидазол-2-амина

Раствор карбонилдиимидазола (CDI) (18 мг, 1,1 экв.) в хлороформе (0,2 мл) добавляют к раствору 1-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоновой кислоты (50 мг, 1 экв.) в тетрагидрофуране (0,45 мл) и диметилформамиде (0,05 мл). Смесь перемешивают в течение 16 часов при температуре приблизительно 20°C, затем добавляют раствор пиперидина (17 мг, 2 экв.) в тетрагидрофуране (0,2 мл). После перемешивания в течение 18 часов при температуре приблизительно 20°C смесь разбавляют дихлорметаном (3 мл) и добавляют аминометилполистирольную смолу (2 экв.), TBD-метилполистирольную смолу (2 экв.) и метилизотиоцианатполистирольную смолу (4 экв.). После перемешивания в течение 6 часов при приблизительно 20°C смесь фильтруют и концентрируют фильтрат при пониженном давлении при 40°C. Полученный остаток растворяют в этилацетате (0,5 мл) и добавляют раствор хлористого водорода (1н в диэтиловом эфире, 3 мл). После перемешивания в течение 1 часа при температуре приблизительно 20°C полученный осадок фильтруют и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое соединение (35 мг, 65%).

МС/LC: рассчитанная ММ = 467,56; m/z = 467,9 (MH+)

ЯМР (¹Н, 400 МГц, ДМСО-d₆ ): 1,48-1,63 (м, 6H), 2,05 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 3,50 (м, 4H), 3,65 (с, 3H), 3,79 (с, 6H), 4,45 (м, 2H), 7,10-7,60 (м, 5H), 7,54 (м, 1H), 7,94 (м, 3H), 8,41 (м, 1H), 14,3 (м, 1H).

Согласно схеме реакции B и способом, аналогичным процедуре, описанной для синтеза дигидрохлорида 1-(3-аминопропил)-6-(пиперидин-1-илкарбонил)-N-(3,4,5-триметоксифенил)-1H-бензимидазол-2-амина, получили следующие соединения:

в котором R₁R ₂N представляет один из радикалов, приведенных ниже:

R₃ представляет радикал, приведенный ниже:

и R₄ представляет один из радикалов, приведенных ниже:

C. Получение согласно схеме реакции C:

Как описано на схеме C, производное (12), полученное согласно схеме реакции A или B, можно обработать органической или неорганической кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота (водная или в газообразной форме), в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан, диэтиловый эфир или этилацетат, при температуре 0-20°C, в течение 0,5-5 часов с тем, чтобы получить амин (13). Амин (13) может реагировать с альдегидом в протонном или апротонном растворителе, таком, как дихлорметан, тетрагидрофуран или метанол, в течение 1-15 часов, при температуре 0-50°C. Получающийся имин затем восстанавливают in situ восстановителем, присоединенным или не присоединенным к смоле, предпочтительно триацетоксиборгидридом натрия, цианборгидридом натрия или боргидридом, присоединенным к смоле, при наличии или в отсутствие кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре 20-50°C на протяжении 0,2-5 часов с тем, чтобы получить соединение (14). Вторичный амин (14) можно необязательно подвергнуть второму восстановительному аминированию при тех же реакционных условиях, что были ранее описаны, с тем, чтобы получить третичный амин (14').

Пример С1: дигидрохлорид N,N-диизобутил-1-[3-(неопентиламино)пропил]-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоксамида

Стадия 1: 1-(3-аминопропил)-N,N-диизобутил-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоксамид

Поток безводного HCl пропускают через раствор трет-бутил-3-{6-[(диизобутиламино)карбонил]-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-1-ил}пропилкарбамата (350 мг; полученный согласно схеме A) в этилацетате (30 мл), охлажденный до 0°C, до тех пор, пока ТСХ (элюент: 100% этилацетат) не показывает полное исчезновение исходного продукта. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Полученное твердое вещество растирают в порошок в диэтиловом эфире, затем фильтруют, промывают дихлорметаном и сушат. Полученный дигидрохлорид поглощают дихлорметаном и водой, насыщенной гидрокарбонатом натрия. После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na₂SO ₄, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде свободного основания (275 мг; 94% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 511,6; m/z = 512,3 (MH+)

ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆): 0,82 (м, 12H), 1,87 (м, 4H), 2,58 (м, 2H), 3,21 (м, 4H), 3,62 (с, 3H), 3,78 (с, 6H), 4,25 (т, 2H), 7,0 (AB, 1H), 7,20 (с, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,34 (AB, 1H).

Стадия 2: дигидрохлорид N,N-диизобутил-1-[3-(неопентиламино)пропил]-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоксамида

Раствор 1-(3-аминопропил)-N,N-диизобутил-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоксамида (100 мг, 1 экв.) и триметилацетальдегида (25 мг, 1,5 экв.) в дихлорметане (1 мл) перемешивают в течение 4 часов при температуре приблизительно 20°C. Смесь разбавляют метанолом (1 мл), затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (41 мг, 2 экв.). По истечении 1 часа при температуре приблизительно 20°C в смесь добавляют дихлорметан (20 мл) и воду, насыщенную гидрокарбонатом натрия (10 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na₂ SO₄, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: 100% дихлорметан к дихлорметану/метанолу 9:1) дает ожидаемое соединение в виде основания. Соответствующая гидрохлоридная соль образуется путем добавления 1н. раствора хлористого водорода в простом эфире. Полученный осадок фильтруют и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое дигидрохлоридное соединение (83 мг, 65% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 581,8; m/z = 582,3 (MH+)

ЯМР (¹Н, 400 МГц, ДМСО-d₆): 0,67 (м, 6H), 0,95 (м, 6H), 0,99 (с, 9H), 1,82 (м, 1H), 2,06 (м, 1H), 2,27 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 3,10 (м, 4H), 3,28 (м, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,81 (с, 6H), 4,58 (т, 2H), 6,99 (м, 2H), 7,22 (AB, 1H), 7,41 (AB, 1H), 7,69 (с, 1H), 8,72 (м, 2H), 11,42 (м, 1H), 13,02 (м, 1H).

Получение согласно схеме реакции C':

Соединения (14), для которых s=3 можно также получить согласно следующей схеме C':

Как показано на схеме C', производное (15), полученное согласно схеме реакции А, можно обработать либо органической кислотой, такой как тозилат пиридиния или паратолуолсульфоновая кислота, в апротонном растворителе, таком, как ацетон, в присутствии воды, при температуре 20-70°C в течение 2-12 часов, либо неорганической кислотой, такой как водный хлористый водород в апротонном растворителе таком, как тетрагидрофуран, при температуре 0-20°C, в течение 6-18 часов с тем, чтобы получить соединение (16). Альдегид (16) затем можно обработать амином в протонном или апротонном растворителе, таком, как дихлорметан, тетрагидрофуран или метанол, в течение 1-18 часов, при температуре 20°C. Получающийся имин затем восстанавливают in situ восстановителем, предпочтительно триацетоксиборгидридом натрия или цианборгидридом натрия, в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре 20-50°C, на протяжении 0,2 - 6 часов с тем, чтобы получить соединение (17). С тем чтобы получить третичный амин (17'), вторичный амин (17) можно необязательно подвергнуть второму восстановительному аминированию при тех же условиях, что были ранее описаны.

Пример C1' : дигидрохлорид 2-[(4-ацетилфенил)амино]-1-{3-[циклогексилметиламино]пропил}-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида

Стадия 1: 3-{[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]амино}-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамид

Смесь 3-фтор-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамида, полученного в соответствии с примером А1 (1,86 г, 1 экв.), 2-(2-аминоэтил)-1,3-диоксолана (0,8 г, 1,2 экв.) и карбоната калия (1,58 г, 2 экв.) в ацетонитриле (150 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Остаток поглощают дихлорметаном (150 мл) и водой (60 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na₂SO ₄, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 8:2-7:3) дает ожидаемое соединение в виде оранжево-желтого масла (2,4 г; 98% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 421,5; m/z = 422,2 (MH+)

ЯМР ( ¹H, 400 МГц, ДМСО-d ₆): 0,68 (д, 6H), 0,92 (д, 6H), 1,31-1,50 (м, 5H), 1,61 (м, 1H), 1,97 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,37-3,48 (м, 4H), 3,80 (м, 2H), 3,91 (м, 2H), 4,94 (т, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,89 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,39 (т, 1H).

Стадия 2: 4-амино-3-{[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]амино}-N,N-бис(3-метилбутил)бензамид

3-{[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]амино}-N,N-бис(3-метилбутил)-4-нитробензамид (2,4 г) в растворе смеси этилацетата/метанола 2:1 (100 мл), и 10% палладий на угле (240 мг) вносят в автоклав. После перемешивания в течение 4 часов в атмосфере водорода (3 бар) при температуре приблизительно 20°C катализатор удаляют путем фильтрации на целите, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде масла (2,02 г; 89% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 391,5; m/z = 392,2 (MH+)

ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆): 0,80 (м, 12H), 1,40 (м, 6H), 1,90 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,29 (м, 4H), 3,77 (м, 2H), 3,90 (м, 2H), 4,54 (м, 1H), 4,78 (с, 2H), 4,93 (т, 1H), 6,36-6,52 (м, 1H).

