производные имида индолилмалеиновой кислоты как ингибиторы протеинкиназы с
Классы МПК: | C07D403/04 связанные непосредственно C07D403/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил A61P37/06 иммунодепрессанты, например средства против отторжения трансплантата |
Автор(ы): | АЛЬБЕРТ Райнер (CH), КУК Найджел Грэм (CH), КОТТЕН Сильвьяна (CH), ЭРХАРД Клаус (DE), ЭВЕН Жан-Пьер (FR), СЕДРАНИ Ришар (CH), ФОН-МАТТ Петер (CH), ВАГНЕР Юрген (CH), ЦЕНКЕ Герхард (DE) |
Патентообладатель(и): | НОВАРТИС АГ (CH) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2001-11-05 публикация патента:
20.07.2008 |
Изобретение относится к новым производным имида индолилмалеиновой кислоты формулы I
где
Ra означает Н; С 1-4алкил или С1-4алкил, замещенный ОН, NH2, NH(С1-4алкил) или N(С1-4алкил)2 ;
Rb означает Н или С 1-4алкил;
R означает радикал формулы (d) или (е)
где
каждый из R8 и R 11 независимо означают ОН; гетероциклический остаток; NR 16R17, где каждый из R 16 и R17 независимо означает Н или С1-4алкил, или R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический остаток; или радикал формулы : -X-RC-Y ( )
где X означает ковалентную связь, О, S или NR 18, где R18 означает Н или С 1-4алкил;
Rc означает С 1-4алкилен или С1-4алкилен, в котором одна СН2 заменена группой CR xRy, причем один из R x и Ry означает Н, а другой означает СН3, каждый из Rx и Ry означает СНз или Rx и Ry вместе образуют группу -СН2-СН 2-,
a Y связан с концевым атомом углерода и выбран из ОН, -NR19R20, где каждый из R19 и R20 независимо означает С1-4алкил;
каждый из R9, R10, R 12, R13 независимо означает Н, галоген, С1-4алкил, ОН, NH2 , С1-4алкокси, NH(С1-4 алкил) или (С1-4алкил)2 или,
каждый Е означает -N= и G означает -СН= или
Е означает -СН= и G означает -N=, a
цикл А является незамещенным, монозамещенным, в котором заместитель выбран из группы, содержащей галоген, ОН, С1-4алкокси, С 1-4алкил, NO2, NH 2, NH(С1-4алкил) или N(С 1-4алкил)2 или CN;
где гетероциклический остаток является 3-8-членным насыщенным, гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2-гетероатома, один из которых N, а другой N или О, возможно замещенный по одному или более атомам углерода в цикле и/или по атому азота в цикле, если он имеется в кольце;
где заместители атома углерода кольца, если они имеются, выбирают из группы, включающей С1-4алкил, С 3-С6циклоалкил, необязательно дополнительно замещенный С1-4алкилом;
где р означает 1, 2 или 3;
и где заместители на атоме азота кольца, если они имеются, выбирают из группы, включающей С1-4алкил, С 3-С6циклоалкил С3 -С6циклоалкилС1-4 алкил, фенил, фенилС1-4алкил, гетероциклический остаток и остаток формулы :
-R21-Y ( )
R21 обозначает С 1-С4алкилен, a Y обозначает ОН, NH2, NH(С 1-4алкил) или N(С1-4алкил) 2, где гетероциклический остаток имеет значения, как указано выше, или его фармацевтически приемлемые соли.
Соединения обладают действием, ингибирующим активность протеинкиназы С (ПКС) и могут быть использованы в фармацевтической композиции для лечения или профилактики острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансилантатов органов или тканей. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 7 табл.
(56) (продолжение):
CLASS="b560m"-СН=, a G означает -N=. Приоритет от 07.11.2000 и от 13.04.2001 для пп.2-10 в равной степени.
