способы и композиции для снятия боли

Формула изобретения

1. Способ облегчения боли у субъекта, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество -адренергического агониста, и фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество селективного -2А-антагониста.

2. Способ по п.1, где указанная боль является невропатической болью.

3. Способ по п.2, где указанная боль является болью при диабетической невропатии.

4. Способ по п.1, где указанная боль является висцеральной болью.

5. Способ по п.1, где указанная боль является послеоперационной болью.

6. Способ по п.1, где указанная боль является болью при раковом заболевании или его лечении.

7. Способ по п.1, где указанная боль является болью при воспалениях.

8. Способ по п.7, где указанная боль является болью при артритах.

9. Способ по п.7, где указанная боль является болью при синдроме раздраженной толстой кишки.

10. Способ по п.1, где указанная боль является головной болью.

11. Способ по п.1, где указанный -адренергический агонист является пан- -2-агонистом.

12. Способ по п.11, где указанный пан- -2-агонист является пан- -1-пан- -2-агонистом.

13. Способ по п.1, где указанный -адренергический агонист представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из клонидина, бримонидина, тизанидина, дексемедетомидина, норэпинефрина, соединения формулы

соединения формулы

а также всех их фармацевтически приемлемых солей, эфиров, амидов, стереоизомеров и рацемических смесей.

14. Способ по любому из пп.1, 11, 12 или 13, где указанный селективный -2А-антагонист является 4-имидазолом или его фармацевтически приемлемой солью, эфиром, амидом, стереоизомером или рацемической смесью.

15. Способ по п.14, где указанный селективный -2А-антагонист является соединением формулы

или его фармацевтически приемлемой солью, эфиром, амидом, стереоизомером или рацемической смесью.

16. Способ по п.1, где указанный селективный -2А-антагонист представляет собой BRL 48962 или его фармацевтически приемлемую соль, эфир, амид, стереоизомер или рацемическую смесь.

17. Способ по п.1, где указанный селективный -2А-антагонист является периферически действующим.

18. Способ по п.1, где и указанный -адренергический агонист, и указанный селективный -2А-антагонист вводят периферически.

19. Способ по п.1 или 18, где указанный -адренергический агонист вводят перорально.

20. Способ по п.1 или 18, где указанный селективный -2А-антагонист вводят перорально.

21. Способ по п.1 или 18, где указанный -адренергический агонист вводят с помощью подкожного мининасоса.

22. Способ по п.1 или 18, где указанный селективный -2А-антагонист вводят с помощью подкожного мининасоса.

23. Способ по п.1, где и указанный -адренергический агонист и указанный селективный -2А-антагонист вводят периодически или непрерывно в течение, по меньшей мере, трех дней.

24. Способ по п.23, где облегчение боли сохраняется в отсутствии у указанного субъекта значительных уровней -адренергического агониста.

25. Способ облегчения боли у субъекта, включающий периферическое введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество -адренергического агониста, имеющего менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, для обеспечения периферической аналгезии без сопутствующего седативного действия.

26. Способ по п.25, где периферическая аналгезия является достаточной для ослабления боли, по меньшей мере, на 50% без сопутствующего седативного действия.

27. Способ по п.25 или 26, где периферическая аналгезия обеспечивается по существу при отсутствии гипотензивных эффектов.

28. Способ по п.25 или 26, где указанный -адренергический агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора не является тиомочевиной или ее производным.

29. Способ по п.25 или 26, где указанный -адренергический агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, не является тиомочевиной или 4-имидазолом, или их производными.

30. Способ по п.25, где боль является невропатической болью.

31. Способ по п.30, где боль является болью при диабетической невропатии.

32. Способ по п.25, где указанная боль является висцеральной болью.

33. Способ по п.25, где указанная боль является послеоперационной болью.

34. Способ по п.25, где указанная боль является болью при раковом заболевании или его лечении.

35. Способ по п.25, где указанная боль является болью при воспалениях.

36. Способ по п.35, где указанная боль является болью при артритах.