Стадия 3: 2-[(4-ацетилфенил)амино]-1-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамид

4-ацетилфенилизотиоцианат (1,1 г, 1,2 экв.) и диизопропилкарбодиимид (1,95 г, 3 экв.) последовательно добавляют в раствор 4-амино-3-{[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]амино}-N,N-бис(3-метилбутил)бензамида (2 г, 1 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении при 40°C. К полученному остатку добавляют воду (100 мл) и дихлорметан (200 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na₂SO₄, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 4:6) дает ожидаемое соединение в виде белой пены (1,8 г; 66% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 534,7; m/z = 535,3 (MH+)

ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆): 0,80 (м, 12H), 1,44 (м, 6H), 2,01 (м, 2H), 2,52 (с, 3H), 3,30 (т, 4H), 3,72 (т, 2H), 3,85 (м, 2H), 4,39 (т, 2H), 4,83 (т, 1H), 7,05 (AB, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,44 (AB, 1H), 7,96 (с, 4H), 9,37 (с, 1H).

Стадия 4: 2-[(4-ацетилфенил)амино]-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-оксопропил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамид

Раствор 2-[(4-ацетилфенил)амино]-1-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида (900 мг) в смеси тетрагидрофурана (30 мл) и водной соляной кислоты (3н., 40 мл) перемешивают в течение 18 часов при температуре приблизительно 20°C затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Дихлорметан (100 мл) добавляют в остающуюся водную фазу. После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na₂ SO₄, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде бежевой пены (820 мг, 99% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 490,6; m/z = 491,3 (MH+)

ЯМР (¹ H, 400 МГц, ДМСО-d₆ ): 0,68-0,99 (м, 12H), 1,35 (м, 6H), 2,39 (м, 2H), 2,64 (с, 3H), 3,10-3,49 (м, 4H), 3,72 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,50 (м, 1H), 5,54 (с, 1H), 7,27 (AB, 1H), 7,39 (AB, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,82 (AB, 1H), 8,15 (AB, 1H).

Стадия 5: дигидрохлорид 2-[(4-ацетилфенил) амино]-1-{3-[(циклогексилметил)амино]пропил}-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида

Раствор 2-[(4-ацетилфенил)амино]-N,N-бис(3-метилбутил)-1-(3-оксопропил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида (100 мг, 1 экв.) и аминометилциклогексана (46 мг, 2 экв.) перемешивают в течение 4 часов при температуре приблизительно 20°C. Смесь разбавляют метанолом (1 мл), затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (86 мг, 2 экв.) и несколько капель уксусной кислоты с тем, чтобы получить pH 5. По истечении 1 часа при температуре приблизительно 20°C в смесь добавляют дихлорметан (20 мл) и воду, насыщенную гидрокарбонатом натрия (10 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na₂SO₄ , затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: от 100% дихлорметана до дихлорметана/метанола 9:1) дает ожидаемое соединение в форме основания. Соответствующая гидрохлоридная соль образуется путем добавления 1н. раствора хлористого водорода в простом эфире. Полученный осадок фильтруют и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое дигидрохлоридное соединение (83 мг, 62% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 587,8; m/z = 588,3 (MH+)

ЯМР (¹Н, 400 МГц, ДМСО-d₆): 0,68-0,99 (м, 14H), 1,19 (м, 3H), 1,29-1,82 (м, 12H), 2,59 (с, 3H), 2,73 (м, 2H), 3,07 (т, 2H), 3,21 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 4,64 (т, 2H), 7,24 (AB, 1H), 7,47 (AB, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,84 (д, 2H), 8,06 (д, 2H), 8,89 (м, 2H), 11,42 (м, 1H).

Согласно схеме реакции C или C' и способом, аналогичным процедуре, описанной для синтеза дигидрохлорида N,N-диизобутил-1-[3-(неопентиламино)пропил]-2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-1H-бензимидазол-6-карбоксамида или дигидрохлорида 2-[(4-ацетилфенил)амино]-1-{3-[(циклогексилметил)амино]пропил}-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида, получили следующие соединения:

в котором R₃ представляет один из радикалов, приведенных ниже:

и R₄ представляет один из радикалов, приведенных ниже:

D. Получение согласно схеме реакции D:

Как показано на схеме D, производное (18), полученное согласно схеме реакции A, можно подвергнуть реакции омыления в присутствии неорганического основания, такого как дигидрат гидроксида лития, в смеси полярных растворителей, таких как вода и тетрагидрофуран, при температуре 20-70°C в течение 3-17 часов. Получающуюся карбоновую кислоту (19) можно сочетать с первичным или вторичным амином в присутствии связующего агента, такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) или карбонилдиимидазол (CDI), с 1-гидроксибензотриазолом (HOBt) или без него в инертном органическом растворителе, таком, как хлористый метилен, тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре окружающей среды, в течение 3-24 часов с тем, чтобы получить соединение (20).

Пример D1: дигидрохлорид 1-(3-аминопропил)-2-({4-[(метиламино)карбонил]фенил}амино)-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида

Стадия 1: 4-[(6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-1H-бензимидазол-2-ил)амино]бензойная кислота

Гидроксид лития (141 мг, 5 экв.) добавляют к метил-4-[(6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-1H-бензимидазол-2-ил)амино]-бензоату, полученному согласно схеме реакции A, пример А1, (405 мг, 1 экв.) в смеси тетрагидрофурана (4 мл) и воды (3 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении при 40°C. К остатку добавляют дихлорметан (50 мл) и воду (20 мл). Смесь подкисляют добавлением уксусной кислоты до pH 5. После декантации и экстракций объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество поглощают диэтиловым эфиром с тем, чтобы получить ожидаемое соединение (309 мг; 79%).

МС/LC: рассчитанная ММ = 593,8; m/z = 594,3 (MH+)

ЯМР (¹Н, 400 МГц, ДМСО-d ₆): 0,77 (м, 12H), 1,22-1,55 (м, 6H), 1,36 (с, 9H), 1,83 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 3,33 (м, 4H), 4,28 (м, 2H), 6,95-7,90 (м, 8H), 9,24 (с, 1H).

Стадия 2: дигидрохлорид 1-(3-аминопропил)-2-({4-[(метиламино)карбонил]фенил}амино)-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида

Раствор гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) (18 мг, 1,1 экв.) в хлороформе (1 мл) и раствор 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (13 мг, 1,1 экв.) в тетрагидрофуране (1 мл) последовательно добавляют к 4-[(6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1-{3-[(трет-бутоксикарбонил)-амино]пропил}-1H-бензимидазол-2-ил)амино]бензойной кислоте (50 мг, 1 экв.) в безводном тетрагидрофуране (1 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре приблизительно 20°C, затем добавляют метиламин (2M в THF; 0,86 мл, 2 экв.). После перемешивания в течение 17 часов при температуре приблизительно 20°C смесь разбавляют дихлорметаном (3 мл) с последующим добавлением аминометилполистирольной смолы (2 экв.), TBD-метилполистирольной смолы (2 экв.) и метилизотиоцианатполистирольной смолы (4 экв.). После перемешивания в течение 6 часов при приблизительно 20°C смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Полученный остаток растворяют в дихлорметане (3 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют при температуре приблизительно 40°C. Полученный остаток растворяют в этилацетате (0,5 мл) и добавляют раствор хлористого водорода (4н. в диоксане, 2 мл). После перемешивания в течение 1 часа при температуре приблизительно 20°C полученный осадок фильтруют и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое соединение (29 мг; 60% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 506,7; m/z = 507,2 (MH+)

ЯМР (¹Н, 400 МГц, ДМСО-d₆): 0,78 (м, 12H), 1,46 (м, 6H), 2,0 (м, 2H), 2,77 (д, 3H), 2,89 (м, 2H), 3,33 (м, 4H), 4,45 (м, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,84 (м, 5H), 7,97 (м, 2H), 8,28 (м, 2H), 9,49 (м, 1H).

Согласно схеме реакции D и способом, аналогичным процедуре, описанной для синтеза дигидрохлорида 1-(3-аминопропил)-2-({4-[(метиламино)карбонил]фенил}амино)-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида, получили следующие соединения

в которой R₃ представляет один из радикалов, приведенных ниже:

E. Получение согласно схеме реакции E:

Как раскрыто на схеме E, производное (21), полученное согласно схеме реакции A, можно восстановить путем обработки дигидратом хлорида олова в инертном растворителе, таком, как этилацетат или диметилформамид, при температуре 60-80°C в течение 3 - 15 часов, или путем каталитической гидрогенизации в присутствии 10% палладия на угле, в инертном растворителе, таком, как метанол, этанол, этилацетат или смесь этих растворителей, при температуре 18-25°C, в течение 2-8 часов с тем, чтобы получить анилин (22). Соединение 23 можно обработать изоцианатом в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре 20-60°C в течение 2-24 часов, или, в качестве альтернативы, карбонилдиимидазолом (CDI) в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или тетрагидрофуран при температуре 0-60°C в течение 6-24 часов, с последующей обаботкой первичным амином при температуре 20-60°C в течение 2-24 часов с тем, чтобы получить мочевину (23).