Формула изобретения
1. Соединение формулы I
где Ra означает Н, С 1-4алкил или С1-4алкил, замещенный ОН, NH2, NH(С1-4)алкил или N(С1-4алкил)2 ,
Rb означает Н или С 1-4алкил,
R означает радикал формулы (d) или (е)
где каждый из R8 и R 11 независимо означают ОН, гетероциклический остаток
NR16R17, где каждый из R16 и R17 независимо означает Н или С1-4алкил, или R 16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический остаток, или радикал формулы
-X-Rc-Y, ( )
где X означает ковалентную связь, О или NR 18, где R18 означает Н или С 1-4алкил,
Rc означает С 1-4алкилен или С1-4алкилен, в котором одна СН2 заменена группой CR xRy, причем один из R x и Ry означает Н, а другой означает СН3, каждый из Rx и Ry означает СН3 или Rx и Ry вместе образуют группу -СН2-СН 2-, a Y связан с концевым атомом углерода и выбран из ОН, -NR19R20, где каждый из R19 и R20 независимо означает С1-4алкил,
каждый из R 9, R10, R12 , R13 независимо означает Н, галоген, С 1-4алкил, ОН, NH2, С 1-4алкокси, NH(С1-4)алкил, N(С 1-4алкил)2, или
каждый Е означает -N= и G означает -СН= или Е означает -СН= и G означает -N=, a
цикл А является незамещенным, монозамещенным, в котором заместитель выбран из группы, содержащей галоген, ОН, С1-4 алкокси, С1-4алкил, NO2 , NH2, NH(С1-4алкил) или N(С1-4алкил)2 или CN;
где гетероциклический остаток является 3-8-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2-гетероатома, один из которых N, а другой N или О, возможно замещенный по одному или более атомам углерода в цикле и/или по атому азота в цикле, если он имеется в кольце;
где заместители атома углерода кольца, если они имеются, выбирают из группы, включающей С 1-4алкил, С3-С6 циклоалкил, необязательно дополнительно замещенный С 1-4алкилом; где р означает 1, 2 или 3;
и где заместители по атому азота кольца, если они имеются, выбирают из группы, включающей С1-4алкил, С3-С 6циклоалкил, С3-С 6циклоалкилС1-4алкил, фенил, фенилС 1-4алкил, гетероциклический остаток и остаток формулы
-R21-Y , ( )
где R21 обозначает С 1-4алкилен, a Y означает ОН, NH2, NH(С 1-4)алкил или N(С1-4алкил) 2, где гетероциклический остаток имеет значения, как указано выше,
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором гетероциклический остаток в значениях R8, R11, образованный соответственно -NR16R17 , выбран из группы, содержащей пиперидил, пиперазинил, морфолин-4-ил и пирролидинил.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором гетероциклический остаток означает пиперазиниловый цикл, незамещенный, моно- или полизамещенный, как указано в п.1.
4. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, выбранное из ряда, содержащего
3-(1Н-1-метилиндол-3-ил)-4-[2-(4,7-диазаспиро[2,5]окт-7-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,
3-(1Н-1-метилиндол-3-ил)-4-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,
3-(1Н-7-метилиндол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,
3-(1Н-1-метилиндол-3-ил)-4-[2-(3(S)-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,
3-(1Н-1-метилиндол-3-ил)-4-[2-(3(R)-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион и
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-изохиназолин-1-ил]пиррол-2,5-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий
а) взаимодействие соединения формулы II
где Ra, Rb и кольцо А имеют значения, указанные в п.1,
с соединением формулы III
где R имеет значения, указанные в п.1,
и, при необходимости, превращение полученного в результате соединения формулы I в свободной форме в его фармацевтически приемлемую соль, или, соответственно, наоборот.
7. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий
а) взаимодействие соединения формулы IV
где Ra, Rb и кольцо А имеют значения, указанные в п.1,
с соединением формулы V
где R имеет значения, указанные в п.1,
и, при необходимости, превращение полученного в результате соединения формулы I в свободной форме в его фармацевтически приемлемую соль, или, соответственно, наоборот.
8. Соединение по п.1, обладающее действием, ингибирующим активность протеинкиназы С (ПКС) для получения фармацевтической композиции.
9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I по п.1 в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, пригодная для лечения или профилактики острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантатов органов или тканей, опосредствованных Т-клетками или ПКС.
10. Применение соединений формулы I по п.1 для приготовления лекарственных средств для лечения или профилактики острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантатов органов или тканей, опосредованных Т-клетками или ПКС.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D403/04 связанные непосредственно
Класс C07D403/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
Класс A61P37/06 иммунодепрессанты, например средства против отторжения трансплантата