37. Способ по п.35, где указанная боль является болью при синдроме раздраженной толстой кишки.

38. Способ по п.25, где указанная боль является головной болью.

39. Способ по п.25, где указанный -адренергический агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, представляет собой -2В-агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора.

40. Способ по п.39, где указанный -2В-агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, является тионом.

41. Способ по п.40, где указанный -2В-агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, является соединением формулы

или его фармацевтически приемлемой солью, эфиром, амидом, стереоизомером или рацемической смесью.

42. Способ по п.41, где указанный -2В-агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, является (-)-энантиомером соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой солью или эфиром.

43. Способ по п.40, где указанный -2В-агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, является соединением формулы

или его фармацевтически приемлемой солью, эфиром, амидом, стереоизомером или рацемической смесью.

44. Способ по п.39, где указанный -2В-агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, является имидазолоном.

45. Способ по п.44, где указанный -2В-агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, является соединением формулы

или его фармацевтически приемлемой солью, эфиром, амидом, стереоизомером или рацемической смесью.

46. Способ по п.45, где указанный -2В-агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, является (+)-энантиомером соединения, представленного формулой

или его фармацевтически приемлемой солью или эфиром.

47. Способ по п.39, где указанный -2В-агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, является соединением, выбранным из группы, состоящей из

и всех его фармацевтически приемлемых солей, эфиров, амидов, стереоизомеров или рацемических смесей.

48. Способ по п.25, где указанный -адренергический агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, вводят перорально.

49. Способ по п.25, где указанный -адренергический агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, вводят с помощью подкожного мининасоса.

50. Способ отбора эффективных агентов, обеспечивающих периферическую аналгезию без сопутствующего седативного действия, включающий этапы:

(a) взаимодействия -2А-рецептора с -адренергическим агонистом, обладающим аналгезирующей активностью; и

(b) определения, имеет ли указанный агонист -2А-агонистическую активность, где отсутствие -2А-агонистической активности показывает, что указанный -адренергический агонист, обладающий аналгезирующей активностью, является эффективным агентом, обеспечивающим периферическую аналгезию без сопутствующего седативного действия.

51. Способ отбора эффективных агентов, обеспечивающих периферическую аналгезию без сопутствующего седативного действия, включающий этапы:

(a) взаимодействия -2А-рецептора с агентом;

(b) определения, имеет ли указанный агент -2А-агонистическую активность;

(c) взаимодействия -2В-рецептора с указанным агентом; и

(d) определения, имеет ли указанный агент -2В-агонистическую активность;

где отсутствие -2А-агонистической активности и наличие -2В-агонистической активности показывает, что указанный агент является эффективным агентом, обеспечивающим периферическую аналгезию без сопутствующего седативного действия.

52. Способ отбора эффективных агентов, обеспечивающих периферическую аналгезию без сопутствующего седативного действия, включающий этапы:

(a) периферического введения -адренергического агониста контрольному животному, имеющему, по меньшей мере, уровни дикого типа активности -2А-рецептора;

(b) анализа обезболивания у указанного контрольного животного;

(c) периферического введения соответствующему экспериментальному животному, имеющему пониженные уровни экспрессии или активности -2А-рецептора, количества указанного -адренергического агониста, такого же или большего, чем количество, введенное указанному контрольному животному; и

(d) анализа обезболивания у указанного экспериментального животного, имеющего пониженные уровни экспрессии или активности -2А-рецептора,

где отсутствие обезболивания у указанного контрольного животного и наличие обезболивания у указанного экспериментального животного, имеющего пониженные уровни экспрессии или активности -2А-рецептора, показывает, что данный -адренергический агонист обладает избыточной -2А-агонистической активностью; и

где наличие обезболивания у указанного контрольного животного и наличие обезболивания у указанного экспериментального животного, имеющего пониженные уровни экспрессии или активности -2А-рецептора, показывает, что данный -адренергический агонист является эффективным агентом, обеспечивающим периферическую аналгезию без сопутствующего седативного действия.