Пример E1: 1-(3-аминопропил)-2-[(4-{[(метиламино)карбонил]-амино}фенил)амино]-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамид

Стадия 1: трет-бутил-3-{6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-2-[(4-нитрофенил)амино]-1H-бензимидазол-1-ил}пропилкарбамат

4-нитрофенилизотиоцианат (305 мг, 1,5 экв.) и N-метилциклогексилкарбодиимид-N-метилполистирольную смолу (полученную от Novabiochem; нагрузка 1,9 ммоль/г; 1,75 г, 3 экв.), последовательно добавляют в раствор трет-бутил-3-[(2-амино-5-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}фенил)амино]пропилкарбамата, полученного согласно Примеру А1 (500 мг, 1 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют на фритте. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 7:3 к 2:8) дает ожидаемое соединение в виде желтого твердого вещества (584 мг; 88% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 594,7; m/z = 595,3 (MH+)

ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d ₆): 0,64-0,95 (м, 12H), 1,36 (с, 9H), 1,31-1,65 (м, 6H), 1,82 (м, 2H), 3,0 (м, 2H), 3,15-3,39 (м, 4H), 4,32 (т, 2H), 6,95 (м, 1H), 7,05 (д, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 8,11 (AB, 2H), 8,26 (AB, 2H), 9,71 (с, 1H).

Стадия 2: трет-бутил-3-(2-[(4-аминофенил)амино]-6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1H-бензимидазол-1-ил)пропилкарбамат

Трет-бутил-3-{6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-2-[(4-нитрофенил)амино] -1H-бензимидазол-1-ил}пропилкарбамат (580 мг) в растворе смеси этилацетата/метанола 3:1 (40 мл), и 10% палладий на угле (58 мг) вводят в автоклав. После перемешивания в течение 15 часов в атмосфере водорода (3 бар) при температуре приблизительно 20°C катализатор удаляют путем фильтрации на целите и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде пены (480 мг; 87% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 564,7; m/z = 565,3 (MH+)

ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d ₆): 0,86 (м, 12H), 1,37 (с, 9H), 1,31-1,58 (м, 6H), 1,79(м, 2H), 3,01 (м, 2H), 3,15-3,39 (м, 4H), 4,15 (т, 2H), 4,80 (м, 2H), 6,56 (м, 2H), 6,94 (д, 2H), 7,21 (AB, 2H), 7,40 (AB, 2H), 8,45 (с, 1H).

Стадия 3: дигидрохлорид трет-бутил -3-{6-{[бис(3-метилбутил)-амино]карбонил}-2-[(4-{[(метиламино)карбонил]амино}фенил)амино]-1H-бензимидазол-1-ил}пропилкарбамата

Раствор карбонилдиимидазола (CDI) (29 мг, 2 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляют в раствор трет-бутил-3-(2-[(4-аминофенил)амино]-6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-1H-бензимидазол-1-ил)пропилкарбамата (50 мг, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл). Смесь перемешивают в течение 18 часов при температуре приблизительно 20°C, затем добавляют метиламин (2M в THF, 0,440 мл, 10 экв.). Смесь перемешивают в течение 4 часов при температуре приблизительно 20°C, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Остаток поглощают дихлорметаном (7 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 1:1-1:9), дает соединение в виде пены, которую растворяют в этилацетате (0,5 мл). Добавляют раствор хлористого водорода (2н. в диэтиловом эфире, 2 мл), и перемешивают смесь в течение 1 часа при температуре приблизительно 20°C, затем полученный осадок фильтруют и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое соединение (28 мг, 55% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 521,7; m/z = 522,3 (MH+)

Согласно схеме реакции E и способом, аналогичным процедуре, описанной для синтеза дигидрохлорида трет-бутил-3-{6-{[бис(3-метилбутил)амино]карбонил}-2-[(4-{[(метиламино)карбонил]амино}-фенил)амино]-1H-бензимидазол-1-ил}пропилкарбамината, получили следующие соединения:

в которой R₃ представляет один из радикалов, приведенных ниже:

и R₄ представляет один из радикалов, приведенных ниже:

F. Получение согласно схеме реакции F:

Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, в которых A представляет -CH₂ -, можно получить согласно следующим схемам F и F':

Как описано на схеме F, производное (4), полученное согласно схеме реакции A, можно восстановить до соединения (24) с помощью борана или алюмогидрида лития в апротонном растворителе, таком, как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре 0-70°C, в течение 18-24 часов. Затем дианилин (24) можно обработать изотиоцианатом в присутствии связующего агента, присоединенного или не присоединенного к смоле, такой как диизопропилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид, или N-метилциклогексилкарбодиимид-N-метилполистирольная смола в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, хлористый метилен, или хлороформ при температуре 20-70°C, в течение 2-72 часов с тем, чтобы получить производное (25).

Получение согласно схеме реакции F':

Соединения (25) также можно получить согласно следующей схеме F':

Как раскрыто на схеме F', амид (6), полученный согласно схеме реакции A или B, можно восстановить до соответствующего амина (25) с помощью борана или алюмогидрида лития в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре 0 - 70°C, в течение 1 - 6 часов.

Пример F'1: гидрохлорид 6-{[бис(3-метилбутил)амино]метил}-1-[3-(диметиламино)пропил]-N-(4-метоксифенил)-1H-бензимидазол-2-амина

Раствор алюмогидрида лития (0,785 мл; 1 M в THF) добавляют по каплям к охлажденному до 0°C раствору 1-[3-(диметиламино)-пропил]-2-[(4-метоксифенил)амино]-N,N-бис(3-метилбутил)-1H-бензимидазол-6-карбоксамида, полученному согласно схеме реакции А (80 мг, 1 экв.) в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Смесь доводят до температуры 20°C, затем нагревают при 60°C в течение 3 часов. После охлаждения до 0°C реакционную среду гидролизуют. После добавления этилацетата, декантации и экстракций, объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Очистка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: 100%-ый дихлорметан к дихлорметану/метанолу 9:1) дает ожидаемое соединение в форме основания. Соответствующая гидрохлоридная соль образуется путем добавления 1н. раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире (61 мг; 55% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 493,7; m/z = 494,4 (MH+)

ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d ₆): 0,83 (м, 12H), 1,50-1,72 (м, 6H), 2,29 (м, 2H), 2,78 (м, 6H), 2,99 (м, 4H), 3,30 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,41 (м, 4H), 6,90-8,50 (м, 7H), 10,5 (м, 1H), 10,85 (м, 1H), 12,9 (м, 1H).

Следующие соединения получили согласно схеме реакции F или F':

в которой R₁R ₂N представляет один из радикалов, приведенных ниже:

в которой R₃ представляет один из радикалов, приведенных ниже:

и R₄ представляет один из радикалов, приведенных ниже:

G. Получение согласно схеме реакции G:

Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, в котором A представляет -C(O)-C(R _а)(R_b)-, можно получить согласно следующей схеме G:

Как представлено на схеме G, производное (26) можно алкилировать в присутствии сильного основания, такого как трет-бутилат калия, производным сложного -хлорэфира, в апротонном полярном растворителе, таком, как диметилформамид, при температуре 0-20°C в течение 0,5-2 часов с тем, чтобы получить соединение (27). Производное (27) можно необязательно алкилировать в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, и алкилирующего агента, такого как алкилйодид, в апротонном растворителе таком, как диметилформамид, при температуре 0-20°C в течение 1-4 часов с тем, чтобы получить соединение (28). Сложный эфир (28) можно подвергнуть реакции омыления в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид лития или калия, в смеси полярных растворителей, таких как вода и метанол, при температуре 20-80°C в течение 1-6 часов. Полученную карбоновую кислоту (29) можно сочетать с первичным или вторичным амином в присутствии связующего агента, такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) или карбонилдиимидазол (CDI), с 1-гидроксибензотриазолом (HOBt) или без него в инертном органическом растворителе, таком, как хлористый метилен, тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре окружающей среды в течение 3-24 часов. В качестве альтернативы кислоту (29) можно обработать тионил- или оксалилхлоридом в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или толуол, при температуре 40-60°C в течение 2-16 часов, затем, таким образом полученный хлорангидрид кислоты может реагировать с первичным или вторичным амином в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре 0-20°C в течение 0,5-4 часов с тем, чтобы получить амид (30). Обработка фторированного или хлорированного производного (30) первичным амином в присутствии неорганического основания, такого как карбонат цезия или калия, в инертном органическом растворителе, таком, как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре 20-100°C в течение 2-48 часов приводит к производному (31). Функцию нитрогруппы соединения (31) восстанавливают путем обработки дигидратом хлорида олова в инертном растворителе, таком, как этилацетат или диметилформамид, при температуре 60-80°C в течение 3-15 часов, или путем каталитической гидрогенизации в присутствии 10% палладия на угле в инертном растворителе, таком, как метанол, этанол, этилацетат или смеси этих растворителей, при температуре 18-25°C, в течение 2-8 часов с тем, чтобы получить дианилин (32). Затем производное (32) обрабатывают изотиоцианатом в присутствии связующего агента, присоединенного или не присоединенного к смоле такой как диизопропилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид или N-метилциклогексилкарбодиимид-N-метилполистирольная смола, в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, хлористый метилен, или хлороформ, при температуре 20-70°C в течение 2-72 часов с тем, чтобы получить производное (33). В качестве альтернативы, производное (32) можно обработать изотиоцианатом в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, хлористый метилен, хлороформ или этанол, при температуре 20-80°C в течение 1-16 часов, затем получающуюся тиомочевину можно обработать метил йодидом или желтым оксидом ртути (II) в присутствии каталитического количества серы в полярном растворителе таком, как метанол или этанол, в течение 2-24 часов при температуре 20-80°C с тем, чтобы получить (33). Соединение (6) можно выделить либо посредством флеш-хроматографии на силикагеле, либо посредством добавления в реакционную смесь нуклеофильного реагента, присоединенного к полимеру, такому, как, например, аминометилполистирольная смола, и/или электрофильного реагента, присоединенного к полимеру, такому, как, например, метилизотиоцианатполистирольная смола, с последующей фильтрацией и испарением фильтрата.

Пример G1: дигидрохлорид 2-{2-[(4-ацетилфенил)амино]-1-[3-(диметиламино)пропил]-1H-бензимидазол-6-ил}-N,N-диизобутил-2-метилпропанамида

Стадия 1: этил 2-(3-хлор-4-нитрофенил)пропаноат

Трет-бутилат калия (11,22 г, 2 экв.) добавляют в раствор DMF (80 мл), охлажденный до 0°C. Раствор 1-хлор-2-нитробензола (7,87 г, 1 экв.) и этил-2-хлорпропаноат (7 мл, 1,1 экв.) добавляют в смесь по каплям в течение более чем 45 минут, сохраняя температуру реакции ниже 5°C. В конце добавления перемешивание поддерживают в течение 2 часов при 0°C, затем при данной температуре смесь гидролизуют 1н. раствором соляной кислоты и добавляют этилацетат. После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na₂SO ₄ и концентрируют при пониженном давлении. Очистка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/дихлорметан 8:2-6:4) дает ожидаемое соединение в виде желтого масла (8,28 г; 64% выход).

ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆): 1,14 (т, 3H), 1,42 (д, 3H), 3,99 (кв, 1H), 4,08 (м, 2H), 7,52 (AB, 1H), 7,71 (с, 1H), 8,05 (AB, 1H).

Стадия 2: этил-2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метилпропаноат

Раствор этил-2-(3-хлор-4-нитрофенил)пропаноат (14,1 г) добавляют по каплям в суспензию гидрида натрия (60% в масле, 2,4 г, 1,1 экв.) в DMF (15 мл), охлажденную до 0°C. После перемешивания в течение 1 часа при данной температуре, к смеси добавляют по каплям раствор метилйодида (3,72 мл, 1,1 экв.) в DMF (40 мл). Перемешивание продолжают в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Реакционную среду охлаждают до 0°C, затем добавляют по каплям этилацетат, воду, насыщенную гидрокарбонатом натрия, затем воду. После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na₂ SO₄ и концентрируют при пониженном давлении с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде масла, которое кристаллизуется. Кристаллы промывают гептаном и сушат (13,8 г; 94% выход).

ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆): 1,12 (т, 3H), 1,54 (с, 6H), 4,09 (кв, 1H), 7,50 (AB, 1H), 7,66 (с, 1H), 8,04 (AB, 1H).

Стадия 3: 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метилпропионовая кислота

2н. раствор гидроксида калия (18 мл) добавляют при температуре приблизительно 20°C в раствор этил-2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метилпропионата (1 г) в метаноле (20 мл). Затем смесь нагревают при 80°C в течение 1,5 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Метанол испаряют путем концентрирования смеси при пониженном давлении. Остающуюся водную фазу промывают дихлорметаном, затем охлаждают до 0°C и окисляют уксусной кислотой. После добавления дихлорметана, декантации и экстракций, объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na₂ SO₄ и концентрируют при пониженном давлении с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде масла, которое кристаллизуется (852 мг, 95% выход).

ЯМР ( ¹H, 400 МГц, ДМСО-d ₆): 1,52 (с, 6H), 7,53 (AB, 1H), 7,66 (с, 1H), 8,04 (AB, 1H), 12,72 (с, 1H).

Стадия 4: 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диизобутил-2-метилпропанамид

Тионилхлорид (0,54 мл, 4 экв.) добавляют в раствор 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метилпропионовой кислоты (500 мг) в дихлорметане (1 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Растворитель испаряют при пониженном давлении при 40°C (совместное испарение с толуолом). Диизопропилэтиламин (0,42 мл, 1,2 экв.) и диизобутиламин (0,36 мл, 1 экв.) последовательно добавляют в раствор хлорангидрида кислоты, полученной таким образом в дихлорметане (1 мл), охлажденном до 0°C. В конце добавления перемешивание продолжают в течение 3 часов при температуре окружающей среды, затем смесь концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и органическую фазу последовательно промывают 1н. содой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, соленой водой, затем сушат над Na ₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 8:2 к 7:3) дает ожидаемое соединение в виде масла, которое кристаллизуется (0,585 г; 82% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 354,9; m/z = 355,2 (MH+)

ЯМР (¹H, 400 МГц, CDCl ₃): 0,58 (д, 6H), 0,90 (д, 6H), 1,58 (м, 6H), 1,74 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 2,65 (д, 2H), 3,27 (д, 2H), 7,30 (AB, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,91 (AB, 1H).

Стадия 5: 2-(3-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-4-нитрофенил)-N,N-диизобутил-2-метилпропанамид

Смесь 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диизобутил-2-метилпропанамида (78 мг, 1 экв.), 3-диметиламинопропиламина (45 мг, 2 экв.) и карбоната калия (62 мг, 2 экв.) в DMF (2 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Остаток поглощают этилацетатом (20 мл) и водой (8 мл). После декантации и экстракций объединенные органические фазы промывают соленой водой, сушат над Na ₂SO₄, затем концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: 100% дихлорметан к дихлорметану/метанолу 8:2) дает ожидаемое соединение в виде желтого масла (44 мг; 48% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 420,6; m/z = 421,3 (MH+)

ЯМР (¹H, 400 МГц, CDCl ₃): 0,60 (д, 6H), 0,90 (д, 6H), 1,57 (м, 6H), 1,75 (м, 1H), 1,88 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 2,28 (с, 6H), 2,45 (т, 1H), 2,75 (д, 2H), 3,26 (д, 2H), 3,34 (м, 2H), 6,57 (м, 1H), 6,68 (с, 1H), 8,15 (м, 1H), 8,49 (м, 1H).

Стадия 6: 2-(4-амино-3-{[3-(диметиламино)пропил]амино}фенил)-N,N-диизобутил-2-метилпропанамид

2-(3-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-4-нитрофенил)-N,N-диизобутил-2-метилпропанамид (44 мг) в растворе в смеси этилацетата/этанола 2:1 (3 мл), и 10% палладий на угле (5 мг) вносят в автоклав. После перемешивания в течение 4 часов в атмосфере водорода (3 бар) при температуре приблизительно 20°C катализатор удаляют путем фильтрации на целите и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C с тем, чтобы получить ожидаемое соединение в виде масла (39 мг; 95% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 390,6; m/z = 391,3 (MH+)

ЯМР (¹H, 400 МГц, ДМСО-d₆): 0,49 (м, 6H), 0,81 (м, 6H), 1,36 (с, 6H), 1,65 (м, 1H), 1,72 (м, 2H), 1,87 (м, 1H), 2,20 (с, 6H), 2,39 (т, 2H), 2,81 (м, 2H), 2,97 (т, 2H), 3,11 (м, 2H), 4,56 (м, 2H), 6,18 (с, 1H), 6,30 (AB, 1H), 6,48 (AB, 1H).

Стадия 7: дигидрохлорид 2-{2-[(4-ацетилфенил)амино]-1-[3-(диметиламино)пропил]- 1H-бензимидазол-6-ил}-N,N-диизобутил-2-метилпропанамида

4-ацетилфенилизотиоцианат (14 мг, 1,2 экв.) и N-етилциклогексилкарбодиимид-N-метилполистирольную смолу, полученную от Novabiochem; нагрузка 1,9 ммоль/г; 210 мг, 4 экв.), последовательно добавляют в раствор 2-(4-амино-3-{[3-(диметиламино)пропил]амино}фенил)-N,N-диизобутил-2-метилпропанамида (39 мг, 1 экв.) в тетрагидрофуране (2 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 17 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40°C. Очистка остатка посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: 100% дихлорметан к дихлорметану/метанолу 9:1) дает ожидаемое соединение в виде основания (409 мг; 60% выход). Соответствующая гидрохлоридная соль образуется путем добавления 1н. раствора хлористого водорода в простом эфире. Полученный осадок фильтруют и сушат с тем, чтобы получить ожидаемое дигидрохлоридное соединение (51 мг, 85% выход).

МС/LC: рассчитанная ММ = 533,7; m/z = 534,4 (MH+)

ЯМР ( ¹H, 400 МГц, ДМСО-d ₆): 0,40 (м, 6H), 0,82 (м, 6H), 1,53 (с, 6H), 1,64 (м, 1H), 1,89 (м, 1H), 2,21 (м, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,75 (м, 8H), 3,15 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 4,60 (т, 2H), 7,10 (AB, 1H), 7,41 (AB, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,82 (м, 2H), 8,05 (м, 2H), 10,79 (м, 1H), 11,4 (м, 1H).

Согласно схеме реакции G получили следующие соединения:

в которой R₁R ₂N представляет один из радикалов, приведенных ниже:

R₃ представляет один из радикалов, приведенных ниже:

и R₄ представляет один из радикалов, приведенных ниже:

Предметом настоящего изобретения также является способ получения соединения формулы (I), как определено выше, отличающийся тем, что соединение общей формулы:

в которой A, X, R₁, R₂, R₄ имеют значения, указанные выше, обрабатывают изотиоцианатом общей формулы R₃N=C=S, в которой R₃ имеет значения, указанные выше, в присутствии связующего агента или желтого оксида ртути (II) в присутствии серы, в течение 3-48 часов, в протонном или апротонном растворителе, при температуре 50-80°C.