53. Способ по п.52, где указанное контрольное животное является животным, имеющим оба локуса -2А-рецептора дикого типа.

54. Способ по п.53, где указанное контрольное животное является животным дикого типа.

55. Способ по п.54, где указанное животное дикого типа является мышью дикого типа.

56. Способ по п.52 или 55, где указанное экспериментальное животное имеет гомозиготную точечную мутацию в локусе -2А-рецептора.

57. Способ по п.56, где указанное экспериментальное животное имеет точечную мутацию в пределах кодирующей последовательности -2А-рецептора.

58. Способ по п.57, где указанная точечная мутация имеет место в остатке, аналогичном Asp79.

59. Способ по п.58, где указанная точечная мутация является мутацией Asp79 на Asn.

60. Способ по п.52 или 55, где указанное экспериментальное животное имеет гомозиготную -2А-нокаутную мутацию.

61. Способ по п.52 или 55, где на этапах (b) и (а) аналгезию анализируют после сенсибилизациии сульпростоном.

62. Способ по п.52, дополнительно включающий:

(e) периферическое введение указанного -адренергического агониста экспериментальному животному, имеющему пониженные уровни экспрессии или активности -2В-рецептора; и

(f) анализ аналгезии у указанного экспериментального животного, имеющего пониженные уровни экспрессии или активности -2В-рецептора,

где отсутствие обезболивания у указанного контрольного животного и наличие обезболивания у указанного экспериментального животного, имеющего пониженные уровни экспрессии или активности -2А-рецептора, показывает, что данный -адренергический агонист обладает избыточной -2А-агонистической активностью; и

где наличие обезболивания у указанного контрольного животного, наличие обезболивания у указанного экспериментального животного, имеющего пониженные уровни экспрессии или активности -2А-рецептора, а также отсутствие обезболивания у указанного экспериментального животного, имеющего пониженные уровни экспрессии или активности -2В-рецептора, показывает, что данный -адренергический агонист является эффективным агентом, обеспечивающим периферическую аналгезию без сопутствующего седативного действия.

63. Способ отбора эффективных агентов, обеспечивающих периферическую аналгезию без сопутствующего седативного действия, включающий этапы:

(a) периферического введения -адренергического агониста контрольному животному, имеющему, по меньшей мере, уровни дикого типа активности -2В-рецептора;

(b) анализа аналгезии у указанного контрольного животного;

(c) периферического введения указанного -адренергического агониста экспериментальному животному, имеющему пониженные уровни экспрессии или активности -2В-рецептора; и

(d) анализа аналгезии у указанного экспериментального животного, имеющего пониженные уровни экспрессии или активности -2В-рецептора,

где наличие обезболивания у указанного контрольного животного и отсутствие обезболивания у указанного экспериментального животного, имеющего пониженные уровни экспрессии или активности -2В-рецептора, показывает, что данный -адренергический агонист является эффективным агентом, обеспечивающим периферическую аналгезию без сопутствующего седативного действия.

64. Способ по п.63, где указанное контрольное животное является животным, имеющим оба локуса -2В-рецептора дикого типа.

65. Способ по п.64, где указанное контрольное животное является животным дикого типа.

66. Способ по п.65, где указанное животное дикого типа является мышью дикого типа.

67. Способ по п.63, где указанное экспериментальное животное имеет гетерозиготную -2В-нокаутную мутацию.

68. Способ по п.63, где указанное экспериментальное животное имеет гомозиготную -2В-нокаутную мутацию.

69. Способ по п.63 или 66, где на этапах (b) и (d) аналгезию анализируют после сенсибилизациии сульпростоном.

70. Способ длительного ослабления хронической боли у субъекта, сохраняющегося при отсутствии непрерывной активации аналгезирующего -адренергического рецептора, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество -адренергического агониста, имеющего менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, или фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество -адренергического агониста, и фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество селективного -2А-антагониста, в течение, по меньшей мере, трех дней.

71. Способ по п.70, где ослабление хронической боли сохраняется, например, по меньшей мере, в течение трех недель при отсутствии у указанного субъекта значительных уровней агонистов.