Связующий агент может быть на подложке, таким как N-метилциклогексилкарбодиимид-N-метилполистирольная смола, или свободным, таким как диизопропилкарбодиимид, диэтилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид. Можно использовать протонный растворитель, такой как метанол или этанол, или апротонный растворитель, такой как тетрагидрофуран или ацетонитрил.

Предмет настоящего изобретения также представляет собой соединение общей формулы (II)

в рацемической или энантиомерной форме или в любой комбинации этих форм, и в которой:

A представляет -CH₂-, -C(O)-, -C(O)-C(R _а)(R_b)-;

X представляет -C- или -N-;

R_а и R_b независимо представляют атом водорода или радикал (C ₁-C₆)алкил;

R ₁ и R₂ независимо представляют атом водорода, радикал (C₁-C ₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (C ₂-C₆)алкенилом или радикалом формулы -(CH₂)_n-X ₁;

X₁ представляет (C ₁-C₆)алкокси, (C₃ -C₇)циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил,

причем радикалы (C ₃-C₇)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из -(CH ₂)_n'-V₁ -Y₁, галогена, нитро и циано;

V ₁ представляет -O-, -S- или ковалентную связь;

Y ₁ представляет радикал (C₁-C ₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; или арил;

n представляет целое число от 0 до 6 и n' - целое число от 0 до 2 (причем следует понимать, что, если n равен 0, тогда X ₁ не представляет собой ни радикал гидрокси, ни радикал алкокси);

или R₁ и R ₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетеробициклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из гидрокси, (C₁-C₆ )алкила, (C₁-C₆)-гидроксиалкила, (C₁-C₆)алкоксикарбонила, -C(O)NV₁'Y₁', в котором V₁' и Y₁ ' независимо представляют атом водорода или (C ₁-C₆)алкил, и гетероциклоалкила; или R₁ и R₂ вместе образуют радикал формулы:

R₃ представляет -(CH ₂)_р-Z₃ или -C(O)-Z'₃

Z₃ представляет (C₁ -C₆)алкил, (C ₂-C₆)алкенил, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкоксикарбонил, (C₃-C₇)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил,

причем радикалы (C₃-C₇)циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены (C₁ -C₆)алкилом,

радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро, азидо или -(CH ₂)_р'-V₃ -Y₃;

V₃ представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR' ₃-, -NH-C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

Y₃ представляет атом водорода или радикал (C₁-C₆ )алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

или Z ₃ представляет радикал формулы

Z'₃ представляет радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро и -(CH ₂)_p"-V'₃ -Y'₃;

V'₃ представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR' ₃-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

Y'₃ представляет атом водорода или радикал (C₁-C ₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R' ₃ представляет атом водорода, (C₁ -C₆)алкил или (C₁ -C₆)алкокси;

p, p' и p" независимо представляют целое число от 0 до 4;

R ₄ представляет радикал формулы -(CH₂ )_s-R'₄;

R'₄ представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C₁-C₆ )алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C ₁-C₆)алкилом; или радикал формулы -NW₄W'₄;

W₄ представляет атом водорода или (C ₁-C₈)алкил;

W' ₄ представляет радикал формулы -(CH₂ )_s'-Z₄;

Z₄ представляет атом водорода, (C ₁-C₈)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкилтио и гидрокси; (C₂-C₆)алкенил; (C₃-C₇)циклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными (C₁-C₆)алкилами; циклогексен; гетероарил; арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из -(CH₂)_s"-V ₄-Y₄, гидрокси, галогена, нитро и циано;

V₄ представляет -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV₄'- или ковалентную связь;

Y₄ представляет атом водорода или радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

V₄' представляет атом водорода или (C₁-C₆ )алкил;

s" представляет целое число от 0 до 4;

или Z₄ представляет радикал формулы

s и s' независимо представляют целое число от 0 до 6;

и если R₃ представляет -C(O)-Z'₃, и R₄ представляет радикал формулы -(CH₂) _s-NW₄W'₄ и W₄ и W'₄ независимо представляют атом водорода или радикал (C₁ -C₆)алкил, тогда -(CH₂ )_s не представляет ни радикал этилен, ни радикал -(CH₂)-CH((C₁ -C₄)алкил)-;

Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы II, как определено выше, в которых

А представляет -C(O)- и X представляет -C-;

R ₁ и R₂ независимо представляют атом водорода, радикал (C₁-C ₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (C ₂-C₆)алкенилом или радикалом формулы -(CH₂)_n-X ₁;

X₁ представляет (C ₁-C₆)алкокси, (C₃ -C₇)циклоалкил, арил или гетероарил,

причем радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из -(CH ₂)_n'-V₁ -Y₁, галогена;

V₁ представляет -O- или ковалентную связь;

Y ₁ представляет радикал (C₁-C ₆)алкил, необязательно замещенный один или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; или арил;

или R ₁ и R₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из гидрокси, (C₁-C ₆)алкила, (C₁-C₆ )-гидроксиалкила, (C₁-C ₆)алкоксикарбонила, -C(O)NV₁'Y ₁', в котором V₁' и Y ₁'независимо представляют атом водорода или (C ₁-C₆)алкил, и гетероциклоалкила; или R₁ и R₂ вместе образуют радикал формулы:

R₃ представляет -(CH ₂)_р-Z₃ или -C(O)-Z'₃

Z₃ представляет (C₁-C₆ )алкоксикарбонил, (C₃-C ₇)циклоалкил, гетероарил, или радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро или -(CH₂ )_р'-V₃-Y ₃;

V₃ представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'₃-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

Y₃ представляет атом водорода или радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

или Z₃ представляет радикал формулы

Z'₃ представляет радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро и -(CH ₂)_p"-V'₃ -Y'₃;

V'₃ представляет -O- или ковалентную связь;

Y' ₃ представляет атом водорода или радикал (C ₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R'₃ представляет атом водорода, (C₁-C₆)алкил или радикал (C_1-C ₆)алкокси;

p равняется 0 или 1, и p' и p" равняются 0;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s-R' ₄;

R'₄ представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C₁-C₆ )алкилом или бензилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота; или радикал формулы -NW₄ W'₄;

W₄ представляет атом водорода или (C₁-С ₈)алкил;

W'₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s' -Z₄;

Z₄ представляет атом водорода, (C₁-C₈ )алкил, (C₃-C₇)циклоалкил или арил; и более конкретно

радикал циклоалкил выбирают из радикалов циклопропила, циклогексила и циклогептила,

радикал гетероциклоалкил выбирают из радикалов пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, азациклогептила, азациклооктила и декагидроизохинолинила,

радикал арил представляет собой радикал фенил,

радикал гетероарил выбрают из радикалов фурила, пиридинила и имидазолила,

или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы II, как определено выше и в которых

А представляет -C(O)- и X представляет -C-;

R ₁ и R₂ независимо представляют радикал (C₁-C₈)алкил;

R₃ представляет -(CH ₂)_р-Z₃

Z₃ представляет радикал фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из нитро или -(CH₂) _p'-V₃-Y₃ ;

V₃ представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'₃-, NH-C(O)-, -NH-C(O)-NR' ₃-;

Y₃ представляет атом водорода или (C₁-C₆)алкил;

R'₃ представляет атом водорода или (C₁-C₆)алкокси;

p равняется 0 или 1; p' равняется 0;

R ₄ представляет радикал формулы - (CH)_s -R'₄

R'₄ представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C ₁-C₆)алкилом; или радикал формулы -NW₄W'₄;

W₄ представляет атом водорода или (C ₁-C₈)алкил;

W' ₄ представляет радикал формулы -(CH₂ )_s'-Z₄;

Z₄ представляет атом водорода или (C ₃-C₇)циклоалкил;

s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4;

и более конкретно радикал гетероциклоалкил, представленный R'₄, представляет пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил, и циклоалкил, представленный Z ₄, представляет собой циклогексил;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Также предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы II, как определено выше, в которых

А представляет -C(O)-C(R_а)(R _b)-; X представляет -C-;

R_а и R_b независимо представляют радикал (C ₁-C₆)алкил;

R ₁ и R₂ независимо представляют радикал (C₁-C₈)алкил;

R₃ представляет -(CH ₂)_p-Z₃;

Z₃ представляет радикал фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями формулы -(CH₂)_p' -V₃-Y₃;

V ₃ представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR' ₃-, -NH-C(O)-NR'₃-;

Y ₃ представляет атом водорода или радикал (C ₁-C₆)алкил;

R' ₃ представляет (C₁-C ₆)алкил или (C₁-C ₆)алкокси;

p и p' равняются 0;

R ₄ представляет радикал формулы -(CH₂ )_s-R'₄;

R'₄ представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C₁-C₆ )алкилом; или радикал формулы -NW₄W' ₄;

W₄ представляет атом водорода или (C₁-C₈)алкил;

W'₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s'-Z ₄;

Z₄ представляет атом водорода, радикал фенил или гетероарил;

s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно также изобретение относится к соединениям формулы II, как определено выше, в которых

А представляет -CH₂ -; X представляет -C-;

R₁ и R ₂ независимо представляют радикал (C₁ -C₈)алкил;

R₃ представляет -(CH₂)_p -Z₃;

Z₃ представляет радикал фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями формулы -(CH₂ )_p'-V₃-Y ₃;

V₃ представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'₃-, -NH-C(O)-NR' ₃-;

Y₃ представляет атом водорода или радикал (C₁-C₆ )алкил;

R'₃ представляет (C_1-C₆)алкил или (C₁-C₆)алкокси;

p и p' равняются 0;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s -R'₄;

R'₄ представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C ₁-C₆)алкилом; или радикал формулы -NW₄W'₄;

W₄ представляет атом водорода или (C ₁-C₈)алкил;

W' ₄ представляет радикал формулы -(CH₂ )_s'-Z₄;

Z₄ представляет атом водорода;

s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Соединения I и II в соответствии с настоящим изобретением обладают полезными фармакологическими свойствами. Так, было обнаружено, что соединения I и II в соответствии с настоящим изобретением обладают хорошей аффинностью к некоторым подтипам меланокортиновых рецепторов, в частности к рецепторам MC4.

Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением можно использовать в различных терапевтических вариантах применения. Их можно успешно использовать для лечения патологических состояний или заболеваний, в которые вовлечены один или более меланокортиновых рецепторов, таких как воспалительные состояния, нарушения веса (ожирение, кахексия, анорексия), нарушения половой активности (нарушения эрекции), боль, а также проблемы психического здоровья (состояние тревоги, депрессия), лекарственная зависимость, кожные заболевания (воспаление сальных желез, дерматозы, меланомы). Ниже, в экспериментальной части, приведена иллюстрация фармакологических свойств соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Предметом настоящей заявки также являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один продукт формулы I, как определено выше, а также фармацевтически премлемые соли указанного продукта формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Под фармацевтически приемлемой солью следует понимать, в частности, аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. Также в объеме настоящего изобретения соли получают из оснований, таких как гидроксид натрия или калия, если их можно использовать. Для других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сделать ссылку на "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Предметом настоящей заявки также является применение соединений в соответствии с настоящим изобретением для получения лекарственного средства для лечения нарушений веса, таких как ожирение, кахексия и, более конкретно, злокачественная кахексия, кахексия СПИДа, старческая кахексия, сердечная кахексия, почечная кахексия, кахексия при ревматоидном артрите и анорексия, лечение боли и, более конкретно, невропатической боли, проблем психического здоровья, таких как состояние тревоги и депрессия, нарушения половой активности, такие как нарушения эрекции.

Фармацевтическая композиция может быть в виде твердого вещества, например порошков, гранул, таблеток, желатиновых капсул или суппозиториев. Подходящие твердые носители могут, например, представлять собой фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин и воск.

Предметом настоящего изобретения также является применение соединения общей формулы (I')

в рацемической или энантиомерной форме или в любой комбинации этих форм и в котором:

A' представляет -CH₂-, -C(O)-, -C(O)-C(R _а)(R_b)-;

X' представляет -CH-;

R_а и R_b независимо представляют атом водорода или радикал (C ₁-C₆)алкил;

R' ₁ представляет атом водорода; радикал (C ₁-C₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (C₂-C₆ )алкенил; или радикал формулы -(CH₂) _n-X₁;

R' ₂ представляет радикал (C₁-C ₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (C ₂-C₆)алкенил; или радикал формулы -(CH₂)_n-X ₁;

каждый X₁ независимо представляет (C₁-C₆)алкокси, (C ₃-C₇)циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил,

причем радикалы (C ₃-C₇)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из -(CH ₂)_n'-V₁ -Y₁, галогена, нитро, циано и арила;

V₁ представляет -O-, -S- или ковалентную связь;

Y₁ представляет радикал (C ₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

n представляет целое число от 0 до 6 и n' - целое число от 0 до 2 (следует понимать, что, если n равен 0, тогда X ₁ не представляет собой радикал алкокси),

или R ₁ и R₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетеробициклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из гидрокси, (C₁ -C₆)алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой, (C₁-C₆)алкоксикарбонилом, гетероциклоалкилом и -C(O)NV₁'Y ₁', в котором V₁' и Y ₁' независимо представляют атом водорода или (C ₁-C₆)алкил; или R ₁ и R₂ вместе образуют радикал формулы:

R₃' представляет -Z ₃, -C(R_Z3)(R' _Z3)-Z₃, -C(R_Z3 )(R'_Z3)-(CH₂) _p-Z₃ или -C(O)-Z' ₃;

R_Z3 и R' _Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (C ₁-C₆)алкил;

Z ₃ представляет Z_3a , Z_3b, Z_3c, Z _3d, или Z_3e ;

Z_3a представляет радикал (C ₁-C₆)алкил;

Z _3b представляет (C₁-C ₆)алкокси, (C₁-C₆ )алкилтио, (C₁-C₆ )алкиламино или ди((C₁-C ₆)алкил)амино;

Z_3c представляет арил или гетероарил;

Z_3d представляет (C₁-C₆)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (C₁-C₆ )алкиламинокарбонил, ди((C₁-C ₆)алкил)аминокарбонил, (C₁-C ₆)алкил-C(O)-NH-, (C₃-C ₇)циклоалкил, гетероциклоалкил;

причем радикалы (C ₃-C₇)циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро, (C ₁-C₆)алкокси, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов, (C₁-C₆)алкила, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов, (C₁-C₆ )алкилкарбонилом, (C₁-C ₆)алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, (C ₁-C₆)алкиламинокарбонилом, ди((C ₁-C₆)алкил)аминокарбонилом и окси,

радикалы арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро, азидо, окси, (C₁ -C₆)алкоксикарбонил-(C₁ -C₆)алкенила, (C₁ -C₆)алкиламинокарбонил-(C ₁-C₆)алкенила, -SO ₂-NR₃₁R₃₂, гетероциклоалкила, гетероарила или -(CH₂ )_p'-V₃-Y ₃;

R₃₁ и R₃₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;

V₃ представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-,-SO₂ -, -SO₂NH-, -NR'₃ -SO₂-, -NR'₃-, -NR'₃-C(O)-, -C(O)-NR' ₃-, -NH-C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

Y₃ представляет атом водорода; радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро, (C₁-C ₆)алкила и (C₁-C₆ )алкокси; или радикал арил-(C₁-C ₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро, (C₁-C₆)алкила и (C ₁-C₆)алкокси;

Z _3e представляет радикал формулы

Z'₃ представляет радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро и -(CH ₂)_р"-V'₃ -Y'₃;

V'₃ представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR' ₃, -NH-C(O)-NR'₃ или ковалентную связь;

Y'₃ представляет атом водорода или (C₁-C₆ )алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R' ₃ представляет атом водорода, (C₁ -C₆)алкил или (C₁ -C₆)алкокси;

p представляет целое число от 1 до 4; p' и p" независимо представляют целое число от 0 до 4;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s -R'₄;

R'₄ представляет радикал гуанидин; гетероциклоалкил содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C ₁-C₆)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атома азота и необязательно замещенный (C₁-C₆ )алкилом; или радикалом формулы -NW₄W' ₄;

W₄ представляет атом водорода или (C₁-C₈)алкил;

W'₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s'-Z ₄;

Z₄ представляет атом водорода, (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из (C₁-C₆ )алкокси, (C₁-C₆)алкилтио и гидрокси; (C₂-C₆ )алкенил; (C₃-C₇)циклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными (C₁-C₆)алкилами; циклогексен; гетероарил и арил;

причем радикалы арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из: формулы -(CH ₂)_s"-V₄ -Y₄, гидрокси, галоген, нитро и циано;

V₄ представляет -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV₄'- или ковалентную связь;

Y₄ представляет атом водорода или радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

V₄' представляет атом водорода или (C₁-C₆ )алкил;

s" представляет целое число от 0 до 4;

или Z₄ представляет радикал формулы

s и s' независимо представляют целое число от 0 до 6; или его фармацевтически приемлемой соли;

для получения лекарственного средства для лечения нарушений веса, проблем психического здоровья, боли или нарушений половой активности.

Предметом настоящего изобретения более конкретно является применение соединения общей формулы (I'), как определено выше, отличающееся тем, что

R₁ и R₂ независимо представляют радикал (C ₁-С₈)алкил;

R ₃ представляет Z_3с, и Z _3с представляет фенил или нафтил, каждый замещенный, по меньшей мере, циано;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s -R'₄, в которой R' ₄ представляет радикал пирролидинил или пиперидинил; или радикал формулы -NW₄W' ₄;

W₄ представляет атом водорода или (C₁-С₈)алкил;

W'₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s'-Z ₄, в которой Z₄, представляет атом водорода;

s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с настоящим изобретением, также могут быть представлены в жидкой форме, например, в форме растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Подходящие жидкие носители могут, например представлять собой воду, органические растворители такие как глицерин или гликоли, а также их смеси, в изменяющихся соотношениях, в воде, добавленной к фармацевтически приемлемым маслам или жирам. Стерильные жидкие композиции можно использовать для внутримышечных, интраперитонеальных или подкожных инъекций, и стерильные композиции можно также вводить внутривенным путем.

Все технические и научные термины, используемые в настоящем тексте, имеют значение, известное специалисту в данной области техники. Кроме того, все патенты (или заявки на патент) так же, как и другие библиографические ссылки включены в данное описание посредством ссылки.

Экспериментальная часть:

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, полученные в соответствии с процедурами Примеров A, B, C, C', D, E, F, F' и G, описанных выше, представлены в таблице ниже.

Соединения характеризуют их временами удержания (rt) и молекулярными пиками, определенными с помощью масс-спектрометрии (MH+).

Для масс-спектрометрии используют моно-квадрупольный масс-спектрометр (Micromass, Platform model), оборудованный источником электрораспыления с разрешением 0,8 Да в 50% минимуме. Калибровку выполняют ежемесячно в интервале масс от 80 до 1000 Да с применением калибровочной смеси йодида натрия и йодида рубидия в растворе в смеси изопропанола/воды (1/1 об.).