72. Способ по п.70, где указанная боль является невропатической болью.

73. Способ по п.72, где указанная боль является болью при диабетической невропатии.

74. Способ по п.70, где указанная боль является висцеральной болью.

75. Способ по п.70, где указанная боль является послеоперационной болью.

76. Способ по п.70, где указанная боль является болью при раковом заболевании или его лечении.

77. Способ по п.70, где указанная боль является болью при воспалениях.

78. Способ по п.77, где указанная боль является болью при артритах.

79. Способ по п.77, где указанная боль является болью при синдроме раздраженной толстой кишки.

80. Способ по п.70, где указанная боль является головной болью.

81. Способ по п.70, где указанный -адренергический агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, является -2В-агонистом, имеющим менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора.

82. Способ по п.81, где указанный -2В-агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, является тионом.

83. Способ по п.82, где указанный -2В-агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, является соединением формулы

или его фармацевтически приемлемой солью, эфиром, амидом, стереоизомером или рацемической смесью.

84. Способ по п.83, где указанный -2В-агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, является (-)-энантиомером соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой солью или эфиром.

85. Способ по п.82, где указанный -2В-агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, является соединением формулы

или его фармацевтически приемлемой солью, эфиром, амидом, стереоизомером или рацемической смесью.

86. Способ по п.81, где указанный -2В-агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, является имидазолоном.

87. Способ по п.86, где указанный -2В-агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, является соединением формулы

или его фармацевтически приемлемой солью, эфиром, амидом, стереоизомером или рацемической смесью.

88. Способ по п.87, где указанный -2В-агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, является (+)-энантиомером соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой солью или эфиром.

89. Способ по п.81, где указанный -2В-агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, является соединением, выбранным из группы, состоящей из

и всех его фармацевтически приемлемых солей, эфиров, амидов, стереоизомеров или рацемических смесей.

90. Способ по п.70, где указанный -адренергический агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, вводят периферически.

91. Способ по п.90, где указанный -адренергический агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, вводят перорально.

92. Способ по п.90, где указанный -адренергический агонист, имеющий менее чем 25% эффективность по сравнению с бримонидином в отношении -2А-адренергического рецептора, вводят с помощью подкожного мининасоса.

93. Способ по п.70, где указанный -адренергический агонист является пан- -2-агонистом.

94. Способ по п.93, где указанный пан- -2-агонист является пан- -1-пан- -2-агонистом.

95. Способ по п.70, где указанный -адренергический агонист представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из клонидина, бримонидина, тизанидина, дексемедетомидина, норэпинефрина, соединения формулы

соединения формулы

и всех их фармацевтически приемлемых солей, эфиров, амидов, стереоизомеров и рацемических смесей.

96. Способ по пп.70, 93, 94 или 95, где указанный селективный -2А-антагонист является 4-имидазолом или его фармацевтически приемлемой солью, эфиром, амидом, стереоизомером или рацемической смесью.

97. Способ по п.96, где указанный селективный -2А-антагонист является соединением формулы

или его фармацевтически приемлемой солью, эфиром, амидом, стереоизомером или рацемической смесью.

98. Способ по пп.70, 93, 94 или 95, где указанный селективный -2А-антагонист представляет собой BRL 48962 или его фармацевтически приемлемую соль, эфир, амид, стереоизомер или рацемическую смесь.

99. Способ по пп.70, 93, 94 или 95, где указанный селективный -2А-антагонист является периферически действующим.

100. Способ по п.70, где указанный -адренергический агонист и указанный селективный -2А-антагонист вводят периферически.

101. Способ по п.70 или 100, где указанный -адренергический агонист вводят перорально.

102. Способ по п.70 или 100, где указанный -2А-антагонист вводят перорально.

103. Способ по п.70 или 100, где указанный -адренергический агонист вводят с помощью подкожного мининасоса.

104. Способ по п.70 или 100, где указанный селективный -2А-антагонист вводят с помощью подкожного мининасоса.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.