Для жидкостной хроматографии используют систему Waters, включающую проточный дегазатор, квартернарный насос Waters 600, Gilson 233 плоский инжектор проб и детектор Waters PAD 996 UV.

Использовали следующие условия элюции:

Элюент: А вода + 0,04% трифторуксусная кислота; B ацетонитрил

T (минуты)	A%	B%
1	95	5
8,5	5	95
10,5	5	95
10,6	95	5
14,9	95	5
15,0	95	5

Скорость потока: 1 мл/мин; Инжекция: 10 мкл; Колонка: Uptisphere ODS 3 мкм 75×4,6 мм i.d.

Эти примеры представлены с тем, чтобы проиллюстрировать процедуры, приведенные выше и ни при каких условиях не должны рассматриваться как ограничение объема настоящего изобретения.

Примеры	Молекулярные структуры	[M+H]+	rt (мин)
1		512,3	7,8
2		582,3	8,0
3		490,5	7,5
4		491,4	6,9
5		508,4	7,6
6		574,4	8,0
7		566,4	8,1
8		626,4	8,2
9		540,3	8,2
10		454,3	7,2
11		467,9	7,3
12		482,3	7,4
13		496,1	7,5
14		484,5	7,0
15		484,3	7,0
16		498,3	7,1
17		482,3	7,5
18		496,2	7,6
19		470,2	7,0
20		498,3	7,2
21		469,1	6,2
22		537,1	6,8
23		551,0	6,9
24		540,2	7,4
25		540,0	7,4
26		541,0	7,3
27		566,9	7,3
28		526,0	7,2
29		522,3	7,7
30		452,2	7,2
31		466,1	7,3
32		452,3	7,8
33		422,3	7,7
34		440,3	7,8
35		490,3	8,3
36		464,3	8,0
37		468,3	7,9
38		458,3	8,0
39		490,3	8,9
40		482,3	7,9
41		466,3	7,8
42		467,3	8,3
43		436,3	7,8
44		436,3	7,8
45		450,3	8,0
46		490,3	8,2
47		497,3	8,5
48		464,3	8,1
49		468,3	8,0
50		462,4	8,0
51		452,4	7,8
52		450,4	8,0
53		500,2	8,2
54		514,3	8,2
55		484,2	8,7
56		484,2	9,1
57		484,2	9,0
58		495,3	8,9
59		464,3	8,7
60		464,3	8,9
61		480,3	8,7
62		464,3	8,9
63		450,3	8,7
64		484,2	8,4
65		528,2	8,5
66		468,3	8,2
67		464,3	8,1
68		495,3	9,1
69		480,3	8,1
70		496,3	8,3
71		518,2	9,0
72		534,2	8,7
73		492,3	8,4
74		508,3	8,5
75		525,3	8,9
76		478,2	8,5
77		522,2	8,6
78		522,2	8,4
79		506,2	8,2
80		492,2	8,5
81		508,2	8,6
82		522,3	8,8
83		494,2	8,7
84		529,3	8,5
85		543,3	8,7
86		545,3	8,6
87		506,3	8,5
88		507,3	7,9
89		543,3	8,5
90		557,3	8,7
91		559,3	8,7
92		558,3	8,0
93		494,3	8,1
94		507,2	8,0
95		521,2	8,0
96		549,3	8,2
97		522,3	8,6
98		564,3	8,9
99		564,3	9,1
100		562,3	8,8
101		562,3	8,8
102		576,3	8,9
103		590,3	9,0
104		578,3	8,7
105		591,3	8,5
106		456,2	8,0
107		500,1	8,0
108		440,2	7,7
109		490,2	8,4
110		478,3	8,2
111		548,1	8,1
112		479,2	7,6
113		478,2	8,1
114		637,3	8,8
115		653,3	9,0
116		547,3	8,8
117		563,3	9,0
118		610,4	9,1
119		626,4	9,3
120		520,3	8,5
121		534,3	8,7
122		536,3	8,6
123		550,3	8,2
124		535,3	8,0
125		506,3	8,4
126		548,3	8,6
127		548,3	8,8
128		546,3	8,6
129		546,3	8,6
130		560,3	8,6
131		574,3	8,7
132		562,3	8,5
133		575,3	8,3
134		522,3	8,2
135		521,2	8,1
136		563,2	8,2
137		563,2	8,3
138		561,2	8,2
139		561,2	8,2
140		575,2	8,2
141		589,2	8,3
142		577,2	8,1
143		594,4	8,8
144		535,4	8,0
145		564,4	9,5
146		588,4	9,2
147		456,2	7,2
148		484,3	7,5
149		512,2	7,8
150		470,3	7,3
151		470,2	7,4
152		498,3	7,6
153		540,2	8,1
154		496,3	7,6
155		480,3	7,4
156		516,0	7,0
157		516,2	7,2
158		522,3	7,9
159		590,2	8,0
160		608,5	9,2
161		624,5	9,4
162		623,5	8,5
163		534,3	8,7
164		533,3	8,0
165		535,4	8,0
166		564,4	9,5
167		508,2	8,2
168		474,3	8,0
169		484,4	8,2
170		498,4	8,4
171		526,3	8,4
172		540,3	8,5
173		482,3	8,1
174		566,4	8,1
175		520,2	8,6
176		534,2	8,7
177		534,2	8,7
178		560,2	8,9
179		574,2	9,0
180		588,2	9,1
181		532,2	8,6
182		494,4	7,5
183		534,4	8,1
184		504,4	8,4
185		562,2	8,9
186		546,2	8,7
187		562,2	8,9
188		508,2	8,2
189		494,4	7,5
190		474,3	8,0
191		484,4	8,2
192		498,4	8,4
193		526,3	8,4
194		540,3	8,5
195		482,3	8,1
196		566,4	8,1
197		602,3	9,2
198		550,3	8,1
199		549,3	7,8
200		564,4	8,1
201		606,4	8,2
203		611,4	7,4
204		478,4	7,5
205		492,4	7,5
206		508,3	7,6
207		507,3	7,3
208		522,3	7,4
209		610,3	8,7
210		624,4	8,7
211		640,4	8,8
212		639,3	8,3
213		654,4	8,5
214		514,4	8,2
215		528,4	8,2
216		560,4	8,2
217		592,4	8,1
218		594,3	8,1
219		590,4	8,4
220		532,3	8,4
221		548,2	8,6
222		547,4	8,0
223		550,4	8,5
224		542,4	8,2
225		604,5	8,3
226		528,4	7,9
227		556,5	8,1
228		556,5	8,0
229		590,4	8,4
230		532,4	8,6
231		546,4	8,6
232		548,3	8,5
233		547,4	7,9
234		533,4	7,9
235		532,5	8,7
236		548,4	8,8
237		547,5	8,1
238		533,4	8,0
239		532,4	8,1
240		548,4	8,3
241		547,4	7,7
242		533,4	7,7
243		632,5	8,3
244		556,4	8,1
245		570,4	8,1
246		584,5	8,2
247		548,4	7,5
248		472,4	7,2
249		486,4	7,3
250		500,4	7,3
251		618,5	8,7
252		602,5	8,6
253		617,5	8,1
254		603,5	8,1
255		534,4	7,6
256		518,4	7,5
257		533,4	7,3
258		519,4	7,2
259		518,4	8,1
260		534,4	8,2
261		533,4	7,7
262		519,4	7,7
263		562,4	7,8
264		486,3	7,6
265		500,4	7,6
266		514,4	7,7
267		562,4	8,2
268		546,4	8,1
269		561,4	7,8
270		547,4	7,8
271		570,4	8,7
272		542,4	8,7
273		554,4	8,6
274		513,4	8,3
275		527,4	8,4
276		556,4	8,6
277		556,4	8,8
278		576,4	7,9
279		500,4	7,6
280		514,4	7,6
281		528,5	7,7
282		548,4	8,7
283		597,4	8,9
284		570,4	8,9
285		597,4	8,7
286		567,4	8,5
287		554,4	8,4
288		538,3	8,7
289		522,4	8,6
290		562,4	8,5
291		592,4	8,6
292		574,4	8,6
293		560,4	8,7
294		600,3	9,2
295		562,4	8,5
296		546,3	8,9
297		562,3	9,1
298		561,3	8,5
299		547,3	8,5
300		576,4	8,6
301		500,4	8,4
302		514,4	8,4
303		528,4	8,4
304		590,4	8,5
305		575,4	8,1
306		589,4	8,2
307		534,5	7,7
308		534,5	7,8
309		562,5	7,9
310		546,5	7,8
311		556,4	8,2
312		508,5	7,7
313		524,3	7,5
314		556,4	7,5
315		540,3	7,5
316		539,5	7,9
317		510,4	8,1
318		494,4	8,0
319		542,4	8,1
320		526,4	7,8
321		528,4	8,3
322		500,4	8,4
323		514,4	8,4
324		570,4	8,8
325		506,4	7,3
326		506,4	7,3
327		534,4	7,4
328		518,4	7,3
329		528,3	7,6
330		548,3	7,3
331		486,3	7,0
332		480,4	7,1
333		592,4	8,1
334		634,3	9,2
335		577,4	9,0
336		584,3	8,4
337		591,4	8,3
338		610,3	8,4
339		518,4	7,4
340		534,3	7,5
341		533,3	7,2
342		519,3	7,1
343		544,3	7,8
344		486,3	8,1
345		506,5	7,3
346		518,5	7,5
347		544,4	7,9
348		528,4	7,7
349		506,5	7,4
350		534,4	7,4
351		518,4	7,4
352		534,4	7,6
353		533,5	7,3
354		519,4	7,3
355		486,4	7,2
356		500,4	7,2
357		528,5	7,3
358		548,4	7,4
359		496,4	7,3
360		538,5	8,3
361		522,5	8,2
362		494,5	8,0
363		510,5	8,1
364		562,5	8,1
365		520,5	8,1
366		569,4	8,2
367		561,5	7,9
368		574,5	9,0
369		589,6	8,3
370		562,5	8,4
371		589,6	8,1
372		646,4	9,9
373		524,4	8,7
374		496,4	8,3
375		566,4	9,9
376		534,4	8,2
377		561,4	7,9
378		524,4	8,4
379		506,4	8,1
380		518,4	8,4
381		532,4	8,6
382		534,4	8,5
383		519,4	7,9
384		533,4	7,9
385		547,4	7,9
386		555,3	8,2
387		482,5	8,2
388		482,3	8,0
389		496,4	8,1
390		582,4	10,3
391		556,5	8,4
392		534,4	8,4
393		560,4	9,0
394		547,4	8,2
395		583,4	8,5
396		548,4	8,4
397		576,4	8,4
398		575,5	8,1
399		508,4	8,3

400		524,4	8,4
401		540,4	8,1
402		553,5	8,1
403		530,4	8,4
404		502,4	8,1
405		520,4	8,2
406		548,4	8,2
407		547,4	7,9
408		480,4	8,0
409		496,4	8,1
410		512,4	7,8
411		525,4	7,9
412		548,4	8,6
413		560,4	8,6
414		576,4	8,8
415		562,4	8,5
416		611,4	8,3
417		561,4	8,2
418		546,6	8,1
419		560,6	8,3
420		532,6	8,0
421		574,4	8,3
422		564,6	8,7
423		618,6	9,9
424		602,6	9,1
425		596,6	8,9
426		610,7	8,3
427		665,7	9,6
428		558,7	8,7
429		562,6	8,4
430		576,6	8,5
431		568,6	8,6
432		557,6	8,5
433		590,3	9,3
434		562,3	8,6
435		610,3	9,0
436		624,4	9,0
437		594,3	9,1
438		543,3	9,3
439		563,2	9,7
440		561,3	8,4
441		559,3	8,8
442		582,3	8,8
443		576,2	8,5
444		558,3	8,6
445		526,3	8,3
446		585,3	8,6
447		625,4	8,3
448		618,4	9,6
449		552,4	8,8
450		536,4	8,5
451		596,3	8,9
452		589,5	8,2
453		616,5	9,1
454		603,5	8,3
455		584,5	8,0
456		585,4	8,6
457		557,4	8,5
458		600,4	8,5
459		622,4	9,1
460		601,4	8,7
461		623,4	9,0
462		594,4	8,6
463		573,4	8,3
464		595,3	8,7
465		519,4	8,1
466		548,4	8,4
467		548,4	8,5
468		576,4	9,1
469		596,4	8,9
470		549,3	9,5
471		582,3	8,8
472		596,4	8,2
473		597,4	8,2
474		602,4	9,0
475		571,4	8,5
476		562,4	8,4
477		568,3	8,3
478		582,3	8,5
479		535,4	9,1
480		547,3	7,8
481		557,4	8,2
482		582,3	7,9
483		583,3	7,8
484		548,4	8,2
485		534,4	8,2
486		525,4	7,6
487		527,5	7,5
488		541,4	7,5
489		562,4	8,7
490		534,4	8,2
491		588,4	8,7
492		538,3	8,3
493		588,3	8,5
494		546,4	8,2
495		588,3	8,5
496		573,4	7,9
497		581,4	8,5
498		555,4	8,4
499		556,3	8,2

500		566,4	8,7
501		596,4	8,6
502		560,3	8,3
503		592,3	8,8
504		505,4	7,7
505		491,4	7,9
506		560,3	8,4
507		550,3	8,3
508		596,4	8,7
509		540,3	8,5
510		566,3	8,5
511		616,4	8,7
512		616,4	8,7
513		578,3	8,6
514		624,4	9,0
515		601,4	8,1
516		609,4	8,8
517		583,4	8,7
518		584,4	8,4
519		533,4	7,8
520		574,4	8,4
521		588,3	8,5
522		588,3	8,6
523		568,4	8,7
524		620,4	9,1
525		610,4	9,0
526		622,4	9,0
527		611,4	8,7
528		582,3	8,7
529		594,4	8,6
530		583,3	8,3
531		475,3	8,7
532		493,3	8,0
533		465,3	7,8
534		575,3	8,1
535		541,5	8,0

Фармакологическое исследование

Аффинность соединений в соответствии с настоящим изобретением для различных подтипов меланокортиновых рецепторов измеряли согласно процедурам, аналогичным описанным ниже для рецепторов MC4.

Исследование аффинности соединений для рецепторов меланокортинов MC4:

Аффинность соединений изобретения для рецепторов MC4 определяют путем измерения ингибирования связывания [¹²⁵ I]-[Nle⁴, D-Phe⁷]- -MSH с мембранными препаратами трансфицированных клеток CHO-K1.

Клетки CHO-K1, стабильно экспрессирующие человеческие рецепторы MC4, культивируют в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, 2 мМ глютамина, 100 ЕД/мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина и 0,5 мг/мл G418. Клетки собирают с помощью 0,5 мМ EDTA и центрифугируют при 500 g в течение 5 минут при 4°C. Осадок при центрифугировании ресуспендируют в среде забуфференного фосфатом солевого раствора (PBS) и центрифугируют при 500 g в течение 5 минут при 4°C. Осадок при центрифугировании ресуспендируют в среде 50 мМ буфера Tris при pH 7,4 и центрифугируют при 500 g в течение 5 минут при 4°C. Клетки лизируют ультразвуком и центрифугируют при 39 000 g в течение 10 минут при 4°C. Осадок при центрифугировании ресуспендируют в среде 50 мМ буфера Tris при pH 7,4 и центрифугируют при 50 000 g в течение 10 минут при 4°C. Мембраны, полученные в этом последнем осадке при центрифугировании, хранят при -80°C.

Измерение конкурентного ингибирования связывания [¹²⁵I]-[Nle ⁴, D-Phe⁷]- -MSH с рецепторами MC4 выполняют в 2^х повторах с применением полипропиленовых 96-луночных планшетов. Клеточные мембраны (50 мкг белков на лунку) инкубируют с [ ¹²⁵I]-[Nle⁴, D-Phe ⁷]- -MSH (0,5 нМ) в течение 90 минут при 37°C в среде 50 мМ буфера Tris-HCl, pH 7,4, содержащего 0,2% бычьего сывороточного альбумина (BSA), 5 мМ MgCl₂, и 0,1 мг/мл бацитрацина.

Связанный [¹²⁵I]-[Nle ⁴, D-Phe⁷]- -MSH отделяют от свободного [¹²⁵I]-[Nle ⁴, D-Phe⁷]- -MSH путем фильтрации через стекловолоконные фильтры GF/C (Unifilter, Packard), предварительно пропитанные 0,1% полиэтиленимина (P.E.I.), с применением Filtermate 196 (Packard). Фильтры промывают 50 мМ буфером Tris-HCl, pH 7,4 при 0-4°C и присутствующую радиоактивность определяют с применением счетчика (Packard Top Count).

Специфическое связывание получают путем вычитания неспецифического связывания (определенного в присутствии 0,1 мкМ Nle⁴, D-Phe⁷- -MSH) из полного связывания. Данные анализируют посредством автоматизированной нелинейной регрессии (MDL) и определяют значения констант ингибирования (Ki).

Активность агониста или антагониста рецепторов MC4 соединений в соответствии с настоящим изобретением определяют путем продуцирования циклической АМФ клетками CHO-K1, трансфицированными рецептором MC4.

Измерение продуцирования внутриклеточной циклической АМФ посредством рецепторов MC4:

Клетки CHO-K1, экспрессирующие рецепторы MC4 меланокортинов, культивируют в 384-луночных планшетах в среде RPMI 1640 с 10% фетальной телячьей сыворотки и 0,5 мг/мл G418. Клетки дважды промывают 50 мкл среды RPMI, содержащей 0,2% BSA и 0,5 мМ 3-изобутил-1-метилксантина (IBMX).

С тем чтобы измерить агонистическое действие соединения, клетки инкубируют в течение 5 минут при 37°C в присутствии 0,5 мМ IBMX, затем дважды осуществляют стимуляцию продуцирования циклической АМФ путем добавления соединения при концентрациях в диапазоне от 1 пМ до 10 мкМ в течение 20 минут при 37°C. Антагонистический эффект соединения измеряют путем ингибирования стимуляции продуцирования циклической АМФ, индуцированной Nle ⁴, D-Phe⁷- -MSH при концентрациях в диапазоне от 1 пМ до 10 мкМ в присутствии тестируемого соединения при концентрациях в диапазоне от 1 нМ и 10 мкМ в течение 20 минут при 37°C в двух повторах.

Реакционную среду удаляют и добавляют 80 мкл буфера лизиса. Уровень внутриклеточной циклической АМФ измеряют с помощью исследования конкуренции с флуоресцентной циклической АМФ (CatchPoint, Molecular Devices).